系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)血小板減少治療現(xiàn)狀

陳　哲，田新平

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室，北京 100730)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病。血液系統(tǒng)受累在SLE患者中非常常見，其中血小板減少的發(fā)生率為7%～30%；約16%的SLE患者以血小板減少起病。重度血小板減少(<20×109/L)已被證實(shí)是SLE患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素[1]。

SLE患者中存在抗血小板和抗巨核細(xì)胞自身抗體，從而使血小板破壞增加、骨髓血小板分化成熟障礙，這是SLE患者血小板減少的2個主要機(jī)制。目前，已經(jīng)至少檢測出5種與SLE患者血小板減少有關(guān)的自身抗體，即抗血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)IIb/IIIa、Ib/Ⅸ、IV、IaIIa抗體，以及抗促血小板生成素受體(thrombopoietin receptor，TPOR)抗體。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在SLE相關(guān)血小板減少的發(fā)病過程中也起著重要作用。藥物所致骨髓抑制、誘發(fā)的免疫性血小板減少(drug-induced immune thrombocytopenia，DITP)是SLE患者血小板減少的又一重要原因，前者常起病較慢，而后者多為急性起病。另外，抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)和血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)常和SLE伴發(fā)，也可導(dǎo)致血小板減少。

多數(shù)情況下，SLE患者血小板減少為輕到中度，不需要特別處理；但當(dāng)出現(xiàn)出血、大血腫或血小板計數(shù)<30×109/L時，則需要進(jìn)行治療。然而，目前尚無SLE相關(guān)血小板減少的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文就已報道的對SLE相關(guān)血小板減少治療有效的方案進(jìn)行綜述，為患者制定個體化治療提供依據(jù)。

糖皮質(zhì)激素

口服糖皮質(zhì)激素是SLE相關(guān)血小板減少的一線治療方案。對于重度血小板減少，建議從1 mg·kg-1·d-1開始口服潑尼松并逐漸減量，如果口服潑尼松療效不佳，可增加潑尼松劑量或改用甲強(qiáng)龍沖擊治療(如500～1 000 mg，1～3 d)。與每日潑尼松療法相比，口服大劑量地塞米松療法(40 mg/d，4 d為一療程，共用4～8療程)有相同的緩解率，且長期療效更好[2]。但是，糖皮質(zhì)激素治療SLE相關(guān)血小板減少在停藥后的緩解率僅10%～30%[3]?？诜に販p量的過程中血小板也易再次降低。

免疫抑制劑

環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)是作用于S期的非特異細(xì)胞周期烷化劑，通過不可逆地影響B(tài)細(xì)胞、T細(xì)胞DNA合成以發(fā)揮細(xì)胞毒作用和強(qiáng)大的免疫抑制作用?？诜瞧べ|(zhì)激素療效不佳、需要大劑量激素治療或在激素減量過程中血小板再次降低時，可聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺。Boumpas等[4]發(fā)現(xiàn)，靜脈注射環(huán)磷酰胺(0.75～1.0 g/m2，1次/月，至少4次)聯(lián)合口服潑尼松(0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)對單用糖皮質(zhì)激素?zé)o效或依賴的SLE相關(guān)血小板減少患者有效。然而，停用環(huán)磷酰胺1～3年后，40%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。針對環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)，有研究報道了口服潑尼松(1.0 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺(0.25 g/m2，2個月共6次)或更小劑量環(huán)磷酰胺(400 mg，1次；300 mg，1次，間隔2個月)成功治療SLE相關(guān)血小板減少的案例[5- 6]。環(huán)磷酰胺常見不良反應(yīng)包括出血性膀胱炎、性腺抑制及骨髓抑制等，而骨髓抑制本身就是血小板減少的一個原因。

環(huán)孢素A

環(huán)孢素A(cyclosporine A)為非細(xì)胞毒免疫抑制藥，通過特異性抑制T淋巴細(xì)胞白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2產(chǎn)生發(fā)揮選擇性細(xì)胞免疫抑制作用。對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他藥物療效不佳的SLE相關(guān)血小板減少患者，小劑量環(huán)孢素A(2.5～5.0 mg·kg-1·d-1或1.0 mg·kg-1·d-1)在提高血小板計數(shù)及降低疾病活動度、抗雙鏈-DNA抗體滴度等方面有效；且可使聯(lián)用的糖皮質(zhì)激素減量，甚至停用[7]。長期應(yīng)用小劑量環(huán)孢素A耐受性良好[8]。

霉酚酸酯

霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制物，可抑制嘌呤從頭合成途徑，從而抑制淋巴細(xì)胞活化，抑制T及B淋巴細(xì)胞增殖。目前，關(guān)于霉酚酸酯治療SLE相關(guān)血小板減少有效的結(jié)論均來自個案報道。在這些報道中，患者均是在大劑量潑尼松聯(lián)合靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療SLE相關(guān)血小板無效的情況下選擇霉酚酸酯(0.5～2.5 g/d，多為2.0 g/d)進(jìn)行治療[9]，治療后所有患者血小板計數(shù)均不同程度增加，且未觀察到明顯不良反應(yīng)。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤(azathioprine)為嘌呤抑制物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。目前，硫唑嘌呤用于治療SLE相關(guān)血小板減少的報道少見。由于該藥可用于治療糖皮質(zhì)激素及脾臟切除術(shù)治療無效的免疫相關(guān)血小板減少(immune thrombocytopenia，ITP)，因此推測，硫唑嘌呤對SLE相關(guān)血小板減少的治療也可能有效[10]。硫唑嘌呤治療ITP的劑量多為0.5～2.0 mg/kg。

免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于治療對其他方案不敏感或?qū)γ庖咭种浦委熡薪勺C的SLE相關(guān)血小板減少患者[11-12]。IVIG治療SLE相關(guān)血小板減少的機(jī)制可能包括增強(qiáng)免疫抑制程度、Fc受體封閉、補(bǔ)體調(diào)節(jié)、T細(xì)胞調(diào)節(jié)、下調(diào)自身抗體生成等。

多數(shù)報道IVIG都采用每個月2 g/kg、分5次輸完的大劑量方案。雖然小劑量IVIG(每次0.5 g/kg，間隔5±2周，共6±2次)對于提升血小板計數(shù)無效[13]，但大劑量IVIG后序貫小劑量IVIG(每次0.4 g/kg，1次/月)維持治療方案可使血小板計數(shù)升高，同時可減少合用的糖皮質(zhì)激素劑量[14]。另一種劑量方案(30 g，第1～4天；30 g，第21～24天)也可能有效[15]。IVIG(40 g/次或1 g/kg維持24 h)聯(lián)合血小板輸注對快速提高血小板計數(shù)有效，可用于剖宮產(chǎn)、經(jīng)皮腎穿刺活檢等有創(chuàng)操作的術(shù)前準(zhǔn)備[16-17]。然而，IVIG治療SLE相關(guān)血小板減少的效果常僅可維持?jǐn)?shù)周。應(yīng)用IVIG是安全的，但可能造成穩(wěn)定的SLE再次活動[12]。

羥氯喹

羥氯喹(hydroxychloroquine)是一種抗瘧藥，近期研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹聯(lián)合潑尼松或其他藥物對治療SLE相關(guān)血小板減少有較好效果。羥氯喹(平均400 mg/d)聯(lián)合潑尼松(平均0.7 mg·kg-1·d-1)較單用潑尼松(平均1.0 mg·kg-1·d-1)在治療SLE相關(guān)血小板減少方面長期有效率更高[18]。羥氯喹治療SLE相關(guān)血小板減少有效的具體機(jī)制尚不清楚，可能與其通過影響腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF)-α、IL- 6及γ干擾素(interferon-gamma，IFN-γ)參與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。羥氯喹在治療SLE相關(guān)血小板減少的安全性很好[19]，但停用后患者也可能出現(xiàn)血小板再次減少。

血漿置換

血漿置換(plasma exchange)是指將患者血液引至體外，經(jīng)離心法或膜分離法將血漿和細(xì)胞有形成分分離，以清除體內(nèi)致病物質(zhì)(自身抗體、免疫復(fù)合物、藥物、毒物等)的治療技術(shù)，目前多采用膜分離法[20]。血漿置換雖然可能通過上述機(jī)制清除多種抗血小板自身抗體，在SLE相關(guān)血小板減少的治療中起到一定作用，但臨床試驗證明，單獨(dú)應(yīng)用血漿置換對多數(shù)SLE合并血小板減少患者效果不佳，可能因血漿置換本身不能阻止自身抗體及抗原-抗體免疫復(fù)合物的不斷生成。因此，一般不推薦單獨(dú)應(yīng)用血漿置換作為SLE患者的一線治療方案[21]。目前，血漿置換治療SLE相關(guān)血小板減少僅有少數(shù)個案報道(不包括SLE合并TTP或APS導(dǎo)致的血小板減少)[22]。血漿置換是SLE合并TTP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其可通過清除過多的vWF多聚體、抗ADAMTS-13的自身抗體及恢復(fù)血漿中ADAMTS-13活性達(dá)到治療目的[23]。文獻(xiàn)報道，血漿置換用于SLE合并TTP的治療次數(shù)多為5～14次[24]。

達(dá)那唑

達(dá)那唑是一種合成的具有弱雄激素作用的藥物。Cervera等[25]進(jìn)行的前瞻性研究調(diào)查了16例經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤或脾臟切除方案治療無效的SLE相關(guān)血小板減少患者，給予其加用達(dá)那唑(初始劑量200 mg/d，并逐漸加量至1 200 mg/d)，2個月后所有患者血小板水平均>100×109/L。在另1項納入6例SLE相關(guān)血小板減少患者的回顧性研究中，經(jīng)皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑或脾臟切除療效不佳的患者在加用達(dá)那唑(200 mg×4次/d)后，其血小板水平均在6周內(nèi)達(dá)到正常；且在12個月的隨訪期中，僅1例在達(dá)那唑減量過程中再次出現(xiàn)血小板下降[26]。達(dá)那唑治療SLE相關(guān)血小板減少耐受性好，不良反應(yīng)少，但其在孕期婦女中的安全性尚未得到證實(shí)。

脾臟切除

脾臟切除在SLE相關(guān)血小板減少治療中的作用尚有爭議。Zhou等[27]進(jìn)行的回顧性研究共納入20例SLE相關(guān)血小板減少患者(初始平均血小板計數(shù)為23×109/L)，在脾臟切除聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等藥物治療后3、6個月血小板計數(shù)分別達(dá)到289×109/L和 144×109/L；隨訪42個月時，17例患者(85%)血小板計數(shù)>50×109/L；且脾臟切除可降低SLE疾病活動程度及糖皮質(zhì)激素使用量。Arnal等[18]也發(fā)現(xiàn)，脾臟切除在治療SLE相關(guān)血小板減少中有效，短期效果尤為明顯。然而，也有學(xué)者認(rèn)為，脾臟切除對于治療SLE相關(guān)血小板減少無效，甚至有害[28]。盡管患者可能因為合并SLE和服用激素等原因存在切口愈合時間延長、感染、出血量增加等風(fēng)險，但現(xiàn)有研究已表明脾臟切除在治療SLE相關(guān)血小板減少中是安全的。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，經(jīng)腹腔鏡脾臟切除術(shù)具有出血少、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[27]。

新藥治療

利妥昔單抗

利妥昔單抗(rituximab)是抗B細(xì)胞CD20分子的人鼠嵌合型單克隆抗體，可通過補(bǔ)體介導(dǎo)-抗體依賴的細(xì)胞毒作用快速清除外周血中CD20陽性的B細(xì)胞，已用于多種自身免疫相關(guān)疾病而不增加感染風(fēng)險。2002年，Kneitz等[29]報道利妥昔單抗用于治療SLE相關(guān)血小板減少患者有效。利妥昔單抗治療SLE相關(guān)血小板減少的起效時間在1～7周不等，用于治療SLE相關(guān)TTP時起效更迅速，在1～2周內(nèi)即可取得較好效果。利妥昔單抗治療SLE相關(guān)血小板減少的有效率約為80%，血小板可維持正常6～35個月[30]。血液中存在CD20陰性的漿母細(xì)胞可能與利妥昔單抗治療效果不佳有關(guān)[29]。利妥昔單抗使用劑量多為每周375 mg/m2，共4周[30]。然而，有報道每周應(yīng)用利妥昔單抗100 mg、共4周，亦可取得良好療效[31]。接受利妥昔單抗治療前抗血小板抗體滴度高的患者其治療效果往往較好[30]。

促血小板生成素受體激動劑

促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)與位于巨核細(xì)胞表面的TPO受體作用，通過JACK-STAT及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路促進(jìn)巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板生成。Eltrombopag和Romiplostim是兩種作用于不同靶點(diǎn)的TPO受體激動劑，最早用于治療ITP，并取得一定療效[32]。近年來，亦有該兩藥用于糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療方案、以及利妥昔單抗治療效果不佳的SLE相關(guān)血小板減少患者的案例報道，治療可使血小板計數(shù)在短時間內(nèi)達(dá)到正常水平[32-33]。Eltrombopag為口服制劑，常用劑量為50 mg/d；Romiplostim使用方法為皮下注射，1次/周，劑量從1 μg/kg逐漸增加至10 μg/kg[33]。Eltrombopag治療效果不佳時Romiplostim可能仍有效，反之亦然，這與二者作用靶點(diǎn)不同有關(guān)。停用TPO受體激動劑后，血小板計數(shù)會在1～2周內(nèi)迅速降至基線水平，提示長期使用十分必要[32]。然而，長期使用上述兩種藥物的安全性尚不明確。

IL-11

IL-11是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的血小板生長因子，亦能刺激巨核細(xì)胞增殖、分化及血小板生成，不依賴于TPO受體[28]。重組人IL-11(rHuIL-11)一般用于治療骨髓移植及化療后的血小板減低，但亦有其用于SLE相關(guān)血小板減少患者并取得良好效果的報道。由于其潛在的激活免疫系統(tǒng)而存在使自身免疫疾病加重的風(fēng)險，一直未廣泛用于自身免疫病的治療中[34]。

其　　他

氨苯砜

氨苯砜是一種用于治療麻風(fēng)分支桿菌感染的抗菌素。該藥對SLE患者多種臨床表現(xiàn)的治療有益，尤其是皮膚損害。有個案報道表明，當(dāng)其他藥物如免疫抑制劑、羥氯喹、IVIG等治療無效時，可以考慮使用氨苯砜。氨苯砜常用劑量為100～200 mg/d。但停藥后會導(dǎo)致血小板計數(shù)下降，持續(xù)使用可使血小板計數(shù)維持正常20個月至6年[35]。氨苯砜常見不良反應(yīng)括高鐵血紅蛋白血癥、貧血、胃腸道不耐受等。

自體造血干細(xì)胞移植

越來越多的研究表明，自體造血干細(xì)胞移植可用于自身免疫病的治療。Shi等[36]報道了4例接受自體造血干細(xì)胞移植治療SLE合并彌漫性肺泡出血的患者，其中2例在治療前合并不同程度的血小板計數(shù)減低；經(jīng)自體造血干細(xì)胞移植半年后，該2例血小板計數(shù)均有不同程度的升高，但僅1例達(dá)到正常水平(>100×109/L)。由于該方法費(fèi)用昂貴、技術(shù)設(shè)備要求嚴(yán)格等缺點(diǎn)，限制了其在SLE治療中的應(yīng)用。目前，自體造血干細(xì)胞移植多用于藥物治療效果不佳的嚴(yán)重狼瘡腎炎及神經(jīng)精神狼瘡。

總　　結(jié)

糖皮質(zhì)激素是治療成人SLE相關(guān)血小板減少的基礎(chǔ)，免疫抑制藥物則為重要手段。上述方法治療不佳時，可考慮聯(lián)合羥氯喹、達(dá)那唑、IVIG等治療方案。利妥昔單抗、Eltrombopag、Romiplostim及自體造血干細(xì)胞抑制等新的治療藥物及方法，給SLE相關(guān)血小板減少的患者帶來新希望。但上述各種方法尚需大樣本、多中心、隨機(jī)、對照的臨床研究進(jìn)行驗證。另外，隨著免疫學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，新藥物和新方法必將涌現(xiàn)，將會給SLE相關(guān)血小板減少的治療提供新思路。

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