愛貝芙的臨床應用及異物肉芽腫的防治

張 玲, 楊慶華

愛貝芙的臨床應用及異物肉芽腫的防治

張 玲, 楊慶華

愛貝芙； 異物肉芽腫； 防治

愛貝芙(Artecoll)作為一種永久性軟組織填充劑，已在世界范圍內廣泛應用十幾年[1]。1985年在德國發(fā)明；1996年獲準在歐盟使用；2006年獲美國國家食品藥品管理局(FDA)批準；2001年在中國進行臨床驗證；2002年獲中國SFDA批準。主要用于填充鼻唇溝皺褶、矯正面頸部深層皺紋；其治療效果肯定，患者和醫(yī)師滿意度高。其最常見的并發(fā)癥是肉芽腫形成，有文獻報道，注射后6個月至6年，肉芽腫發(fā)生率為0.02%[2]。愛貝芙的發(fā)明人Gottfried Lemperle指出：注射愛貝芙的并發(fā)癥(主要指異物反應，尤其是肉芽腫反應)主要與聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球的表面光滑程度以及結構完整性，有著極為密切的關系[3]。因此，筆者將愛貝芙的特點及注射后形成異物肉芽腫的防治作一綜述。

愛貝芙是PMMA與3.5%的牛膠原和0.3%利多卡因的混懸液[4]，其中，PMMA是直徑為30～50 μm的微球，表面光滑，不留有殘余電荷，既能避免被吞噬細胞吞噬，又能用26 G或30 G細針進行皮下注射[3]。每毫升愛貝芙溶液里含600萬個PMMA微球，PMMA微球占愛貝芙體積的20%，包裹PMMA微球的膠原蛋白占80%。

1 愛貝芙注射后的組織形態(tài)學演變

Lemperle等[5]研究發(fā)現(xiàn)，愛貝芙注入體內后，首先引起異物反應，纖維蛋白原逐漸沉積在PMMA表面，中性粒細胞、單核細胞浸潤，并迅速分化為巨噬細胞。巨噬細胞靠近PMMA微球，在PMMA微球表面形成單細胞層，因為PMMA微球表面光滑，所以巨噬細胞無法吞噬。而一旦PMMA微球表面粗糙或顆粒變大，巨噬細胞就會將其作為異體材料吞噬。接下來注射部位會形成肉芽組織，主要由巨噬細胞、成纖維細胞、毛細血管構成，PMMA微球之間被膠原蛋白所充填，不僅避免了PMMA微球的聚集，也便于組織長入。在隨后的4周內，膠原蛋白被逐漸吸收，被自體結締組織所取代，血管也逐漸長入置入體內部。3個月后，毛細血管完全長入PMMA微球之間，愛貝芙完全變成自體組織的一部分。

2 愛貝芙作為軟組織填充材料的優(yōu)勢

有學者[3,6]認為，愛貝芙與其他注射材料最大的區(qū)別在于能刺激注射部位產生膠原蛋白。膠原蛋白永久性包裹PMMA微球，能防止微球之間產生聚集，有利于自體組織充分長入微球間孔隙。其次，PMMA微球直徑介于30～50 μm之間，相比其他填充材料，有如下優(yōu)勢：⑴既能避免被吞噬細胞吞噬，又能用26 G或30 G細針順利進行皮下注射。⑵能更好地刺激注射部位結締組織生長。直徑100 μm的微球能刺激注射部位56%結締組織生長；而直徑40 μm的微球卻能刺激注射部位80%結締組織生長。⑶PMMA微球直徑介于30～50 μm之間，大于真皮下組織間空隙(直徑介于10～15 μm)，即便是肌肉收縮也不會使PMMA微球進入皮下深層組織，被分解代謝。

3 愛貝芙的主要臨床應用

Broder和Cohen[7]認為，用于改善皺紋的理想軟組織填充材料，應當具有安全、生物相容性好、抗吞噬、持久發(fā)揮作用、不被吸收或分解等優(yōu)點。愛貝芙恰恰具有上述優(yōu)點，因此，在世界各地被廣泛應用于改善皺紋，且效果肯定。

20世紀90年代初期，愛貝芙在歐盟獲準使用。Lemperle等[1]經過10年研究，總結報道了愛貝芙的應用指征、注射技術及潛在并發(fā)癥。統(tǒng)計學研究顯示，有超過20萬人采用注射愛貝芙來改善鼻唇溝皺紋、眉間川字紋、額部抬頭紋、上唇及口周皺紋等，療效較好，并發(fā)癥發(fā)生率僅為萬分之一。2004年，Cohen和Holmes[8]在美國FDA指定的8個臨床中心，對251例注射愛貝芙或其他皮膚填充劑的患者，共1334處皺紋，包括鼻唇溝皺紋、眉間紋、唇上豎紋、口角皺紋，進行了隨機對照研究。設愛貝芙為注射組，其他膠原填充劑組作為對照組，分別收集注射后1、3、6個月時兩組的安全性及有效性數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，兩組之間的安全性差異無統(tǒng)計學意義，而在注射后6個月，愛貝芙改善上述皺紋的效果明顯優(yōu)于對照組。隨訪愛貝芙注射組111例患者，12個月后愛貝芙治療效果仍持久。Solomon等[9]總結了過去8年間采用注射愛貝芙治療面部皺紋的153例患者，其中21例鼻唇溝、74例唇部、8例眉間紋、26例鼻背不規(guī)則皺紋、24例痤瘡瘢痕。統(tǒng)計顯示，無早期過敏反應及遲發(fā)性過敏反應，表明愛貝芙用于填充皮膚，材料安全，效果持久。但也有一定的并發(fā)癥發(fā)生率，注射后發(fā)現(xiàn)，注射部位局部瘀青占13.5%，術后1周可完全消退。注射后51.3%可觸及到皮下結節(jié)，其中13.1%需要術后采用局部按摩、注射激素甚或手術切除解決。Rullan[10]總結了愛貝芙藥物的發(fā)展歷程，并重點介紹了愛貝芙用于改善鼻唇溝皺紋、口周皺紋的效果持久。Bagal等[11]對72例行愛貝芙注射的患者進行了回顧性分析，主要治療部位為人中、上下唇、口角及鼻唇溝皺紋和痤瘡瘢痕，其中有40例患者接受了滿意度調查，35例患者對愛貝芙的持久效果尤其滿意，滿意度占87.5%，34例患者自稱治療效果超過了預期；另5例患者因分別出現(xiàn)了上唇過緊(1例)、皮膚敏感(1例)、皮下結節(jié)(3例)，自稱治療效果低于預期。2010年，Lemperle等[2]更加詳盡地描述了愛貝芙填充矯正鼻唇溝褶皺、下瞼淚溝、額部抬頭紋、眉間紋、魚尾紋、唇部皺紋、頸橫紋痤瘡瘢痕、創(chuàng)傷性瘢痕，甚至面頰消瘦及凹陷的注射治療方法。并針對不同部位皺紋的不同特點，提出了具體的注射注意事項。

與國外相比，國內關于愛貝芙臨床應用研究的文獻要相對少一些。肖志波等[12]對226例注射愛貝芙進行面部除皺的患者進行了跟蹤隨訪調查，隨訪2年，以醫(yī)師和患者均對局部除皺效果表示滿意為標準確定滿意度。調查發(fā)現(xiàn)，愛貝芙對鼻唇溝皺紋及眉間川字紋除皺效果最好；對鼻背橫紋及額部抬頭紋的除皺效果較好；對頸部皺紋及眼角魚尾紋除皺效果一般。費燁等[13]對在上海交通大學附屬醫(yī)學院接受愛貝芙注射的463例患者進行隨訪，治療范圍主要包括除皺、塑形及凹陷性瘢痕填充等。在注射后即刻，1周，3、6、12和24個月，對患者進行隨訪，評價標準采用Global Aesthetic Improvement Scale標準。結果發(fā)現(xiàn)，463例患者的1162處注射部位都在注射后即刻得到了不同程度的改善。術后1周隨訪時，有效率高達99.5%，療效改善50%以上的占97.1%。雖然3個月之后，各次隨訪療效與1周時相比有所下降，但有效率仍可達90.6%～92.2%。術后1周時療效較好，考慮與注射后即刻產生的注射部位腫脹未消退有關，待腫脹消退后，“假象”去除，真實效果才最終顯現(xiàn)。3個月后的各次隨訪結果顯示，療效穩(wěn)定。多數(shù)患者的療效都能維持至隨訪的最長時間(24個月)。魯剛等[14]對在第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院整形外科接受愛貝芙注射的68例患者進行了跟蹤隨訪調查，其中下瞼溝凹陷22例，先天面部軟組織凹陷20例，鼻背、鼻翼塌陷13例，凹陷瘢痕8例，唇凹陷5例。結果顯示，經愛貝芙注射后，19例下瞼溝效果顯著(86.3%)，3例有效(13.7%)，20例先天軟組織凹陷均效果顯著(100%)，13例鼻背、鼻翼塌陷均效果顯著(100%),6例凹陷瘢痕效果顯著(75%)，2例有效(25%)，2例豐唇患者注射后，不同程度地出現(xiàn)了結節(jié)，經理療、按摩、激光治療后，結節(jié)消失，患者對術后效果基本滿意。

4 愛貝芙肉芽腫的病理分型及防治

目前，尚無一種注射用皮膚填充劑是完全且沒有不良反應的。其不良反應可分為急性和遲發(fā)性[15]。急性并發(fā)癥通常較輕且持續(xù)時間短，多具自限性，如：紅斑、瘀斑、疼痛、瘙癢、出血、水腫和感染等。多數(shù)情況下，無需治療或僅需對癥治療。而遲發(fā)性并發(fā)癥大多較嚴重，但較少發(fā)生，包括過敏反應、增生性瘢痕、降解為有毒或免疫原性物質、栓塞、炎癥和肉芽腫反應等，均需要進一步治療。愛貝芙作為一種永久性皮膚填充材料，注射后也有可能出現(xiàn)上述并發(fā)癥。針對愛貝芙注射后形成肉芽腫的報道較多，現(xiàn)將相關文獻作一歸納。

4.1 愛貝芙肉芽腫病理分析

Lemperle等[15]報道，愛貝芙肉芽腫主要與PMMA微球的表面光滑程度以及結構完整性有著極為密切的關系。Requena等[16]對1例注射愛貝芙后形成肉芽腫的患者行病理學檢查，可見密集肉芽腫浸潤累及真皮網(wǎng)狀層，高倍鏡下可見許多圓形、空泡性結構，周邊可見多核巨細胞、上皮樣細胞、淋巴細胞浸潤。Andre等[17]對愛貝芙肉芽腫進行了組織病理學分析，發(fā)現(xiàn)在真皮層肉芽腫呈彌漫性、結節(jié)性浸潤，由大量組織細胞、上皮細胞、多核巨細胞構成。聶芳菲等[18]對2例愛貝芙注射后形成肉芽腫的病例行手術切除，病理檢查發(fā)現(xiàn)：低倍鏡下觀察，無表皮層，真皮層有空泡狀結構，結締組織中纖維和細胞較多；高倍鏡下觀察，見大小一致的空泡，直徑為30～40 μm。有的空泡中有透明的圓形物質，空泡周邊光滑，有一層扁平上皮樣結構。泡間結締組織中纖維密集，細胞成分較多，以成纖維細胞為主，毛細血管較豐富，有少量炎癥細胞。

4.2 愛貝芙肉芽腫的防治

愛貝芙肉芽腫主要與PMMA微球的表面光滑程度以及結構完整性有關；除此之外，不恰當?shù)淖⑸浞椒ㄒ彩切纬蓯圬愜饺庋磕[的原因之一。4.2.1 PMMA微球結構的差異 愛貝芙主要成分PMMA微球的結構變化，與愛貝芙肉芽腫的形成有著密切關系。美國、歐洲、巴西、加拿大是愛貝芙的4個主要生產地。Piacquadio等[19]對4個地方生產的PMMA微球的大小、形態(tài)、表面光滑程度等進行了對比分析，發(fā)現(xiàn)美國、歐洲生產的PMMA微球結構形態(tài)明顯優(yōu)于巴西及加拿大生產的。PMMA微球結構的明顯差異勢必導致各地區(qū)愛貝芙肉芽腫的發(fā)生率不一。

4.2.2 愛貝芙注射技術 從已報道的病例來看，并不是所有的注射區(qū)一定會同時出現(xiàn)不良反應，Requena等[16]認為，注射愛貝芙層次過淺和注射量過多，都容易引起愛貝芙肉芽腫，因此，肉芽腫的形成與注射技術有關。Lemperle等[5]經過多年臨床實踐，總結出了最佳的愛貝芙注射方法，即采用隧道技術(tunnel technique)，用左手示指和拇指輕輕推擠或繃緊注射部位的皮膚后，與皮面約呈1°進針(針孔向上)，將針頭刺入真皮下層(網(wǎng)狀層)進行注射，在皮膚皺褶下面，沿直線前后移動注射針，緩慢退針的同時，將愛貝芙均勻注射至治療部位，切忌使用暴力推注，以免藥物局部注射過量。直至皺紋平整、鼻唇溝形態(tài)或輪廓形態(tài)滿意為止。在填充和塑形時，有時則將愛貝芙注射至深部骨膜處。用左手輕壓注射部位，施力需均勻、緩慢，以便填充劑均勻分布在皮下，使得皮膚平整，也盡可能地減少了發(fā)生填充劑注射過淺的可能性。注射部位用透明膠帶固定，以防止填充劑發(fā)生移位。馬奇[20]認為，注射劑量應掌握寧少勿多的原則，1 ml已足夠注射眉間紋、魚尾紋及鼻唇溝紋。即使注射后感覺效果不理想，經2～3個月后還可再次注射，且分次注射比單次注射效果好，并發(fā)癥少。

4.2.3 愛貝芙肉芽腫的治療 愛貝芙肉芽腫的形成，多數(shù)無明顯誘因，個別病例可能的誘因包括：妊娠、抗病毒藥物干擾和利巴韋林應用等。臨床上主要表現(xiàn)為在注射部位出現(xiàn)可觸及的串珠狀硬結和局部皮膚顏色改變，注射部位感覺不舒服以及癢、痛等自覺癥狀。

目前，對于皮膚填充后形成肉芽腫的治療方法有許多，最常采用的方法是病灶內注射皮質類固醇激素[21-22]。常用的皮質類固醇激素包括曲安奈德、甲基強的松龍、倍他米松。但應注意病灶內注射皮質類固醇激素后，20%～30%可能會引起注射部位皮膚萎縮。鄧光平等[23]報道了1例患者在鼻唇溝、兩側魚尾紋注射愛貝芙后2年，局部出現(xiàn)2、3個較小的肉芽腫，經過病灶內注射激素后，肉芽腫消失，1年后注射部位再次出現(xiàn)肉芽腫，并逐漸增大，高出皮面，表面發(fā)紅，伴有瘙癢，觸之較硬，活動度差，與皮下粘連。經再次注射激素治療，效果較差。其次，抗有絲分裂劑也被成功應用于治療異物肉芽腫，病灶內注射5-氟尿嘧啶(5-FU)，也可有效治療肉芽腫。Conejo-Mir等[21]報道，病灶內注射5-FU與曲安奈德的混懸液治療愛貝芙肉芽腫，肉芽腫得到明顯改善;Baumann和Halem[24]報道，采用免疫調節(jié)劑咪喹莫特治療上唇異物肉芽腫；別嘌醇也已成功用于治療異物肉芽腫[25]；口服抗生素米諾環(huán)素、非甾體抗炎藥布洛芬也有一定療效；除此之外，對于采用上述方法治療效果不好的肉芽腫，可以采用手術切除，但術中可能切除不完全，會有部分肉芽腫殘留。

綜上所述，愛貝芙作為一種永久性的皮膚填充劑，有其獨特的優(yōu)勢，能刺激注射部位產生膠原蛋白，并包裹PMMA微球，隨著膠原蛋白逐漸吸收，被自體結締組織所取代，血管也逐漸長入置入體內部，進而愛貝芙完全變成自體組織的一部分，廣泛應用于去除鼻唇溝皺褶、眉間紋、額部抬頭紋等，效果持久，滿意度高。但作為一種異體填充材料，其主要并發(fā)癥異物肉芽腫的相關報道也逐漸增多，對相關文獻資料進行歸納并總結其原因，主要與PMMA微球的結構差異和注射技術關系密切。因此，選擇質量較好的愛貝芙產品，同時嚴格掌握注射要點，是避免產生愛貝芙異物肉芽腫的較好方法。而一旦形成肉芽腫，可以通過激素、5-氟尿嘧啶、別嘌醇、咪喹莫特注射治療，甚至手術切除，可同時口服抗生素預防感染。

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100144 北京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院整形外科醫(yī)院 整形七科

張 玲(1981-)，女，山東人，主治醫(yī)師，博士研究生.

楊慶華, 100144, 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院整形外科醫(yī)院 整形七科,電子信箱：yqh114502@sina.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.10.020

2015-06-23)