腸易激綜合征治療新進(jìn)展

丁 佩 王 琪 許嘯虎 吳 笑 黃光英

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，武漢 430030

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·文獻(xiàn)綜述·

腸易激綜合征治療新進(jìn)展

丁 佩 王 琪 許嘯虎 吳 笑 黃光英

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，武漢 430030

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種功能性胃腸疾病，其特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛和腸道功能的改變，且缺乏生化或器質(zhì)性病理變化[1]。目前其發(fā)病機(jī)制還不清楚，可能的發(fā)病機(jī)制包括內(nèi)臟高敏感性、蠕動障礙、社會心理學(xué)因素、基因和環(huán)境因素、腦-腸軸紊亂和腸內(nèi)細(xì)菌改變等[2]。根據(jù)羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)，IBS可分為便秘型(constipation-predominant irritable bowel syndrome，IBS-C)、腹瀉型(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)和混合型[3]。據(jù)調(diào)查，IBS在全球的發(fā)病率為10%～15%[4]，在東亞的發(fā)病率為5%～10%[5]。它不僅直接產(chǎn)生巨大的醫(yī)療花費(fèi)，還間接通過影響人的生產(chǎn)力而造成損失[6]。IBS的傳統(tǒng)治療以改善癥狀為主，主要包括止瀉、緩瀉、解痙、鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗焦慮等對癥治療。但對于大部分患者來說，傳統(tǒng)藥物的治療效果有限[7]。現(xiàn)在一些新的治療方法逐漸出現(xiàn)并趨向成熟，本文就近年來IBS治療的新進(jìn)展概述如下。

1 抗生素

最近研究[8]顯示小腸內(nèi)微生物的組成與IBS癥狀相關(guān)。Pimentel等[9]認(rèn)為有兩種假設(shè)，一種為IBS的發(fā)生與急性胃腸炎有很大聯(lián)系，另一種為小腸內(nèi)微生物的過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)促進(jìn)IBS發(fā)生。前者依據(jù)在于2組Meta分析中，大約10%急性胃腸炎患者之后會發(fā)展為IBS[10-11]，后者的SIBO可通過乳果糖氫呼氣試驗測定，但這種測定方法尚存在爭議[12]。而且，腸道細(xì)菌的處理已被證實(shí)能影響IBS的一些主要癥狀，包括腹痛、排便習(xí)慣等。因此，人們開始研究使用抗生素、益生菌、糞便移植等方法來治療IBS[13]。

新霉素已被證實(shí)能改善IBS患者的癥狀，但其效用有限，且毒副作用較大[14]。而利福昔明則相對更為出色，作為利福霉素衍生物，是第一個非氨基糖甙類腸道抗生素，口服后直接作用于腸道，在腸道內(nèi)有高濃度，很少被人體吸收，常被用于治療非便秘型IBS。Pimentel等[15]報告的3期臨床試驗中，非IBS-C患者被隨機(jī)分為利福昔明組(每次550 mg，每天3次)和安慰劑組。結(jié)果治療結(jié)束后前4周，利福昔明組較安慰劑組的脹氣、腹痛和糞便性狀緩解更明顯，且其改善作用可持續(xù)更久。而對于利福昔明的安全性和非IBS-C患者對其耐受性的問題，Schoenfeld等[16]對于利福昔明的一些2 B和3期臨床試驗中不良反應(yīng)事件進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)接受利福昔明的1 103例患者和接受安慰劑治療的829例患者中藥物相關(guān)性不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、胃腸道相關(guān)的不良反應(yīng)、感染相關(guān)性不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可見其安全性和耐受性良好。此外，Pimentel等[9]也報告了利福昔明和新霉素聯(lián)合治療甲烷呼吸試驗陽性的便秘型IBS患者，其效果明顯且優(yōu)于單獨(dú)使用新霉素。

2 益生菌

益生菌被定義為活的微生物，且當(dāng)其數(shù)量適當(dāng)時，對宿主有利[17]。其作用包括促進(jìn)腸內(nèi)微生物平衡，干擾病原體侵襲感染黏膜的能力，調(diào)節(jié)局部和系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，維持胃腸屏障功能[18]。益生菌的作用機(jī)制目前還不太清楚，但可能與其能調(diào)節(jié)腸動力和腸道高敏感性，還有抗炎作用相關(guān)。在動物模型中，益生菌能減慢腸運(yùn)動，誘導(dǎo)降低腸道高敏感性的相關(guān)腸細(xì)胞介質(zhì)(例如大麻素和阿片受體)，調(diào)節(jié)外周血中IL-10/IL-12的比例[2]。

Santos等[19]在34個益生菌治療IBS的臨床對照試驗中，有大約2/3的試驗顯示癥狀有改善。Sisson等[20]設(shè)計了一個單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。152例IBS患者接受益生菌和安慰劑治療(皆為1 ml/kg/d)12周，隨訪4周。第12周與基線期相比，治療組能更好地改善癥狀嚴(yán)重程度，特別是在腹痛和排便習(xí)慣方面，但在生活質(zhì)量的改變上卻并無優(yōu)勢。且在隨訪期，治療組也能更好的維持這種良好狀態(tài)。在整個試驗過程中，并無重大不良反應(yīng)，可見其安全性和耐受性良好。Jafari等[21]的隨機(jī)雙盲臨床試驗中，益生菌可改善IBS患者的腹脹和疼痛。

益生菌作為一種治療IBS的新方法，其療效存在爭議，這其中大部分歸因于不恰當(dāng)?shù)脑囼炘O(shè)計和不標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果測定[20]。并且，很多系統(tǒng)性綜述指出，以往的此類研究存在一定的限制，包括異質(zhì)性(例如益生菌的種類、劑量和使用方法)，不合適的統(tǒng)計方法和發(fā)表偏倚等，這些都會導(dǎo)致不同的結(jié)果，也因為如此，盡管很多試驗表明益生菌對IBS的改善作用，但是很多潛在的治療方案還未建立，例如合適的劑量、療程和針對不同患者和不同IBS癥狀選擇細(xì)菌種類以及細(xì)菌組成等[2]。這也是醫(yī)者下一步的研究目的所在。

3 膳食纖維

一般認(rèn)為，膳食纖維是指那些不能被上消化道水解或吸收的碳水化合物，它能加快腸道運(yùn)輸和改變內(nèi)臟敏感性，其可能作用機(jī)制為膳食纖維可直接增加糞便容積，且其可被結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和氣體，SCFAs可產(chǎn)生滲透壓，改變腸內(nèi)微生物和降低腸內(nèi)pH值，而以上改變都可加快腸道運(yùn)輸，此外SCFAs亦對腸道的低炎癥反應(yīng)和滲透性產(chǎn)生影響，從而改善內(nèi)臟敏感性，但與此同時氣體的產(chǎn)生能導(dǎo)致或加重腹痛、腹脹等癥狀[22]。

膳食纖維的攝入缺乏被認(rèn)為是IBS的主要病因[23]。2011年美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部和農(nóng)業(yè)部聯(lián)合推薦，合理的膳食纖維攝入量為女性25 g/d、男性38 g/d[24]。膳食纖維分為可溶性和不可溶性兩種。研究比較多的可溶性纖維有車前子、卵葉車前子、部分水解的瓜爾豆膠、低聚果糖、低聚糖和聚卡波非鈣，不可溶性纖維有麥麩、玉米麩等[25]。多數(shù)研究[26]認(rèn)為不可溶性纖維對IBS無用，甚至加重其癥狀，而可溶性纖維則有一定治療作用。膳食纖維可適用各型IBS，特別是IBS-C[27]。最近Moayyedi等[28]匯總了14個隨機(jī)對照試驗RCTs(n=906)，評估不可溶性纖維(麥麩)、可溶性纖維(卵葉車前子)和亞麻籽的療效，結(jié)果卵葉車前子殼能改善IBS癥狀或腹痛，而麥麩則不能。但是早期Ruepert等[29]對12個RCTs進(jìn)行Meta分析顯示纖維素對IBS并無治療效果。

4 低FODMAP飲食

低FODMAP(fermentable oligo-，di-，or monosaccharides or polyols)飲食是指低發(fā)酵、寡糖、二糖、單糖和多元醇的飲食，而FODMAP是指果糖、乳糖、果聚糖、半乳聚糖以及多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和麥芽糖醇)[30]。FODMAP可加重IBS癥狀，其可能機(jī)制為FODMAP在腸內(nèi)吸收有限且可發(fā)酵為小分子，這些可增加結(jié)腸內(nèi)滲透壓，發(fā)酵產(chǎn)生的氣體可加快結(jié)腸的充盈，從而導(dǎo)致腹脹并加快腸道運(yùn)輸[31]。而另一方面，低FODMAP飲食也能影響腸道細(xì)菌的組成[32]，而由前文可知小腸內(nèi)微生物的組成是與IBS癥狀相關(guān)的，因此這也可能是其治療IBS的機(jī)制之一。

Khan等[33]對近幾年的相關(guān)研究做出了列舉總結(jié)，發(fā)現(xiàn)低FODMAP飲食應(yīng)該被醫(yī)務(wù)工作者納入IBS的治療方案中。并且，在英國一個研究中心設(shè)計的非隨機(jī)的對照試驗中，低FODMAP飲食對IBS癥狀的改善優(yōu)于他們國家指南上的標(biāo)準(zhǔn)飲食建議[34]。由于以往高質(zhì)量試驗數(shù)據(jù)的缺乏，Halmos等[35]設(shè)計了一個隨機(jī)對照交叉試驗(n=38)，2組飲食每餐的FODMAP爭取相差0.5 g。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS患者在低FODMAP飲食組的胃腸癥狀評分明顯低于對照組，腹痛腹脹也減輕。在低FODMAP飲食組，各型IBS患者都有更好的糞便性狀，但只有IBS-D患者在排便頻率和King’s Stool Chart評分上有所改善。最后作者建議低FODMAP飲食應(yīng)該作為IBS的一線治療方法。

5 認(rèn)知行為療法

有證據(jù)[36]表明，對無IBS病史的人群，心理因素是誘發(fā)IBS的一個獨(dú)立危險因素。而另一方面，IBS患者較器質(zhì)性胃腸病患者或一般人群有更多的心理困擾[37]。因此，心理治療開始作為IBS的一種新療法，包括認(rèn)知行為療法(cognitive-behavioral therapy，CBT)、催眠療法、人際心理治療、放松療法等，其中CBT是目前研究最多的。CBT基礎(chǔ)理念為患者感覺的方式部分取決于他們的思維方式[38]。其具體操作方法一般包括：加深患者對IBS的了解，包括生理、認(rèn)知和行為上的誘發(fā)因素、癥狀、臨床治療方法和效果、CBT模型的概念等；維持良好的醫(yī)患關(guān)系，加強(qiáng)醫(yī)患溝通，醫(yī)師及時給予指導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)并改正患者錯誤的認(rèn)知等；掌握應(yīng)對壓力和焦慮的方法，加強(qiáng)自我控制；規(guī)劃相關(guān)行為和進(jìn)行訓(xùn)練，例如計劃飲食的時間和內(nèi)容，轉(zhuǎn)移注意力和自我放松等[37，39-40]。

Li等[41]對18個RCTs進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療后和短期隨訪中CBT組在改善癥狀、生活質(zhì)量(quality of life，QOL)和心理狀態(tài)方面優(yōu)于對照組；在治療后和短期隨訪中CBT組在癥狀改善方面優(yōu)于基礎(chǔ)支持和藥物治療組，而QOL和心理狀態(tài)方面改善無明顯差異；CBT組和其他心理療法組各方面都無明顯差異。盡管存在試驗異質(zhì)性和納入試驗樣本量小的限制，作者還是認(rèn)為CBT在治療IBS上的優(yōu)勢不可忽視。當(dāng)然CBT也存在一些缺點(diǎn)，例如目前缺乏有過專業(yè)訓(xùn)練的治療師和標(biāo)準(zhǔn)化治療過程，患者花費(fèi)不菲，也很難堅持定期看醫(yī)師等[41-42]，但這點(diǎn)可通過網(wǎng)絡(luò)部分彌補(bǔ)，基于網(wǎng)絡(luò)的CBT，更經(jīng)濟(jì)簡單，也適用于更大范圍的人群使用[43]。CBT一般適用于藥物療效不佳、有心理困擾和有興趣更好控制自我癥狀的患者[39]。

6 針灸

傳統(tǒng)中醫(yī)善于治療亞健康狀態(tài)和慢性疾病，針灸也是如此。1996年WHO已經(jīng)宣布了針灸的64個適應(yīng)證，而近些年，在國外的期刊上又發(fā)現(xiàn)了針灸的77個新適應(yīng)證，其中就包括IBS[44]。針灸治療IBS的機(jī)制為調(diào)節(jié)胃腸蠕動、內(nèi)臟高敏感性、腦-腸軸、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)[45]。

Park等[46]對符合標(biāo)準(zhǔn)的20個RCTs進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)艾灸相對于藥物(莫沙必利，洛哌丁胺等)治療能更好的改善IBS癥狀，針灸(艾灸合并針刺)相對于藥物治療也能更好地改善IBS癥狀，但是艾灸合并藥物或中藥治療對比單獨(dú)使用藥物或中藥治療，并無額外優(yōu)勢。其中1個RCT中，艾灸和假艾灸在治療上并無差異，但此組試驗樣本量太小。此外，Chao等[47]對符合要求且高質(zhì)量的6個RCTs進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)針刺對IBS有效，值得一提的是，此Meta分析并無異質(zhì)性和發(fā)表偏倚，只是存在樣本量偏小的限制。目前，關(guān)于針灸治療的頻率、次數(shù)等并未標(biāo)準(zhǔn)化。Zhao等[48]提出，在天樞和氣海穴上隔附片灸治療IBS-D有效，且1周3次、每次1壯效果較佳。

7 中藥

中藥作為常見的IBS替代療法之一，其成分復(fù)雜，作用機(jī)制也是多方面的，包括調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)和激素、胃腸道平滑肌的能動性、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)軸、結(jié)腸炎癥和菌群等[49]。Li等[50]在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，痛瀉藥方能顯著降低IBS大鼠的內(nèi)臟敏感性，減少肥大細(xì)胞和血清中的IL-9的表達(dá)、降低結(jié)腸黏膜中PAR-2和IL-4的表達(dá)。

IBS患者最常見的中醫(yī)證型為肝郁脾虛，在此基礎(chǔ)上可夾雜寒濕、濕熱、陰虛、陽虛等，因此疏肝健脾為基本治法，所選方藥也通常是在痛瀉藥方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，常用的有白芍、白術(shù)、甘草、陳皮、柴胡、防風(fēng)、木香等[51]。Xiao等[49]對中藥配方治療IBS的14個RCTs進(jìn)行綜合分析，其中12個RCTs顯示中藥配方對比安慰劑或傳統(tǒng)藥物能更好地改善IBS癥狀，且所有試驗表明中藥配方有良好的耐受性與安全性。Chen等[52]報告的臨床試驗顯示，抑肝扶脾湯能有效治療IBS-D患者的肝氣犯脾癥狀，改善腸道癥狀，包括糞便性狀和排便頻率，提升生活質(zhì)量，且有良好的安全性和依從性。中藥治療IBS的不足之處在于，其方藥具體加減要因人而異，難以統(tǒng)一化和推廣，但另一方面，這也可能是中藥的特殊優(yōu)勢。

總而言之，盡管以上療法的作用機(jī)制不明確，治療效果也存在一定的爭議，需進(jìn)一步研究驗證和完善不足，但不可否認(rèn)其良好的發(fā)展前景。這些療法可作為傳統(tǒng)療法的補(bǔ)充，也可單獨(dú)或聯(lián)合使用。對于傳統(tǒng)療法效果不佳的IBS患者來說，這些方法無疑讓他們看到新的希望和面臨更多的選擇。

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10.3969/j.issn.1674-4616.2015.04.018

2015-06-28)