• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Trim32與脊髓損傷

    2015-01-21 04:48:20付強(qiáng)徐如祥
    關(guān)鍵詞:泛素谷氨酸膠質(zhì)

    付強(qiáng)徐如祥

    ·專題筆談·

    Trim32與脊髓損傷

    付強(qiáng)1徐如祥2

    Trim32是一種轉(zhuǎn)錄因子,在神經(jīng)系統(tǒng)起著促進(jìn)神經(jīng)分化和抑制神經(jīng)增殖和凋亡的作用,尤其是可以調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化,在神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用,所以我們預(yù)想Trim32會(huì)在脊髓損傷的恢復(fù)中起到重要作用。本文就脊髓損傷的概述以及Trim32在其恢復(fù)中的作用予以綜述。

    脊髓損傷; 小鼠; Trim32

    Trim32是一種轉(zhuǎn)錄因子,在神經(jīng)系統(tǒng)起著促進(jìn)神經(jīng)分化和抑制神經(jīng)增殖和凋亡的作用,尤其是可以調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化,在神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用,所以我們預(yù)想Trim32會(huì)在脊髓損傷的恢復(fù)中起到重要作用。本文就脊髓損傷的概述以及Trim32在其恢復(fù)中的作用予以綜述。

    一、脊髓損傷的概況

    脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是由極強(qiáng)的外力作用于脊柱導(dǎo)致的脊髓的急性損傷,這種損傷會(huì)引起脊髓灰質(zhì)、白質(zhì)和相應(yīng)的脊髓神經(jīng)的毀壞[1],損傷節(jié)段以下會(huì)出現(xiàn)感覺(jué)喪失、運(yùn)動(dòng)障礙、自主活動(dòng)不能、反射活動(dòng)消失等一系列癥狀,繼而導(dǎo)致骨骼肌肉系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)病變、褥瘡、深靜脈血栓等一系列的器官機(jī)能障礙[2-5],是一種有極高致殘率的疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),每年該疾病全球的新增病例數(shù)至少達(dá)到13萬(wàn)人,況且患病人群的平均年齡大約為30歲,也就是說(shuō)患者在個(gè)人的黃金年齡因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)傷、暴力傷、交通意外失去了行動(dòng)的自由、自理生活的能力、甚至失去生命[6]。

    不同的原因?qū)е碌募顾钃p傷會(huì)有不同的結(jié)果,而損傷的原因和年齡段常與生活的環(huán)境有關(guān)系,在我國(guó)發(fā)病人群中男性高空建筑工人、男性長(zhǎng)途車司機(jī)、跳水和賽車運(yùn)動(dòng)員最為常見(jiàn)。致傷原因最常見(jiàn)為墜落傷,其次為交通事故;而在發(fā)達(dá)國(guó)家常見(jiàn)原因是運(yùn)動(dòng)傷,大約會(huì)占到總致傷人數(shù)20%左右;而在一些政治局勢(shì)不穩(wěn)定的國(guó)家,槍彈傷常常會(huì)成為脊髓損傷的主要緣由[7-10]。

    二、脊髓損傷引起的病理生理機(jī)制

    脊髓損傷后會(huì)引起一系列病理生理變化,急性的機(jī)械性的損傷會(huì)立即出現(xiàn)脊髓組織和周圍組織的壞死,甚至是血管的斷裂進(jìn)一步加重脊髓組織的缺血壞死和局部水腫的發(fā)生,而周圍的神經(jīng)細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)一系列電解質(zhì)的紊亂導(dǎo)致神經(jīng)電活動(dòng)的異常,進(jìn)一步加重?fù)p傷;與此同時(shí),正常組織的神經(jīng)因子的異常分泌也會(huì)使組織的自我調(diào)節(jié)能力降低,短期內(nèi)不能有效地恢復(fù)。而脊髓損傷的繼發(fā)性傷害才是更加需要重視和控制的方面,損傷后會(huì)有更多細(xì)胞程序性死亡,出現(xiàn)脫髓鞘變、囊性變,刺激性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大量活化和增殖,正常情況下星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(glutamate transporter-1,GLT1)攝取谷氨酸鹽,通過(guò)谷氨酸鹽的興奮性可以起到保護(hù)神經(jīng)元 、分泌營(yíng)養(yǎng)因子的作用,脊髓損傷后新生的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)并沒(méi)有GLT1,而存活的星形膠質(zhì)細(xì)胞的GLT1逐漸減少,細(xì)胞外基質(zhì)的谷氨酸鹽大量積聚,且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),通過(guò)刺激α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor, AMPA)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acidreceptor,NMDA)的過(guò)表達(dá)對(duì)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞造成興奮性毒性損傷,而軸突周圍的谷氨酸鹽的大量堆積被認(rèn)為是脊髓損傷后細(xì)胞死亡的主要因素;其他方面,星形膠質(zhì)細(xì)胞減少了對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)至關(guān)重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌,還導(dǎo)致抗氧化作用的減弱,離子通道的受損,釋放有害的炎癥因子,大量增殖還會(huì)在損傷灶附近形成膠質(zhì)瘢痕阻礙軸突的生長(zhǎng)。小膠質(zhì)細(xì)胞在正常條件下發(fā)揮吞噬異物、抗原提呈、分泌維持神經(jīng)元存活的生長(zhǎng)因子、分泌抗炎因子等作用;而在脊髓損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞被激活會(huì)分泌門冬氨酸等大量神經(jīng)毒性的氨基酸,分泌并釋放TNF-α、IL-1等炎癥因子,均會(huì)對(duì)神經(jīng)元形成損害;分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原酶等致使神經(jīng)元變性、髓鞘破壞等;也會(huì)分泌環(huán)氧合酶,進(jìn)一步加重炎癥的發(fā)生[11-18]。

    三、脊髓損傷的目前治療進(jìn)展

    而目前對(duì)于脊髓損傷的治療主要包括早期通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行對(duì)脊髓的減壓以達(dá)到骨折復(fù)位、恢復(fù)其生理結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,解除脊髓壓迫;高壓氧治療防止脊髓水腫,改善神經(jīng)細(xì)胞缺氧狀況;應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物,維持細(xì)胞內(nèi)外的水鹽代謝平衡,減少神經(jīng)毒性因子的釋放,抑制過(guò)氧化的作用;神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)軸突生長(zhǎng);維生素類促進(jìn)髓鞘的合成;利尿劑減輕髓鞘內(nèi)積水;近年來(lái)的干細(xì)胞治療得到越來(lái)越多的關(guān)注[19-23]。但是所有的治療手段并不能對(duì)脊髓損傷患者起到滿意的療效,從根本上改善生活質(zhì)量。究其原因除了軸突自身的潛在自我更新能力有限以外,還與神經(jīng)再生的膠質(zhì)環(huán)境有很大的關(guān)系[24-26]。

    四、Trim32的空間結(jié)構(gòu)

    Trim32是在1995年被發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄因子,其空間結(jié)構(gòu)很是特殊,包括三個(gè)鋅結(jié)合域,一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu),一個(gè)B-box,一個(gè)螺旋式盤旋區(qū)域,并且證明小鼠的Trim32與人類的Trim32有87%的核苷酸和95%的氨基酸高度一致,并且發(fā)現(xiàn)環(huán)狀結(jié)構(gòu)100%相同,NHL區(qū)域97%相同(均為保守區(qū)域),Trim32被認(rèn)為發(fā)揮一系列生理功能通過(guò)以下途徑:N端環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以作為E3泛素化酶,與對(duì)應(yīng)蛋白緊密結(jié)合促使其發(fā)生蛋白酶體降解,與其緊密結(jié)合的蛋白包括actin、dybindin、c-Myc、piasy等等;C端的 NHL重復(fù)序列被認(rèn)為可以激活microRNAs,從而調(diào)控基因的表達(dá)[27-32]。

    五、Trim32的研究進(jìn)展

    隨著對(duì)于該轉(zhuǎn)錄因子的深入研究,發(fā)現(xiàn)其在肌肉代謝不良、腫瘤發(fā)生、Bardet-Biedl綜合征、HIV感染等疾病,在肌肉組織代謝過(guò)程中,Trim32的突變會(huì)導(dǎo)致肌肉組織的機(jī)能紊亂,導(dǎo)致肌肉的營(yíng)養(yǎng)失調(diào);由于Trim32的泛素化和激活基因表達(dá)的雙重作用,抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖,促進(jìn)其分化,從而抑制腫瘤的發(fā)生[31-33]。

    而近年來(lái)Trim32在神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)和作用逐漸被認(rèn)知:(1)Trim32在神經(jīng)細(xì)胞的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)其分化,與Brat相似,Trim32可以通過(guò)結(jié)合Lg1和aPKC,通過(guò)增強(qiáng)Lg1作用和降低aPKC的表達(dá)發(fā)揮作用,aPKC可以在神經(jīng)系統(tǒng)可以促進(jìn)細(xì)胞自我更新和抑制神經(jīng)分化,而Lg1卻可以抑制神經(jīng)分化甚至誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34-36]。(2)Trim32的環(huán)狀結(jié)構(gòu)泛素化結(jié)合c-Myc導(dǎo)致蛋白酶體降解,高水平的c-Myc對(duì)于神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新至關(guān)重要,還可以使得神經(jīng)細(xì)胞更容易轉(zhuǎn)化為胚胎干細(xì)胞,因此bFGF-SHP2-ERK-c-Myc-Bmi途徑對(duì)于神經(jīng)祖細(xì)胞的自我更新是至關(guān)重要的,況且c-Myc的過(guò)表達(dá)可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖,因此Trim32致使的c-Myc水平的降低是誘導(dǎo)神經(jīng)分化的第一步,有這樣的結(jié)論我們還可以推斷,c-Myc的過(guò)表達(dá)可以抑制巢蛋白標(biāo)志的神經(jīng)祖細(xì)胞可以更多的轉(zhuǎn)化為星形膠質(zhì)細(xì)胞[31,37,38]。通過(guò)C端的NHL結(jié)構(gòu),Trim32作為microRNA的激活物,研究證明結(jié)合的microRNA片段后的表達(dá)產(chǎn)物L(fēng)et-7a具有抗增殖作用,可以減緩腫瘤細(xì)胞的自我更新,抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在神經(jīng)干細(xì)胞的分化中Let-7a也被調(diào)節(jié),況且研究發(fā)現(xiàn),Let-7a的作用目標(biāo)物是c-Myc[39-41]。因此在泛素化和調(diào)節(jié)基因表達(dá)的雙重作用下,Trim32可以促進(jìn)神經(jīng)的分化和抑制增殖。(3)Trim32可以通過(guò)調(diào)節(jié)RARα的表達(dá)發(fā)揮作用。Trim32可以增強(qiáng)維生素A酸依賴的RARα介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄行為,卻不能有效增強(qiáng)雄激素和其他因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄行為,可見(jiàn)Trim32可以特異性增強(qiáng)RARα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄行為;Trim32還與RARα相互作用,互相結(jié)合成緊密復(fù)合體,Trim32對(duì)RARα有逆向調(diào)節(jié)作用,不能作用于復(fù)合物;Trim32還可以介導(dǎo)RARα的泛素化,從而調(diào)節(jié)RARα的表達(dá)水平;Trim32被驗(yàn)證可以與RARα合作,共同促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎癌原細(xì)胞的分化;由于介導(dǎo)RARα在軸突的興奮性,Trim32還會(huì)在全反式維甲酸的存在條件下促使成神經(jīng)瘤細(xì)胞的分化;RARα在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、再生等生理活動(dòng)中其重要作用,其誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞分化,促使神經(jīng)干細(xì)胞增生,但其在分子水平的作用并不清楚[42-45]。(4)Trim32促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。在體內(nèi)的研究中發(fā)現(xiàn)Trim的過(guò)表達(dá)可以促使神經(jīng)祖細(xì)胞更多的轉(zhuǎn)化成為大腦皮層神經(jīng)元,而低水平表達(dá)Trim32會(huì)使得神經(jīng)祖細(xì)胞仍然維持原有狀態(tài)[44]。

    六、Trim32在脊髓損傷中的治療展望

    Trim32的復(fù)雜空間結(jié)構(gòu)決定了其功能的多面性,在核酸、蛋白、分子等多方面發(fā)揮作用。脊髓損傷一直缺乏從根本上解決促軸突生長(zhǎng)、抑制膠質(zhì)環(huán)境障礙、抗凋亡、加強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)的治療方法,或者因?yàn)樗幬锉旧泶嬖诘慕o予方式的局限性使得不能廣泛應(yīng)用于臨床治療,或者因?yàn)閮?nèi)固定等方式以為本身的免疫性應(yīng)用中會(huì)受到質(zhì)疑,或者因?yàn)楦杉?xì)胞等方式的不可預(yù)見(jiàn)性和誘導(dǎo)的盲區(qū)使得在治療中效果不甚理想。而該疾病的高致殘、致死率又急需有一種從根本改善病情、促進(jìn)其恢復(fù)的治療方法,而Trim32可以在各分子水平進(jìn)行調(diào)節(jié),不失為一種可以考慮和研究的治療方式,盡管這種設(shè)想任重而道遠(yuǎn),但不失為一種值得花費(fèi)精力研究的課題。

    [1] Nicaise C,Mitrecic D,Falnikar A,et al.Transplantation of stem cell-derivedastrocytes for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis and spinal cord injury[J].World J Stem Cells,2015,7(2):380-398.

    [2] Kaya R A,?avusoglu H,Tanlk C,et al.Spinal cord compression caused by a brown tumor at the cervicothoracic junction[J].SpineJ,2007,7(6):728-732.

    [3] Chen H Y,Boore J R P.Living with a spinal cord injury:a grounded theory approach[J].J ClinNurs,2008,17(5A):116-24.

    [4] Lan C,Lai JS,Chang KH,et al.Traumatic spinal cord injuries in the rural r egion of Taiwan:an epidemiological study in Hualien county,1986-1990[J].Paraplegia,1993,31(6):398-403. [5] Chiu WT,Lin HC,Lam C,et al.Review paper:epidemiology of traumatic spinal cord injury:comparisons between developed and developing countries[J].Asia Pac J Public Health,2010,22(1):9-18.

    [6] Stevens R D,Bhardwaj A,Kirsch J R,et al.Critical care and perioperative management in traumatic spinal cord injury[J].J NeurosurgAnesthesiol,2003,15(3):215-229.

    [7] Yang NP,Deng CY,Lee YH,et al.The incidence and characterisation of hospitalised acute spinal trauma in Taiwan--a population-based study.[J].Injury,2008,39(4):443-450.

    [8] Chen HY,Chen SS,Chiu WT,etal.A nationwide epidemiological study of spinal cord injury in geriatric patients in Taiwan[J].Neuroepidemiology,1997,16(5):241-247.

    [9] Frankel HL,Coll JR,Charlifue SW,et al.Long-term survival in spinal cord injury:a fifty year investigation[J].Spinal Cord, 1998,36(4):266-274.

    [10] Amin A,Bernard J,Nadarajah R,et al.Spinal injuries admitted to a specialist centre over a 5-year period:a study to evaluate delayed admission[J].Spinal Cord,2005,43(7):434-437.

    [11] Christensen MD,Hulsebosch CE.Chronic central pain after spinal cord injury[J].J Neurotrauma,1997,14(8):517-537.

    [12] Tator CH.Biology of neurological recovery and functional restoration after spinal cord injury[J].Neurosurgery,1998,42(4):696-707.

    [13] Tator CH. Experimental and clinical studies of the pathophysiology and management of acute spinal cord injury[J].J Spinal Cord Med,1996,19(4):206-214.

    [14] Carlson GD,Gorden C.Current developments in spinal cord injury research[J].Spine J,2002,2(2):116-128.

    [15] Tator CH.Update on the pathophysiology and pathology of acute spinal cord injury[J].Brain Pathol,1995,5(4):407-413.

    [16] Dong H,Fazzaro A,Xiang C,et al.Enhanced oligodendrocyte survival after spinal cord injury in Bax-deficient mice and mice with delayed Wallerian degeneration[J].J Neurosci,2003,23(25):8682-8691.

    [17] Faulkner J R,Herrmann JE,Woo MJ,et al.Reactive astrocytes protect tissue and preserve function after spinal cord injury[J].J Neurosci,2004,24(9):2143-2155.

    [18] Ditor DS,Hamilton S,Tarnopolsky MA,et al.Na+,K+‐ATPase concentration and fiber type distribution after spinal cord injury [J].Muscle Nerve,2004,29(1):38-45.

    [19] Kaptanoglu E,Solaroglu I,Okutan O,et al.Erythropoietin exerts neuroprotection after acute spinal cord injury in rats:effect on lipid peroxidation and early ultrastructural findings[J].Neurosurg Rev,2004,27(2):113-120.

    [20] Guest J,Eleraky MA,Apostolides PJ,et al.Traumatic central cord syndrome:results of surgical management[J].J Neurosurg, 2002,97(1):25-32.

    [21] Management of acute central cervical spinal cord injuries[J]. Neurosurgery,2002,50(3):S166-S172.

    [22] Geisler FH,Coleman WP,Grieco G,et al.Recruitment and early treatment in a multicenter study of acute spinal cord injury[J]. Spine,2001,26(24S):S58-S67.

    [23] Geisler FH,Coleman WP,Grieco G,et al.The Sygen multicenter acute spinal cord injury study[J].Spine,2001,26(24S):S87-S98. [24] Giger RJ,Venkatesh K,Chivatakarn O,et al.Mechanisms of CNS myelin inhibition:evidence for distinct and neuronal cell type specific receptor systems[J].RestorNeurolNeurosci,2008,26 (2-3):97-115.

    [25] Di Giovanni S.Molecular targets for axon regeneration:focus on the intrinsic pathways[J].Expert OpinTher Targets,2009,13(12):1387-1398.

    [26] Yiu G,He Z.Glial inhibition of CNS axon regeneration[J].Nat Rev Neurosci,2006,7(8):617-627.

    [27] Chiang AP,Beck JS,Yen HJ,et al.Homozygosity mapping with SNP arrays identifies TRIM32,an E3 ubiquitin ligase,as a Bardet–Biedl syndrome gene (BBS11)[J].Proc Natl AcadSci, 2006,103(16):6287-6292.

    [28] Kano S,Miyajima N,Fukuda S,et al.Tripartite motif protein 32 facilitates cell growth and migration via degradation of Ablinteractor 2[J].Cancer Res,2008,68(14):5572-5580.

    [29] Fridell RA,Harding LS,Bogerd HP,et al.Identification of a novel human zinc finger protein that specifically interacts with the activation domain of lentiviral Tat proteins[J].Virology,1995, 209(2):347-357.

    [30] Reymond A,Meroni G,Fantozzi A,et al.The tripartite motif family identifies cell compartments[J].EMBO J,2001,20(9):2140-2151.

    [31] Kudryashova E,Kudryashov D,Kramerova I,et al.Trim32 is a ubiquitin ligase mutated in limb girdle muscular dystrophy type 2H that binds to skeletal muscle myosin and ubiquitinatesactin [J].J MolBiol,2005,354(2):413-424.

    [32] Kudryashova E,Wu J,Havton LA,et al.Deficiency of the E3 ubiquitin ligase TRIM32 in mice leads to a myopathy with a neurogenic component[J].Hum Mol Genet,2009,18(7):1353-1367.

    [33] Locke M,Tinsley CL,Benson MA,et al.TRIM32 is an E3 ubiquitin ligase for dysbindin[J].Hum Mol Genet,2009,18(13):2344-2358.

    [34] Lee CY,Robinson KJ,Doe CQ.Lgl,Pins and aPKC regulate neuroblast self-renewal versus differentiation[J].Nature,2006, 439(7076):594-598.

    [35] Knoblich JA.Mechanisms of asymmetric stem cell division[J]. Cell,2008,132(4):583-597.

    [36] Rolls MM,Albertson R,Shih HP,et al.Drosophila aPKC regulates cell polarity and cell proliferation in neuroblasts and epithelia[J].J Cell Biol,2003,163(5):1089-1098.

    [37] Betschinger J,Mechtler K,Knoblich JA.Asymmetric segregation

    Trim32 and spinal injury

    Fu Qiang1,Xu Ruxiang2.1Department of Neurosurgery,251 Hospital of PLA,Zhangjiakou 075000,China;2Institute of Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700, China

    Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

    Trim32 is a transcription factor,it can promote neural differentiation,restrain neural proliferation and neural apoptosis.Especially it can regulate proliferation and differentiation of neural stem cell,it play an important role in nervous system.So we expect that Trim32 can be useful in the recover of spinal cord injury,this review summarized the spinal cord injury and the role of Trim32 play in the spinal cord injury.

    Spinal cord injury; Mice; Trim32

    10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.05.010

    軍隊(duì)十二五重大科技項(xiàng)目(BWS12J010)

    075000張家口,解放軍第 251醫(yī)院神經(jīng)外科1;100700北京,北京軍區(qū)神經(jīng)外科研究所2

    徐如祥,Email:zjxuruxiang@163.com

    猜你喜歡
    泛素谷氨酸膠質(zhì)
    人類星形膠質(zhì)細(xì)胞和NG2膠質(zhì)細(xì)胞的特性
    基于正交設(shè)計(jì)的谷氨酸發(fā)酵條件優(yōu)化
    N-月桂?;劝彼猁}性能的pH依賴性
    問(wèn):如何鑒定谷氨酸能神經(jīng)元
    視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的研究進(jìn)展
    側(cè)腦室內(nèi)罕見(jiàn)膠質(zhì)肉瘤一例
    磁共振成像(2015年1期)2015-12-23 08:52:21
    蛋白泛素化和類泛素化修飾在植物開(kāi)花時(shí)間調(diào)控中的作用
    氧自由基和谷氨酸在致熱原性發(fā)熱機(jī)制中的作用與退熱展望
    泛RNA:miRNA是RNA的“泛素”
    泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號(hào)的識(shí)別
    欧美色欧美亚洲另类二区 | 午夜亚洲福利在线播放| 欧美乱妇无乱码| 中文字幕色久视频| 一本大道久久a久久精品| 午夜福利高清视频| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲五月天丁香| 久久草成人影院| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 老熟妇乱子伦视频在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 一进一出好大好爽视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲avbb在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲黑人精品在线| 午夜福利成人在线免费观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 啦啦啦免费观看视频1| 精品国产乱码久久久久久男人| bbb黄色大片| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 欧美成人午夜精品| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久国内视频| 国产精品一区二区在线不卡| 999久久久精品免费观看国产| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 中文亚洲av片在线观看爽| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 性少妇av在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 91成人精品电影| or卡值多少钱| 女警被强在线播放| 色播在线永久视频| av天堂在线播放| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产单亲对白刺激| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产不卡一卡二| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲免费av在线视频| 黑人操中国人逼视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 啦啦啦 在线观看视频| 香蕉国产在线看| 9色porny在线观看| 午夜视频精品福利| 久久久久久久午夜电影| 午夜老司机福利片| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品一品国产午夜福利视频| 一本久久中文字幕| 久久青草综合色| 国产高清视频在线播放一区| 日韩视频一区二区在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 少妇 在线观看| 丰满的人妻完整版| 午夜精品久久久久久毛片777| 91老司机精品| 男人舔女人的私密视频| 国产精品精品国产色婷婷| 久久这里只有精品19| 久久久久久久久中文| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 大型黄色视频在线免费观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| e午夜精品久久久久久久| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 乱人伦中国视频| 黑丝袜美女国产一区| 夜夜夜夜夜久久久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 国产熟女午夜一区二区三区| 黑人操中国人逼视频| 久久人人精品亚洲av| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美丝袜亚洲另类 | 麻豆av在线久日| 国产片内射在线| 国产视频一区二区在线看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 在线观看免费日韩欧美大片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 成年人黄色毛片网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产一区二区激情短视频| 亚洲人成电影免费在线| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲自拍偷在线| 久久人妻熟女aⅴ| 国产亚洲欧美精品永久| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 欧美黑人精品巨大| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美+亚洲+日韩+国产| 99国产综合亚洲精品| 久久久国产成人精品二区| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产成人系列免费观看| 色播亚洲综合网| 正在播放国产对白刺激| 亚洲专区中文字幕在线| 91成人精品电影| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 麻豆久久精品国产亚洲av| 视频区欧美日本亚洲| 成人国语在线视频| 日韩中文字幕欧美一区二区| 长腿黑丝高跟| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 美女免费视频网站| 男人的好看免费观看在线视频 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产一区二区三区视频了| 亚洲精品粉嫩美女一区| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产三级黄色录像| 美女扒开内裤让男人捅视频| 老司机靠b影院| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲av电影在线进入| 狂野欧美激情性xxxx| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲精品粉嫩美女一区| 首页视频小说图片口味搜索| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 在线观看免费视频网站a站| 青草久久国产| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 亚洲欧美激情在线| 精品久久久久久久毛片微露脸| 久久草成人影院| 亚洲欧美激情在线| 91av网站免费观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲精品在线观看二区| 国产成人精品久久二区二区91| 中文字幕最新亚洲高清| 午夜免费成人在线视频| 久久精品91无色码中文字幕| 脱女人内裤的视频| av在线播放免费不卡| 国产成人影院久久av| 国产精品电影一区二区三区| 日韩欧美一区视频在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 国产精品国产高清国产av| 宅男免费午夜| 亚洲免费av在线视频| 亚洲五月色婷婷综合| 美女高潮到喷水免费观看| 国产单亲对白刺激| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久精品影院6| 久久久国产成人精品二区| 国产视频一区二区在线看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产成+人综合+亚洲专区| 午夜福利一区二区在线看| 波多野结衣一区麻豆| 国产熟女xx| 国产又色又爽无遮挡免费看| 一进一出抽搐动态| 黄色成人免费大全| 黑丝袜美女国产一区| 国产av一区在线观看免费| 亚洲专区中文字幕在线| 国产成人影院久久av| 精品高清国产在线一区| 欧美黄色片欧美黄色片| 中出人妻视频一区二区| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产高清有码在线观看视频 | 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲第一av免费看| 久9热在线精品视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产黄a三级三级三级人| 久久久国产成人精品二区| 亚洲三区欧美一区| 欧美在线一区亚洲| 亚洲精品av麻豆狂野| 精品国产一区二区三区四区第35| 三级毛片av免费| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久香蕉国产精品| 天堂影院成人在线观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 制服诱惑二区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产亚洲精品久久久久5区| 91老司机精品| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产国语露脸激情在线看| 国产乱人伦免费视频| 国产三级黄色录像| 9色porny在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 一级黄色大片毛片| 18禁美女被吸乳视频| 一级毛片女人18水好多| 欧美午夜高清在线| 午夜福利成人在线免费观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 一级作爱视频免费观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品九九99| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产成人系列免费观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产高清视频在线播放一区| 国产精华一区二区三区| 国产精品一区二区精品视频观看| 51午夜福利影视在线观看| 窝窝影院91人妻| 婷婷六月久久综合丁香| 久久草成人影院| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲av熟女| 国产精品野战在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲第一电影网av| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久久香蕉激情| 亚洲精品在线美女| 午夜福利在线观看吧| 国产亚洲精品av在线| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美中文综合在线视频| 亚洲伊人色综图| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产成人啪精品午夜网站| 婷婷精品国产亚洲av在线| 给我免费播放毛片高清在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 精品国产乱码久久久久久男人| 免费观看精品视频网站| 亚洲av美国av| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产免费av片在线观看野外av| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲 国产 在线| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国内精品久久久久久久电影| 国产一区二区三区视频了| 老鸭窝网址在线观看| 在线观看舔阴道视频| 国产成年人精品一区二区| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美av亚洲av综合av国产av| 性少妇av在线| 神马国产精品三级电影在线观看 | 亚洲精华国产精华精| 亚洲专区字幕在线| 日韩视频一区二区在线观看| 精品高清国产在线一区| 欧美激情极品国产一区二区三区| 9色porny在线观看| 黄片小视频在线播放| 亚洲avbb在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 中出人妻视频一区二区| 成人三级黄色视频| e午夜精品久久久久久久| 午夜视频精品福利| 99香蕉大伊视频| 少妇 在线观看| а√天堂www在线а√下载| 午夜日韩欧美国产| 亚洲精品美女久久av网站| 高清在线国产一区| av视频免费观看在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 99riav亚洲国产免费| 欧美不卡视频在线免费观看 | 久久香蕉国产精品| 脱女人内裤的视频| 国产一区二区三区综合在线观看| 中文字幕久久专区| 免费高清视频大片| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美大码av| 一a级毛片在线观看| 在线av久久热| 午夜福利18| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产成人欧美| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产亚洲av高清不卡| 国产精品久久久久久人妻精品电影| av电影中文网址| 亚洲中文av在线| 日韩大尺度精品在线看网址 | 午夜日韩欧美国产| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 99热只有精品国产| 欧美久久黑人一区二区| 99热只有精品国产| 精品一区二区三区av网在线观看| 免费在线观看完整版高清| www.熟女人妻精品国产| 久热这里只有精品99| 婷婷丁香在线五月| 男人舔女人下体高潮全视频| 成人三级做爰电影| 亚洲片人在线观看| 久久伊人香网站| 午夜福利欧美成人| 日韩欧美在线二视频| 亚洲国产看品久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| av欧美777| 老司机午夜福利在线观看视频| 免费看a级黄色片| x7x7x7水蜜桃| 精品人妻1区二区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久欧美精品欧美久久欧美| 性少妇av在线| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美一级毛片孕妇| 精品一品国产午夜福利视频| www.熟女人妻精品国产| 亚洲第一青青草原| 国产成人av激情在线播放| 日韩欧美三级三区| 亚洲在线自拍视频| 国产午夜精品久久久久久| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 欧美日本中文国产一区发布| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 9色porny在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产1区2区3区精品| 欧美激情极品国产一区二区三区| 一区二区三区国产精品乱码| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产免费男女视频| 国产成人精品无人区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 色在线成人网| 成人亚洲精品av一区二区| 国产不卡一卡二| 欧美另类亚洲清纯唯美| 一进一出好大好爽视频| 人人澡人人妻人| 天堂动漫精品| 麻豆一二三区av精品| 久久久久久久午夜电影| 美国免费a级毛片| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 咕卡用的链子| 两个人视频免费观看高清| 欧美性长视频在线观看| cao死你这个sao货| 麻豆成人av在线观看| 在线观看午夜福利视频| 色哟哟哟哟哟哟| 久久午夜亚洲精品久久| 自线自在国产av| 国产精品秋霞免费鲁丝片| av中文乱码字幕在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲自拍偷在线| 大码成人一级视频| 久热这里只有精品99| 午夜久久久久精精品| 欧美黄色片欧美黄色片| 成人欧美大片| 国产精品av久久久久免费| 欧美乱色亚洲激情| 人成视频在线观看免费观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美乱妇无乱码| 一区二区三区高清视频在线| 极品人妻少妇av视频| 91成人精品电影| 亚洲欧美精品综合久久99| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久影院123| 男女床上黄色一级片免费看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 嫩草影院精品99| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 日本 欧美在线| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 午夜福利视频1000在线观看 | 女人被狂操c到高潮| 欧美在线黄色| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日日夜夜操网爽| 亚洲无线在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 午夜视频精品福利| e午夜精品久久久久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 丁香六月欧美| 香蕉丝袜av| 手机成人av网站| 久久精品成人免费网站| 少妇粗大呻吟视频| 成人国语在线视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产午夜精品久久久久久| 咕卡用的链子| 一级片免费观看大全| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产三级黄色录像| 老司机深夜福利视频在线观看| 免费搜索国产男女视频| 不卡一级毛片| e午夜精品久久久久久久| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久人妻av系列| 午夜福利,免费看| 99国产精品99久久久久| 满18在线观看网站| 久久香蕉精品热| 日韩有码中文字幕| 亚洲自拍偷在线| 久久伊人香网站| 天堂动漫精品| 美国免费a级毛片| 电影成人av| 色哟哟哟哟哟哟| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 欧美在线黄色| 高清在线国产一区| 亚洲熟妇熟女久久| 无限看片的www在线观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲成a人片在线一区二区| 欧美在线黄色| 午夜免费鲁丝| 欧美日韩乱码在线| 又紧又爽又黄一区二区| 可以在线观看的亚洲视频| 在线视频色国产色| 日韩欧美国产在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜精品在线福利| 免费看a级黄色片| 多毛熟女@视频| 99在线人妻在线中文字幕| 国产成+人综合+亚洲专区| 中国美女看黄片| 999久久久国产精品视频| 99久久综合精品五月天人人| 日韩欧美三级三区| 搡老熟女国产l中国老女人| 最近最新免费中文字幕在线| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲精品国产一区二区精华液| 99国产精品免费福利视频| 咕卡用的链子| 十八禁人妻一区二区| 日韩欧美国产一区二区入口| 日本三级黄在线观看| 亚洲,欧美精品.| 午夜日韩欧美国产| 久久精品91无色码中文字幕| www.自偷自拍.com| 国产亚洲欧美精品永久| 变态另类丝袜制服| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 香蕉国产在线看| 精品久久久久久,| 最新美女视频免费是黄的| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲片人在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久久久精品吃奶| 国产高清视频在线播放一区| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲精品美女久久av网站| 不卡av一区二区三区| 久久九九热精品免费| 午夜影院日韩av| 制服人妻中文乱码| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 女同久久另类99精品国产91| 美女 人体艺术 gogo| 国产高清激情床上av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲电影在线观看av| 99久久精品国产亚洲精品| 久久天堂一区二区三区四区| 国产成人精品久久二区二区免费| 中国美女看黄片| av天堂在线播放| 午夜久久久久精精品| 黄色视频,在线免费观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 桃色一区二区三区在线观看| 日韩欧美三级三区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 午夜精品在线福利| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 看免费av毛片| 国产成人精品无人区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲中文av在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 在线永久观看黄色视频| 91九色精品人成在线观看| 午夜免费激情av| 久久人人精品亚洲av| 人人澡人人妻人| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久婷婷成人综合色麻豆| 精品午夜福利视频在线观看一区| 欧美激情极品国产一区二区三区| 97人妻天天添夜夜摸| 精品一区二区三区四区五区乱码| 少妇被粗大的猛进出69影院| netflix在线观看网站| 桃红色精品国产亚洲av| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 又黄又粗又硬又大视频| 波多野结衣一区麻豆| 日韩精品免费视频一区二区三区| 成人欧美大片| 一级,二级,三级黄色视频| 波多野结衣高清无吗| 国产人伦9x9x在线观看| 日本免费a在线| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 欧美中文综合在线视频| 久久久精品欧美日韩精品| 日本黄色视频三级网站网址| 精品久久蜜臀av无| 美女高潮到喷水免费观看| 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久精品影院6| 欧美精品亚洲一区二区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 精品乱码久久久久久99久播| 少妇熟女aⅴ在线视频| bbb黄色大片| av视频免费观看在线观看| 国产99久久九九免费精品| 亚洲九九香蕉| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美色视频一区免费| 亚洲 国产 在线| 中文字幕色久视频| 午夜a级毛片| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲av电影在线进入| 成人国产综合亚洲| 久久性视频一级片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久亚洲真实| 老司机在亚洲福利影院| 波多野结衣一区麻豆| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 黄片播放在线免费| 啦啦啦 在线观看视频| 一级毛片精品| 性色av乱码一区二区三区2| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 亚洲色图av天堂| 又大又爽又粗| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲一区高清亚洲精品|