惡性血液腫瘤與靜脈血栓栓塞癥的研究現(xiàn)狀

王秀娟（綜述）　郭新紅（校審）

惡性血液腫瘤與靜脈血栓栓塞癥的研究現(xiàn)狀

王秀娟（綜述）郭新紅（校審）★

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）在癌癥患者中每年發(fā)病率約為0.5%，而一般人群發(fā)病率約為0.1%［1］,是癌癥患者病死的重要原因之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生存。以往大部分研究證明VTE主要存在實(shí)體瘤中，然而近年研究表明惡性血液腫瘤VTE發(fā)病率與實(shí)體瘤接近［2］。由于中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter，CVC）、免疫調(diào)節(jié)藥物（如來(lái)那度胺或沙利度胺）廣泛應(yīng)用于惡性血液腫瘤患者，進(jìn)一步增加了VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文將惡性血液腫瘤相關(guān)性VTE的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療綜述如下。

1　流行病學(xué)

與實(shí)體腫瘤相比，出血與感染并發(fā)癥在惡性血液腫瘤發(fā)生率較高。近年國(guó)外研究表明包括急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）和急性白血?。╝cute leukemia,AL）VTE發(fā)病率約2.09%～12.1%［2］。多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是異常漿細(xì)胞克隆增殖的惡性腫瘤，MM患者血栓并發(fā)癥發(fā)病率亦較高，以VTE多見。研究表明西方國(guó)家MM患者VTE發(fā)病率高于亞洲國(guó)家［3］。免疫調(diào)節(jié)藥物治療MM患者，明顯改善了患者的預(yù)后，同時(shí)也使VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其聯(lián)合大劑量地塞米松、化療藥物后VTE發(fā)病率顯著增加［4］。淋巴瘤亦是發(fā)生VTE較高的非實(shí)體瘤之一。一項(xiàng)前瞻性研究顯示門診淋巴瘤患者VTE發(fā)病率為1.5%，該作者的另一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究顯示住院淋巴瘤患者VTE發(fā)病率為4.8%，二者研究結(jié)果均顯示血栓發(fā)生時(shí)間大部分在治療的3～6個(gè)月內(nèi)［5，6］。

2　臨床危險(xiǎn)因素

與實(shí)體腫瘤類似，惡性血液腫瘤發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素主要包括：（1）患者相關(guān)因素（年齡、種族、伴隨疾病、制動(dòng)、既往VTE事件）。（2）腫瘤相關(guān)因素（部位、類型、分期、首次確診后的時(shí)間）。在AL、MM和淋巴瘤中，此類型危險(xiǎn)因素在淋巴瘤患者中更為常見。Mohren等［7］研究發(fā)現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤VTE發(fā)病率為7.7%，霍奇金淋巴瘤為7.25%。Yokoyama等［8］研究顯示142例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者VTE發(fā)病率為11%，Goldschmidt等［9］對(duì)42例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)VTE發(fā)病率達(dá)59.5%。（3）治療相關(guān)因素（化療治療、激素、中心靜脈置管）。化療是癌癥患者的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，與未接受化療的患者相比，接受化療患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2～6倍［10］。在MM患者中，接受馬法蘭和潑尼松治療VTE發(fā)病率為2%～6%，而接受高劑量地塞米松治療VTE發(fā)病率為3%［11］。接受沙利度胺單藥治療的初診患者不增加VTE發(fā)病率（2%）,而聯(lián)合高劑量地塞米松或阿霉素治療時(shí)，VTE風(fēng)險(xiǎn)明顯增加12%～26%［12］。地塞米松的劑量對(duì)VTE有影響，在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)化療方案，比較了低劑量和高劑量的地塞米松VTE發(fā)病率分別為12%和26%［13］。CVC廣泛用于惡性血液腫瘤患者，常見并發(fā)癥為感染和血栓，其血栓發(fā)生率為1.2%～13.0%［14］，感染可促進(jìn)血栓的發(fā)生。Del等［15］證實(shí)在急性髓細(xì)胞白血病患者中中心靜脈導(dǎo)管出口感染和膿毒癥為中心靜脈置管相關(guān)性VTE形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析研究發(fā)現(xiàn)接受促紅細(xì)胞素的癌癥患者VTE總發(fā)病率為7.78%，且惡性血液腫瘤發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)高于實(shí)體腫瘤［16］。

3　發(fā)病機(jī)制

3.1血液高凝狀態(tài) 癌癥患者在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在不同程度的凝血、抗凝與纖溶系統(tǒng)異常，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，從而引起VTE的形成。惡性血液腫瘤患者治療前常存在凝血相關(guān)指標(biāo)異常，而化療可加重此異常。APL早期即可出現(xiàn)嚴(yán)重凝血異常，表現(xiàn)為：低纖維蛋白原血癥，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加、凝血酶原和凝血酶時(shí)間的延長(zhǎng)。在疾病發(fā)展過(guò)程中隨著凝血系統(tǒng)的激活，不斷的有凝血酶和纖維蛋白的形成（或降解），而全反式維甲酸（ARAT）治療早期能快速改變凝血、纖溶系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的異常，但同時(shí)也產(chǎn)生高凝狀態(tài)，引起血栓形成。有研究報(bào)道淋巴瘤患者存在獲得性活化蛋白C抵抗（APC-R），而與FV Leiden突變無(wú)關(guān)，這種變化可能與凝血酶原片段1+2、纖溶酶原激活物抑制-1水平增加有關(guān)［17］。

3.2腫瘤細(xì)胞特異性凝血促凝機(jī)制 腫瘤細(xì)胞能夠分泌、合成和表達(dá)多種促凝活性物質(zhì)，如TF、腫瘤促凝物質(zhì)（CP）、炎癥細(xì)胞因子和纖溶活性物質(zhì)等，而TF和CP最具有特異性。TF通常在有磷脂酰絲胺酸（PS）的情況下發(fā)揮活性,與FⅦa結(jié)合形成TF-Ⅶa復(fù)合物，促進(jìn)FXa和凝血酶的生成，引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，但如果PS被抑制，則TF的活性也下降。研究證明≥80%APL細(xì)胞的促凝活性由暴露的PS提供，且PS的暴露與凝血因子X(jué)a復(fù)合物和凝血酶原復(fù)合物呈正相關(guān)，說(shuō)明PS的暴露也是APL細(xì)胞促凝的一個(gè)重要機(jī)制之一［18］。CP是一種半胱氨酸蛋白酶，在不依賴FⅦ的情況下可直接激活FX,同時(shí)也可促進(jìn)血小板與膠原和纖維蛋白原粘附，引發(fā)血栓的形成。在MM中，血液中M蛋白異常增多本身可導(dǎo)致高粘滯血癥，其可包裹于紅細(xì)胞表面，降低細(xì)胞表面的負(fù)電荷排斥力，而導(dǎo)致紅細(xì)胞發(fā)生積聚增加血液粘滯度，同時(shí)影響纖維蛋白原的結(jié)構(gòu)，阻止纖溶系統(tǒng)不能正常發(fā)揮，至使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。MM發(fā)生血栓的機(jī)制還可能與炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)惡性漿細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用相關(guān)，其中IL-6可以通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血/抗凝系統(tǒng)的平衡而容易導(dǎo)致血栓發(fā)生。

3.3抗腫瘤藥物的促凝作用 抗腫瘤化療藥物使機(jī)體處于高凝狀態(tài)最終導(dǎo)致VTE 形成的機(jī)制可能為：（1）使腫瘤細(xì)胞降解釋放促凝物質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子。（2）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血系統(tǒng)。（3）至肝臟毒性影響多種酶的合成（如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶）。研究表明接受抗白血病化療藥物治療的患者血清內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物（如vWF、血栓調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶原激活抑制物-1）水平有顯著改變，同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)證明化療藥物對(duì)離體的血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接作用，說(shuō)明抗白血病化療藥物在體內(nèi)和體外可直接損傷血管內(nèi)皮。來(lái)那度胺及其類似物有抗炎、抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)作用，單獨(dú)使用該藥時(shí)對(duì)血栓形成作用微弱，但聯(lián)合細(xì)胞毒化療藥物時(shí)血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

4　惡性血液腫瘤的VTE預(yù)防與治療

目前已有大量關(guān)于癌癥相關(guān)性VTE預(yù)防的有效性與安全性的研究。一些指南推薦對(duì)有發(fā)生VTE高危因素的癌癥患者（住院、手術(shù)、部分門診患者）進(jìn)行血栓預(yù)防［19］，而其他一些指南建議對(duì)門診癌癥患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血栓預(yù)防［20］。盡管VTE在惡性血液腫瘤患者中很常見，但對(duì)其預(yù)防和治療目前尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)（除MM患者）。低分子量肝素（LMWH）已經(jīng)被證實(shí)可用于實(shí)體瘤VTE的預(yù)防和治療，因惡性血液腫瘤因化療至血小板減少使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，較少使用LMWH預(yù)防性抗凝劑治療。

惡性血液腫瘤的VTE預(yù)防大部分是針對(duì)MM患者。早期，國(guó)際骨髓瘤工作人員推薦當(dāng)MM患者接受免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合大劑量地塞米松、阿霉素或聯(lián)合多種化療藥物，或VTE形成≥2個(gè)的危險(xiǎn)因素時(shí)，可應(yīng)用LMWH進(jìn)行預(yù)防；對(duì)不接受大劑量地塞米松、阿霉素或多藥化療，或者僅一個(gè)VTE形成危險(xiǎn)因素的低?；颊卟捎冒⑺酒チ诌M(jìn)行預(yù)防［21］。當(dāng)腎功能衰竭時(shí)（Ccr＜30ml/min），對(duì)LMWH清除能力下降使其在體能積累，加重出血風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)可選擇調(diào)整劑量的華法林進(jìn)行預(yù)防。在2013年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦接受沙利度胺或來(lái)那度胺化療而無(wú)VTE危險(xiǎn)因素的患者可接受阿司匹林進(jìn)行血栓預(yù)防。

與華法林相比，LMWH有抗凝療效確切、無(wú)需反復(fù)檢測(cè)凝血功能、不受藥物和食物影響等優(yōu)點(diǎn)，針對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性VTE可首選LMWH抗凝治療。因惡性血液腫瘤有較高出血風(fēng)險(xiǎn)，在抗凝治療開始前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，專家建議對(duì)有VTE的患者應(yīng)根據(jù)血小板下降程度調(diào)整使用LMWH，在治療過(guò)程中若血小板減少低于50×109/L，LMWH劑量應(yīng)該減半，若血小板低于20×109/L應(yīng)該立即停用［22］。

5　結(jié)語(yǔ)

VTE是惡性血液腫瘤患者常見并發(fā)癥，發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，有高危因素的患者應(yīng)警惕VTE的發(fā)生，必要時(shí)給予預(yù)防及治療。但目前除了MM患者，對(duì)惡性血液腫瘤患者是否行預(yù)防性抗凝治療尚未達(dá)成共識(shí)，尤其對(duì)伴有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，血栓的預(yù)防及治療顯得十分困難。因此需要進(jìn)行大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確惡性血液腫瘤患者是否行預(yù)防性抗凝治療，根據(jù)患者的不同病情選擇合適的治療方法。

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830000 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液病中心