晚期平滑肌肉瘤的二線內(nèi)科治療

孫元玨 姚陽

軟組織肉瘤 ( soft-tissue sarcomas，STS ) 約占全部惡性腫瘤的 0.7%，平滑肌肉瘤 ( leiomyosarcoma，LMS ) 是一種侵襲性 STS，典型的 LMS 起源來自子宮、胃腸道或軟組織小血管壁的平滑肌細胞，占所有 STS 的 5%～10%[1]。大多數(shù) LMS 是獨立出現(xiàn)的，而且與相關(guān)的良性腫瘤無關(guān)。LMS 常根據(jù)預(yù)后和治療目的分成 3 類，分別是軀體、皮膚和血管 LMS[2]。LMS 最常見于腹膜后，也是最常見的腹膜后惡性腫瘤[3]，其次是外周軟組織 ( 常見于下肢，尤其是大腿部 ) 或大血管壁 ( 主要是中等或大靜脈 )。LMS 好發(fā)于中、老年人，40～60 歲多見，年輕人也可發(fā)生，兒童罕見，女性發(fā)病明顯多于男性，大約 2 / 3 的腹膜后和 3 / 4的腔靜脈 LMS 發(fā)生于女性，周圍軟組織和大血管的 LMS則多見于男性[4]。

LMS 最重要的預(yù)后因素是腫瘤部位和大小，大血管LMS 預(yù)后不佳。LMS 可發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，罕見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，特別是發(fā)生于腹膜后及腫瘤較大者切除困難或腫瘤無法完全切除者，易局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可以出現(xiàn)在術(shù)后幾年，乃至更長，腹膜后 LMS最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝和肺，非腹膜后 LMS 主要轉(zhuǎn)移至肺。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)其任何明顯的致病因素和致病因子。

治療原則

LMS 需要多學(xué)科綜合治療，規(guī)范化與個體化治療有機結(jié)合。當(dāng)前，圍繞 LMS 治療的核心問題仍是如何通過各學(xué)科間更為合理的配合，進一步提高患者的總生存率和生活質(zhì)量。這就既要求徹底切除原發(fā)腫瘤，降低局部復(fù)發(fā)率、提高保肢率，又要防治腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。LMS 的綜合治療以手術(shù)為主，術(shù)后局部復(fù)發(fā)腫瘤、孤立轉(zhuǎn)移瘤或即使多發(fā)但能夠一次性或分次切除的遠處轉(zhuǎn)移瘤，仍應(yīng)積極推薦手術(shù)治療，能否再次切除局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移瘤與總生存期密切相關(guān)。如果存在手術(shù)指征，但患者無法耐受或拒絕手術(shù)，也可采取放療、立體定向放射外科、超聲聚焦刀、射頻消融術(shù)、冷凍、血管栓塞術(shù)等其它無創(chuàng)或微創(chuàng)的局部治療手段。對于晚期尤其是轉(zhuǎn)移性 LMS 患者，全身治療必須貫穿始終。特別是對于無法進行局部治療的患者，內(nèi)科治療的意義更為突出，甚至可能是惟一的治療手段，但能否明顯改善生存目前仍無定論。

內(nèi)科治療方案

當(dāng)前最重要的內(nèi)科治療手段包括系統(tǒng)化療和分子靶向治療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) ( national comprehensive cancer network，NCCN ) STS 臨床實踐指南 ( V2.2014 ) 推薦阿霉素 ( adriamucin / doxrubicin，ADM / DOX )、表阿霉素 ( epirubicin，EPI )、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素 ( peylated liposomal doxorubicin，PLD )、異環(huán)磷酰胺 ( ifosfamide，IFO )、氮烯咪胺 ( dacarbazine，DTIC )、吉西他濱( gemcitabine，GEM )、替莫唑胺 ( temozolomide，TMZ )、長春瑞濱 ( vinorelbine，VNR )、帕唑帕尼 ( pazopanib ) 單藥或它們聯(lián)合化療方案，如 AD ( ADM + DTIC )、AIM[ ADM + IFO +乙基磺酸鈉 ( Mesna，美司鈉 ) ]、MAID( Mesna + ADM + IFO + DTIC )、IFO + EPI + Mesna、GEM +多西他賽 ( Docetaxel，TXT )、GEM + VNR、GEM + DTIC，來治療普通型 STS。上述藥物和方案在治療晚期 LMS 時都可以選用，但 AI ( ADM±IFO ) 仍是公認的一線化療方案，AI 方案治療失敗后缺乏標(biāo)準的二線藥物和方案。

二線內(nèi)科治療進展

一、化療

1. DTIC：DTIC 又名達卡巴嗪、抗黑瘤素，是治療惡性黑色素瘤最重要的藥物，也是臨床治療 STS 的主要化療藥物之一。美國德克薩斯大學(xué) Anderson 癌癥中心報道[5]，DTIC 治療 STS 有效率 ( response rate，RR ) 為 15%，LMS對其較敏感，RR 20% 左右。Femberg 等[6]認為 DTIC 是治療 LMS 最有效的藥物。有研究表明[7]，DTIC 對非消化道LMS 療效顯著。Bitz 等[8]報道，ADM + DTIC 一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 LMS 22 例，部分緩解 ( partial response，PR ) 57%、穩(wěn)定 ( stable disease，SD ) 43%，中位無疾病進展生存期 ( media progression-free survival，m PFS ) 14 個月。當(dāng)前，DTIC 在 STS 化療中的應(yīng)用主要是單藥或與GEM 聯(lián)合用藥，來作為 LMS 尤其是非消化道 LMS 在 AI一線化療失敗后的二線治療藥物。

2. GEM：早先的多數(shù)臨床研究并不認為 GEM 是一種治療 STS 的有效藥物，之后隨著研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)GEM 單藥或與 TXT、DTIC 聯(lián)合治療 STS 尤其是 LMS 非常有效。Look 等[9]報道，GEM 單藥二線治療子宮 LMS RR 20.5%、SD 15.9%。意大利羅馬 Regina Elena 癌癥研究所將 GEM 單藥以 10 mg / m2/ min 恒速滴注 100 min 以上，每周 1 次，連續(xù) 3 周，每 4 周為 1 個周期，治療局部晚期無法手術(shù)和 ( 或 ) 遠處轉(zhuǎn)移的復(fù)治 STS 14 例，其中 LMS 7 例，結(jié)果 PR 1 例 ( 子宮 LMS )，SD 3 例 ( 其中2 例 LMS )，m PFS 和中位總生存期 ( media overall survival，m OS ) 分別為 3.1 個月和 11.8 個月，再次提示GEM 對 STS 特別是 LMS 的有效性[10]。

除了單藥治療 LMS 有效外，GEM 與其它藥物的聯(lián)合化療療效也令人滿意。I、II 期臨床研究結(jié)果顯示，GEM + DTIC 聯(lián)合治療晚期 LMS 的疾病控制率 ( diseasecontrol rate，DCR ) 為 57%[11]。Hensley 等[12]報道 GEM +TXT 治療 AI 一線化療失敗的 LMS 20 例，其中完全緩解( complete response，CR ) 3 例、PR 5 例、進展 ( progressive disease，PD ) 6 例，RR 40%；GEM + ADM 治療不可切除的 LMS 34 例，RR 53%。

既然 GEM 單藥或聯(lián)合 TXT 治療 LMS 的療效都較為肯定，那么聯(lián)合化療是否優(yōu)于 GEM 單藥呢？Maki 等[13]報道，治療晚期或復(fù)發(fā)的 STS，GEM + TXT 組 73 例，GEM組 49 例，RR 分別是 16% 和 8%、m PFS 分別是 6.2 個月和 3.0 個月、m OS 分別是 17.9 個月和 11.5 個月，無論是治療療效，還是生存時間，聯(lián)合組均優(yōu)于單藥組 (P＜0.05 )，而美中不足之處是聯(lián)合化療增加了毒性反應(yīng)。Duffaud 等[14]報道了二線治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性 LMS，無論是 RR 還是無進展生存期 ( progression-free survival，PFS )、總生存期 ( overall survival，OS )，GEM + TXT 聯(lián)合用藥均優(yōu)于 GEM 單藥治療 (P＜0.05 )，建議將 GEM + TXT( GT ) 方案取代毒副作用更明顯的 AI 方案治療 LMS。

3. TMZ：TMZ 是一種新型口服烷化劑，主要治療腦膠質(zhì)母細胞瘤和惡性黑色素瘤。TMZ 對晚期復(fù)治的 STS，尤其是無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性 LMS，無論是否是婦科 LMS均有較高活性，而且使用方便[15-16]。2005 年美國臨床腫瘤學(xué)會 ( american society of clinical oncology，ASCO ) 大會上西班牙肉瘤研究組報告了 2 項研究結(jié)果，一項研究是用TMZ 治療 25 例復(fù)治的婦科 LMS，CR 2 例、PR 6 例、SD 1 例，RR 32%，中位有效期 11.4 個月，中位至疾病進展時間 ( media time to progression，m TTP ) 2.8 個月，m OS 15.4 個月[17]；研究報道，將 TMZ 聯(lián)合沙利度胺( thalidomide，Distaval?) 治療 23 例無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性LMS，1 例 PR 并持續(xù) 23 個月，5 例穩(wěn) SD 并持續(xù)至少 4 個月，提示 TMZ 是聯(lián)合化療方案中有效的藥物，而沙利度胺耐受性差，增加了毒性反應(yīng)[18]。上述研究樣本量均不大，隨訪期不長，如繼續(xù)擴大樣本量，經(jīng)過長期隨訪，TMZ 可能成為 LMS 有效的后續(xù)化療藥物。

4. 曲貝替定 ( ecteinascidin-743，ET-743 )：曲貝替定由 PharmaMar 公司和強生制藥公司共同研發(fā)，是一種從加勒比海和地中海的海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成產(chǎn)品。曲貝替定治療 STS 療效比較突出的病理亞型是脂肪肉瘤 ( liposarcoma，LPS )、LMS 和滑膜肉瘤( synovial sarcoma，SS )。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤這兩種 STS 接受曲貝替定 3 周方案 ( 1.5 mg / m2，持續(xù) 24 h 靜脈輸入，每 3 周為 1 個周期 ) 或每周方案( 0.58 mg / m2，持續(xù) 3 h 靜脈輸入，每周 1 次，每 4 周為1 個周期 ) 治療，都可觀察到有效和穩(wěn)定的病例，3 周方案比每周方案能減少 27% 的疾病進展風(fēng)險，m TTP 分別為3.7 和 2.3 個月，m PFS 分別為 3.3 和 2.3 個月，m OS 分別為 13.8 和 11.8 個月。Samuels 等[20]報道了，用曲貝替定單藥治療 2005 年至 2009 年在美國、加拿大和以色列三個國家 25 個癌癥中心就醫(yī)的 AI 方案化療失敗的進展期 STS者 1404 例，主要病理類型是 LMS ( 35% ) 和 LPS ( 15% )，其中 504 例可評價療效，結(jié)果 CR 1 例 ( ＜1% )，PR 36 例( 7% )，SD 166 例 ( 33% )，PD 229 例 ( 45% )，最主要的不良反應(yīng)為粒細胞減少和轉(zhuǎn)氨酶升高。

2001 年 5 月 30 日歐洲藥物評審組織 ( the european agency for the evaluation of medicinal products，EMEA )和 2004 年美國食品藥品管理局 ( food and drug administration，F(xiàn)DA ) 分別批準曲貝替定作為治療 STS 的孤兒藥。2007 年 9 月 17 日，曲貝替定正式被 EMEA 批準用于治療蒽環(huán)類藥物和 IFO 治療失敗或不適合這些藥物治療的晚期 STS 者，其中主要用于 LPS 和 LMS，尤其是黏液樣 /圓細胞型 LPS[21]。此外，目前歐洲 STS 專家也推薦曲貝替定作為晚期 SS AI 方案化療失敗后的二線用藥。

5. 依沙替康 ( Exatecan mesilate )：Reichardt 等[22]研究報道，依沙替康 0.5 mg / m2，第 1 天和第 5 天給藥，每次給藥＞30 min，每 21 天為 1 個周期，治療一、二線化療失敗的 STS 者 39 例 ( 其中 16 例 LMS )，結(jié)果顯示一、二線化療失敗者的 RR 分別為 60% 和 53%、3 個月 PFSR 分別為 56% 和 26%，提示該藥作為二、三線藥物治療進展期STS，尤其是 LMS 療效滿意。

6. 苯達莫司汀 ( Bendamustine )：苯達莫司汀是攜帶一個嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物，兼具烷化劑和嘌呤類似物 ( 抗代謝藥 ) 的雙重作用機制，能通過不同途徑導(dǎo)致細胞死亡，而且對靜止期和分裂期細胞均有效。苯達莫司汀 100 mg / m2靜脈持續(xù)輸注 2 天，4 周為 1 個周期治療蒽環(huán)類藥物和 IFO 化療失敗的晚期 STS 者，結(jié)果 PR 3%、SD 31%，其中 40% 的 SD 患者為 LMS，3 個月、6 個月無疾病進展生存率 ( progression-free survival rate，PFSR ) 分別為 35.3%、23.5%。由此可見，該藥對難治性 STS 尤其是 LMS 有一定療效，有利于控制疾病的進展[23]。

7. 艾日布林 ( Eribulin )：艾日布林是軟海綿素 B 經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到的一個大環(huán)酮類似物，一種新型微管動力抑制劑，可抑制微管蛋白的聚合。歐洲癌癥研究與治療組織( european organization for research and treatment of cancer，EORTC ) 報道了一項艾日布林治療中高級別、既往曾接受2 種單藥或一種聯(lián)合方案化療失敗的進展期 STS 的非隨機II 期臨床研究，艾日布林 1.4 mg / m2，于第 1 天和第 8 天給藥，每 3 周為 1 個周期，直至患者無法耐受或疾病進展，其中治療 LMS 39 例、LPS 38 例、SS 19 例和其它肉瘤 32 例，治療后 12 周 PFSR 分別為 32%、45%、21%、19%，m PFS 分別為 3 個月、3 個月、3 個月、2 個月，m OS 分別為 20 個月、10 個月、11 個月、6 個月，1 年總生存率 ( overall survival rate，OSR ) 分別為 70%、48%、36%、30%，發(fā)生率超過 1 例的 3～4 度藥物相關(guān)性不良事件分別是白細胞減少癥 ( 33% )、粒細胞減少癥 ( 50% )、貧血 ( 9% )、疲勞 ( 4% )、發(fā)熱性粒細胞減少癥 ( 3% )、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 ( 3% )、非粒細胞減少性感染 ( 3% )，提示該藥治療 STS 耐受性良好而且對其各種亞型也均有效，值得深入研究[24]。

二、分子靶向治療

腫瘤分子靶向治療問世已超過 10 年，靶向藥物既可單藥也可與化療聯(lián)合使用，除個別藥物外，近期療效一般不及化療，但臨床獲益率高，耐受性好，不良反應(yīng)比傳統(tǒng)化療輕。2006 年世界衛(wèi)生組織 ( WHO ) 提出腫瘤是一種慢性病的觀點，分子靶向治療順應(yīng)了這一時代大趨勢，把腫瘤轉(zhuǎn)變成一種可以有效控制的慢性疾病，以延長總生存期，降低病死率，改善生活質(zhì)量為主要目的，很大程度地改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療模式。目前，已有不少新型的分子靶向藥物在部分病理類型的 STS 治療中嶄露頭角，顯示出與化療不同的治療潛力。

1. 帕唑帕尼 ( Pazopanib，GW 786，034；Votrient?，GlaxoSmithKline，GSK )：帕唑帕尼是一種新型抗血管生成劑，以血管內(nèi)皮生長因子受體 [ vascular endothelial growth factor，VEGFR ( VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 ) ]、血小板源性生長因子受體 ( platelet-derivedgrowth factor receptor，PDGFR )、干細胞生長因子 ( stem cell growth factor receptor，c-Kit ) 為作用靶點，目前已被美國 FDA 批準用于治療晚期腎細胞癌。Sleijfer 等[25]報道除 LPS 外，帕唑帕尼對其它 STS 均有效，分別有 44% 的 LMS、49%的 SS、39% 的其它肉瘤患者 m PFS 達到 12 周，而 LPS 患者僅有 26% 達到 12 周，主要的 3～4 級不良反應(yīng)是高血壓 ( 7.7% )、疲勞 ( 7.7% )、高膽紅素血癥 ( 6.3% )。2012年 3 月 20 日，美國 FDA 批準帕唑帕尼可治療除 LPS 和胃腸道間質(zhì)瘤 ( gastroin1testinal stromal tumors，GIST ) 以外的晚期 STS。但究竟哪些病理類型的 STS 更能從帕唑帕尼中獲益？2014 年 Yoo 等[26]采用帕唑帕尼治療不同病理類型轉(zhuǎn)移性 STS 者，發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼治療 AS 和 LMS 的療效遠優(yōu)于 LPS 和兒童肉瘤。

2. 舒尼替尼 ( Sunitinib )：舒尼替尼一種針對 VEGFR( VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 )、PDGFR ( PDGFR-α、PDGFR-β ) 、c-Kit、FMS 樣的酪氨酸激酶 3 ( fmslike tyrosine kinase，F(xiàn)lt-3 )、轉(zhuǎn)化中發(fā)生重排的原癌基因( rearranged during transfection，RET ) 等多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑。2006 年 1 月，美國 FDA 批準舒尼替尼上市，是晚期腎細胞癌的一線治療藥物和伊馬替尼一線治療胃腸道間質(zhì)瘤 ( gastrointestinal stromal tumor，GIST )失敗后的標(biāo)準二線用藥。Mahmood 等[27]將舒尼替尼治療 LMS、LPS 和 MFH 48 共例，患者既往最多接受過 3 線化療，其中 35% 的病例接受過 ≥2 線化療，結(jié)果 m PFS分別為 3.9、4.2 和 2.5 個月，m OS 分別為 18.6、10.1 和13.6 個月，三種病理類型初次治療和復(fù)治患者 3 個月的PFSR 分別為 75% 和 69.2%、60% 和 62.5%、25% 和44.4%，提示舒尼替尼至少對 LMS 和 LPS 有效。

3. 索拉非尼 ( Sorafenib )：索拉非尼是一種雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，能抑制絲氨酸 / 蘇氨酸激酶 ( rapidly accelerated fibrosarcoma，Raf-1 ) 及 VEGFR ( VEGFR-2、VEGFR-3 )、PDGFR ( PDGFR-β )、c-Kit、Flt-3 等多種受體的酪氨酸激酶。它一方面通過抑制 Raf / MEK / ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面，通過抑制VEGFR、PDGFR 阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。目前索拉非尼主要用于治療原發(fā)性肝癌、晚期腎癌、甲狀腺癌及惡性黑色素瘤等惡性腫瘤，對 AS、LPS、LMS 療效相對較好。Bertuzzi 等[28]報道用索拉非尼單藥治療 61 例蒽環(huán)類藥物治療失敗的 STS 患者，其中 LMS 和 LPS 占 50%，結(jié)果 6 個月 PFSR 和 OSR 分別為 32% 和 67%，PR ( 持續(xù)時間 ≥1 個月 ) 15%，最常見的不良反應(yīng)是疲勞、體重減輕、腹瀉、手足綜合征、脫發(fā)。D’Adamo 等[29]報道用索拉非尼+氮烯咪胺治療 LMS 17 例、SS 10 例、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤 ( malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST ) 4 例，結(jié)果 RR 10%、CBR 29%( LMS：6 例，SS：3 例 )，疾病進展時間 ( time to progress，TTP ) 11 周，OS 13.2 個月，3 個月 PFR 35%，6 個月 PFR 26%。

總之，AI 目前仍是晚期 LMS 公認的標(biāo)準一線內(nèi)科治療方案。LMS 二線單藥化療可以選用 GEM、DTIC 和TMZ；聯(lián)合化療可以選用 GEM+TXT、GEM+DTIC等方案；對于二線化療失敗、化療禁忌或拒絕化療者，可以嘗試使用帕唑帕尼、舒尼替尼和索拉非尼等分子靶向藥物。盡管目前 LMS 的二線內(nèi)科治療中的化療和分子靶向治療都有了很大的進步，但 LMS 是一種可以發(fā)生在任何部位的高度侵襲性肉瘤，特別是晚期 LMS 仍然是治療極為困難的 STS 之一，幾乎不可治愈。因此，對晚期 LMS 的二線內(nèi)科治療，還須要不斷探索，尋找更較安全、有效、毒副作用小的新型藥物。

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