腦灌注成像預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的研究進(jìn)展

陳珂楠，郭舜源，耿昱

出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是缺血性卒中的常見并發(fā)癥之一[1]。根據(jù)是否接受抗栓治療可將HT可分為自發(fā)性和繼發(fā)性兩類，其中溶栓治療導(dǎo)致繼發(fā)性HT風(fēng)險明顯增加是困擾臨床醫(yī)生的重要問題，溶栓治療導(dǎo)致的HT發(fā)生率為2.4%～11%，而自發(fā)性HT的發(fā)生率為0～3.4%，溶栓治療相關(guān)性HT的死亡率達(dá)45%～61%[2]。因此，如果在溶栓治療前能篩選出HT低風(fēng)險的患者將可能增加溶栓再灌注治療的概率。HT的相關(guān)因素包括臨床、影像及生化等多方面的指標(biāo)，但特異性指標(biāo)目前尚未確立。影像學(xué)方面，研究顯示計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示梗死體積和側(cè)支循環(huán)情況可以幫助預(yù)測HT[3]，然而，兩者都無法準(zhǔn)確評估預(yù)測HT風(fēng)險。近來研究顯示，灌注成像不僅在急性缺血性卒中的診斷方面顯示出愈來愈重要的作用，并對溶栓后HT的風(fēng)險評估和預(yù)測有臨床意義[2，4-5]。因此，本文針對灌注成像在預(yù)測急性缺血性卒中患者溶栓后HT的研究進(jìn)展方面做一綜述，以期為識別高HT風(fēng)險的病例和選擇治療決策提供更多信息。

1 灌注成像及灌注參數(shù)

MR灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）是利用快速掃描技術(shù)和T2敏感的成像方法對釓噴酸葡胺（gadoliniumdiethylenetriamine pentacetate，Gd-DTPA）的首過效應(yīng)進(jìn)行檢測。CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）是靜脈快速注射碘劑后，對選定層面進(jìn)行同層電影掃描，獲得每一像素的時間-密度曲線，根據(jù)該曲線計算得到各項參數(shù)。腦灌注成像的參數(shù)包括腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、對比劑平均通過時間（mean transit time，MTT）、對比劑峰值時間（time to peak，TTP）、血流達(dá)峰時間（time to maximum，Tmax）和滲透性表面面積（permeabilitysurface area product，PS）等。由于上述參數(shù)的絕對值范圍變化很大，實(shí)際計算中多采取對側(cè)半球的鏡像興趣區(qū)作參考，計算患側(cè)與對側(cè)灌注參數(shù)的相對值，如相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）、相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）和相對平均通過時間（relative mean transit time，rMTT）等。目前認(rèn)為缺血性卒中后HT的病理機(jī)制包括：①血管壁缺血性損傷：腦血管閉塞時內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死，血管通透性增高，紅細(xì)胞滲出；②閉塞血管再通：溶栓后繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和凝血障礙引起血栓溶解等均可導(dǎo)致再灌注損傷；③側(cè)支循環(huán)建立：側(cè)支循環(huán)開放導(dǎo)致再灌注后腦出血。其中，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的破壞在HT的發(fā)生中起到關(guān)鍵的作用[1]。研究顯示，缺血越嚴(yán)重的區(qū)域，低灌注越明顯，BBB損壞越嚴(yán)重，合并HT的腦梗死區(qū)域灌注參數(shù)較非HT區(qū)域降低更為顯著，BBB的破壞合并血管再通可能是導(dǎo)致HT發(fā)生的主要機(jī)制[1，6]。

2 腦血容量與出血轉(zhuǎn)化

CBV是指興趣區(qū)內(nèi)包括毛細(xì)血管和大血管在內(nèi)的血管床容積。一般認(rèn)為CBV≤2.0 ml/100 g可能代表不可逆的缺血組織[7]。Alsop等[7]應(yīng)用多模式MRI對20例靜脈溶栓患者的研究發(fā)現(xiàn)，CBV相較于表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）能更好地預(yù)測溶栓后HT的發(fā)生，CBV小于對側(cè)5%對預(yù)測溶栓后HT的敏感性為100%，特異性為73%。不僅是PWI，CTP上CBV的下降也與HT相關(guān)。Bhatt等[8]通過CTP預(yù)測急性缺血性卒中患者動脈溶栓后發(fā)生HT風(fēng)險的研究顯示，CBV下降是發(fā)生HT的獨(dú)立危險因素，CBV≤1.8 ml/100 g的患者經(jīng)動脈溶栓后發(fā)生出血的風(fēng)險較高，但由于病例數(shù)較少，未能進(jìn)一步分析CBV下降與腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal hematoma，PH）和出血性梗死（hemorrhage infarction，HI）之間的關(guān)系。

最近，Hermitte等[9]的研究顯示在急性卒中患者中，極低腦血容量（very low CBV，VLCBV）為PH的唯一預(yù)測因子。此項研究共納入110例急性卒中患者。在急性彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）病變內(nèi)計算CBV≤正常半球第2.5百分位數(shù)的腦組織體積，并在檢查完成3 h后再次利用MRI評估再通和再灌注。依據(jù)歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ，在第2天利用MRI評估HT。結(jié)果顯示，59例患者發(fā)生HT，其中包括7例PH。在對年齡、血糖、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、發(fā)病至MRI檢查的時間、極低腦血容量（very low CBV，VLCBV）、DWI體積、溶栓、再通、再灌注等變量的分析結(jié)果顯示，基線NIHSS評分、DWI體積和溶栓與HT具有相關(guān)性，但與PH無相關(guān)性，而只有VLCBV體積被證實(shí)為PH的唯一預(yù)測因素（P=0.007）。Campbell等[5]的研究也支持VLCBV較MRI彌散成像和其他灌注成像參數(shù)如Tmax能更好地預(yù)測急性缺血性卒中患者HT的發(fā)生。該研究顯示VLCBV＞2 ml對預(yù)測PH的敏感性為100%，特異性為72%，陽性預(yù)測值為35%，陰性預(yù)測值為100%。

3 腦血流量與出血轉(zhuǎn)化

CBF指單位時間內(nèi)流經(jīng)一定量腦組織血管結(jié)構(gòu)的血流量。CBF＞20 ml·100 g-1·min-1為正常腦組織，CBF在8～20 ml·100 g-1·min-1提示缺血半暗帶，CBF＜8 ml·100 g-1·min-1提示梗死核心。Ueda等[10]應(yīng)用單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（single photon emission computerised tomography，SPECT）首次證實(shí)了動脈溶栓治療前CBF下降與治療后HT相關(guān)。Gupta等[11]應(yīng)用氙CT對23例動脈溶栓的缺血性卒中患者研究顯示，同側(cè)大腦中動脈供血區(qū)CBF≤13 ml·100 g-1·min-1是溶栓后發(fā)生癥狀性HT的預(yù)測因素。最近，Yassi等[12]對完成CTP檢查的128例急性缺血性卒中患者，比較了rCBF和rCBV對HT的預(yù)測價值，其中59%的患者接受靜脈溶栓治療。受試者工作特征分析顯示當(dāng)rCBF＜對側(cè)正常腦組織的第0百分位即極低腦血流量（very low CBF，VLCBF）時（曲線下面積=0.760）是預(yù)測PH的最優(yōu)閾值，其診斷價值高于VLCBV，VLCBF對預(yù)測PH的敏感性為82%，特異性為73%，陰性預(yù)測值為98%，陽性預(yù)測值為22%。研究者認(rèn)為，這可能與CTP上的VLCBV對區(qū)分正常腦白質(zhì)和缺血腦白質(zhì)的敏感性不如VLCBF有關(guān)。但也有研究顯示相反結(jié)果。Jain等[4]對83例急性缺血性卒中患者應(yīng)用CTP比較了多項參數(shù)（包括rMTT、rCBF和rCBV）對溶栓后HT的風(fēng)險預(yù)測。結(jié)果顯示，HT組的平均rCBV（0.92）明顯低于無HT組（1.09），且差異具有顯著性，而rMTT、rCBF和梗死灶體積在兩組之間差異無顯著性。上述研究提示各項灌注參數(shù)的敏感性和特異性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 對比劑峰值時間/血流達(dá)峰時間與出血轉(zhuǎn)化

TTP和Tmax都代表血流達(dá)峰時間，是指對比劑注射后在局部腦組織達(dá)到最大灌注所需要的時間或殘留功能達(dá)到最大值的時間，兩個參數(shù)是在相同的灌注成像上通過不同的數(shù)學(xué)模型運(yùn)算得到的結(jié)果[13]。TTP的延長多數(shù)認(rèn)為是側(cè)支循環(huán)或慢血流的結(jié)果。在缺血最為嚴(yán)重的腦組織區(qū)域由于對比劑無法通過導(dǎo)致在TTP圖像上顯示缺失（TTP map-defect）。Shinoyama等[14]對68例合并顱內(nèi)或顱外大血管狹窄或閉塞的急性缺血性卒中患者進(jìn)行CTP檢查，其中10例接受靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示TTP圖像缺失能夠明確區(qū)分HT高風(fēng)險組和HT低風(fēng)險組，存在TTP圖像缺失的患者中85%發(fā)生了HT，其中22.5%的出血類型為PH2（血腫＞1/3梗死面積伴明顯占位效應(yīng)），無TTP圖像缺失的患者均無HT。TTP圖像缺失對于預(yù)測HT或PH2的敏感性均為100%，特異性分別為82.4%和47.5%。

應(yīng)用Tmax也可預(yù)測溶栓后HT的發(fā)生。Kim等[15]比較了MR灌注成像（Tmax）和MR彌散成像（diffusion-weighted imaging，DWI）對急性缺血性卒中患者溶栓治療發(fā)生HT的預(yù)測價值。該研究使用MRI梯度回波序列（gradient-recalled echo，GRE）來檢測HT，根據(jù)腦缺血區(qū)域低灌注的嚴(yán)重程度分為重度灌注延遲（Tmax＞8 s）和輕度灌注延遲（8 s＞Tmax≥2 s），所有患者的平均DWI體積為20.8～59.0 ml。該研究對HT相關(guān)的危險因素如血管再通的治療方法（包括靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療和保守治療），治療前病灶的DWI和Tmax，急性NIHSS評分，血管再通指數(shù)進(jìn)行了評估。多因素回歸分析顯示血管內(nèi)治療聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈溶栓治療，以及重度灌注延遲（Tmax＞8 s）是HT的獨(dú)立預(yù)測因素，而急性NIHSS評分和DWI體積不是HT的預(yù)測因素，提示Tmax對于預(yù)測HT的發(fā)生較DWI更敏感。Yassi等[2]對132例超急性期缺血性卒中患者進(jìn)行全腦CTP檢查，其中70例患者行溶栓治療，通過CT/MRI進(jìn)行隨訪以明確HT。采用受試者工作特征分析和多因素Logistic回歸研究CTP的3個參數(shù)：rCBF、rCBV和Tmax。結(jié)果發(fā)現(xiàn)14例患者（10.6%）隨訪影像學(xué)出現(xiàn)PH。受試者工作特征分析表明，Tmax＞14 s（曲線下面積=0.748）和rCBF＜對側(cè)平均值30%（曲線下面積=0.689）是最優(yōu)閾值，而Tmax與PH的相關(guān)性強(qiáng)于rCBF。進(jìn)一步對年齡、基線NIHSS評分、溶栓治療以及Tmax＞14 s與PH相關(guān)性分析顯示，只有Tmax＞14 s和溶栓治療是PH獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，結(jié)果顯示Tmax＞14 s是與PH相關(guān)最密切的CTP參數(shù)。雖然CTP顯示的缺血核心容積在PH預(yù)測中非常有用，但Tmax相關(guān)性更強(qiáng)，并可能更好地預(yù)測可能的出血解剖部位。此外，Campbell等[5]應(yīng)用PWI也證實(shí)Tmax＞14 s是預(yù)測急性缺血性卒中患者溶栓治療后發(fā)生PH的最佳閾值。研究進(jìn)一步比較了治療前VLCBV、DWI和Tmax對預(yù)測PH的敏感性和特異性，但結(jié)果顯示VLCBV＞2 ml對預(yù)測溶栓后PH的發(fā)生優(yōu)于DWI和Tmax。提示CTP與PWI上各種參數(shù)對于腦組織缺血程度和范圍的判斷敏感性可能不盡一致，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 滲透性表面面積與出血轉(zhuǎn)化

新近提出的灌注CT的PS技術(shù)也可作為預(yù)測HT的指標(biāo)。PS數(shù)值變化反映了對比劑進(jìn)入間質(zhì)的量。正常腦實(shí)質(zhì)組織存在正常BBB，對比劑不會滲出至無病變的組織，PS值接近0，當(dāng)BBB完整性被破壞，PS值明顯升高。動物實(shí)驗(yàn)表明，CTP可以通過測量PS值反映BBB的破壞情況[16]。而早期BBB的破壞已被證實(shí)能預(yù)示HT，因此通過測量PS參數(shù)CTP可以早期評判HT風(fēng)險。Lin等[17]研究了PS對急性卒中患者HT的預(yù)測價值。該研究納入了50例起病3 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，所有患者經(jīng)CT灌注成像及隨后MRI檢查證實(shí)為非腔隙性梗死（＞15 mm），并在起病第24～72小時復(fù)查CT或MRI評估是否發(fā)生HT。其中18例接受溶栓治療（16例靜脈，2例動脈）的患者中有3例發(fā)生HT，32例未接受溶栓治療的患者中也有3列發(fā)生HT。6例HT患者腦梗死部位的PS值為（9.8±2.9）ml·100 ml-1·min-1，而非HT組PS值為（2.7±2.0）ml·100 ml-1·min-1，兩者比較差異具有顯著性。Aviv等[18]對41例急性缺血性卒中患者進(jìn)行分析，其中22例患者（54%）接受溶栓治療，并在起病5～7 d復(fù)查CT或MRI評估是否發(fā)生HT，研究顯示23例患者（56%）發(fā)生HT，HT組的PS均值為0.49 ml·100 ml-1·min-1，非HT組為0.09 ml·100 ml-1·min-1，兩組差異具有顯著性，當(dāng)PS閾值達(dá)0.23 ml·100 ml-1·min-1時對預(yù)測HT的敏感性為77%，特異性為94%，該研究認(rèn)為PS值測定有望成為預(yù)測缺血性卒中HT發(fā)生的指標(biāo)。Hom等[19]對32例連續(xù)入組的急性缺血性卒中患者進(jìn)行CT灌注并測量PS值，按照歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅲ的標(biāo)準(zhǔn)來判定癥狀性HT及惡性水腫，認(rèn)為PS值預(yù)測癥狀性HT及惡性水腫的敏感性為100%，而特異性為79%。但目前關(guān)于PS的報道仍只是小樣本的研究，得出數(shù)值差異性較大，仍需進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)其指導(dǎo)意義。

6 平均通過時間與出血轉(zhuǎn)化

MTT反映了對比劑通過腦缺血區(qū)域的速度。MTT對腦血流灌注異常顯示敏感性高，

但對于HT的預(yù)測作用目前仍有爭議。Souza等[20]對96例連續(xù)入組并接受了溶栓治療的急性缺血性卒中患者進(jìn)行了灌注成像研究，經(jīng)隨后的CT或MRI復(fù)查并按照歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅰ的標(biāo)準(zhǔn)來判定HT，分別收集患者的年齡、性別、基線NIHSS評分、DWI體積、CTP各項參數(shù)（包括rCBF、rCBV、rPS和rMTT）、大血管閉塞及再通情況和治療等危險因素，結(jié)果顯示基線NIHSS評分、DWI、CTP各項參數(shù)和機(jī)械取栓術(shù)與HT具有相關(guān)性，進(jìn)一步回歸分析發(fā)現(xiàn)只有rMTT＞1.3和機(jī)械取栓術(shù)是發(fā)生HT的獨(dú)立危險因素。Fiehler等[21]對51例急性缺血性卒中患者進(jìn)行MRI彌散和灌注掃描，其中33例患者接受溶栓治療，根據(jù)T2加權(quán)圖像判斷HT。結(jié)果顯示19例患者發(fā)生HT（37.2%），HT組腦梗死區(qū)域的ADC、CBV和CBF均明顯下降，而MTT在HT組和非HT組之間差異無顯著性（P=0.653）。

總之，由于缺血性卒中患者局部腦組織的低灌注導(dǎo)致BBB破壞，再合并血管再通是導(dǎo)致HT發(fā)生的主要機(jī)制，因此灌注成像相較于CT平掃和（或）DWI，對于HT高風(fēng)險人群檢出可能具有更大的優(yōu)勢，如超過3～4.5 h溶栓時間窗和無法明確起病時間的患者等。但目前灌注成像評估HT大多是回顧性研究，各項灌注參數(shù)的敏感性和特異性仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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【點(diǎn)睛】

本文針對腦灌注成像在預(yù)測急性缺血性卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展方面展開綜述，以促進(jìn)識別高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的病例，并為選擇治療決策提供更多信息。