變應(yīng)性鼻炎與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

張曉潔

變應(yīng)性鼻炎與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

張曉潔

目前變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘的相關(guān)性已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。變應(yīng)性鼻炎為哮喘的高危因素，且可通過多種途徑影響哮喘的發(fā)生發(fā)展，二者在流行病學(xué)、病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制和臨床治療等方面均有相似之處，許多患者常先后或同時罹患上述疾病。該文就變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘之間相關(guān)性研究進(jìn)展加以綜述。

變應(yīng)性鼻炎；支氣管哮喘；相關(guān)性；進(jìn)展

臨床上對變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘密切關(guān)系的認(rèn)識由來已久，但兩者的內(nèi)在聯(lián)系直至近20年才得以逐漸闡明。變應(yīng)性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)和支氣管哮喘(Bronchial asthma，BA)均為呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病。呼吸系統(tǒng)因其解剖結(jié)構(gòu)和功能的不同劃分為上、下呼吸道；又由于變應(yīng)性鼻炎與哮喘在發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)的不同，通常將二者視為上呼吸道疾病和下呼吸道疾病。1997年Grossman首先明確提出“同一個氣道，同一種疾病”的論點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)上、下呼吸道疾病整體性的概念[1]。2001年世界衛(wèi)生組織制定并發(fā)表了“變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響”(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)指南，強(qiáng)調(diào)了變應(yīng)性鼻炎與哮喘的相關(guān)性[2]；2014年《全球哮喘防治創(chuàng)議》GINA再次強(qiáng)調(diào)變應(yīng)性鼻炎作為重要危險因素可導(dǎo)致哮喘的發(fā)生和進(jìn)展，治療變應(yīng)性鼻炎可改善合并變應(yīng)性鼻炎患者的哮喘癥狀。本文將從流行病學(xué)、病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、臨床治療等方面闡述變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘相關(guān)性研究進(jìn)展。

1 流行病學(xué)研究

1.1 患病率目前已有大量流行病學(xué)資料證實(shí)了變應(yīng)性鼻炎與哮喘的相關(guān)性。從全球流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果來看，一般人群哮喘患病率為3%～8%，但變應(yīng)性鼻炎患者中哮喘發(fā)生率可達(dá)20%～38%[3]；一般人群變應(yīng)性鼻炎的患病率為5%～25%，而哮喘患者中有60%～78%合并變應(yīng)性鼻炎[4]。據(jù)調(diào)查，多數(shù)患者先有變應(yīng)性鼻炎，數(shù)年后出現(xiàn)哮喘；少數(shù)患者先有哮喘，而后出現(xiàn)鼻炎，或者鼻炎和哮喘基本同時出現(xiàn)。Fujimura的一項前瞻性研究觀察發(fā)現(xiàn)，基線時無變應(yīng)性鼻炎將來發(fā)生哮喘的可能性為3.6%，而基線時患變應(yīng)性鼻炎的患者發(fā)生比例為10.5%(P＜0.001)[5]。

1.2 危險因素有研究表明，變應(yīng)性鼻炎大多發(fā)生在哮喘之前，變應(yīng)性鼻炎可能是進(jìn)一步發(fā)展為哮喘的危險因素[6]。Guerra等通過隊列內(nèi)病例對照研究顯示變應(yīng)性鼻炎引發(fā)哮喘的比數(shù)比OR＝4.13，采用進(jìn)一步分層法，即排除可能的混雜因素，如性別、年齡、吸煙、免疫易感性以及原有慢性阻塞性肺病對研究結(jié)果的影響，其OR＝3.21，由此得出結(jié)論，變應(yīng)性鼻炎作為暴露因素，對哮喘的發(fā)生具有統(tǒng)計學(xué)意義，即變應(yīng)性鼻炎是哮喘的一個危險因素[7]。

1.3 遺傳易感性臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明變應(yīng)性疾病患者存在遺傳易感性，變應(yīng)性鼻炎與哮喘均為呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病，均屬于家族遺傳性疾病，有明顯的家族聚集傾向[8]。父母雙方均有變應(yīng)性鼻炎或哮喘時，其子女變應(yīng)性鼻炎或哮喘的發(fā)病率高達(dá)75%，而父母任意一方有患病時，子女發(fā)病率高達(dá)50%。遺傳學(xué)研究己經(jīng)證實(shí)遺傳基因決定機(jī)體血清總IgE水平，從而影響人體對周圍環(huán)境因素的反應(yīng)以及變應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展過程[9-10]。

2 病因?qū)W研究

2.1 解剖生理學(xué)正常人的呼吸道起始于鼻腔，終止于肺泡，上下呼吸道之間管腔相通、黏膜連續(xù)，解剖結(jié)構(gòu)和生理功能上呈連續(xù)性和相似性，兩者都特征性地表現(xiàn)為假復(fù)層纖毛柱狀上皮，而黏膜下層都包含有黏液腺、血管、結(jié)締組織、神經(jīng)和免疫細(xì)胞，因此鼻與支氣管及肺的關(guān)系非常密切[11]。

2.2 免疫病理學(xué)目前普遍認(rèn)為，變應(yīng)性鼻炎與哮喘有著相似的免疫病理學(xué)基礎(chǔ)。哮喘慢性氣道炎癥形成的基礎(chǔ)是Th1/Th2型免疫應(yīng)答失衡，Th2型優(yōu)勢應(yīng)答[12]。變應(yīng)性鼻炎亦是Th1/Th2型免疫應(yīng)答失衡型炎癥反應(yīng)，其免疫病理特征是鼻黏膜組織中大量表達(dá)Th2型細(xì)胞因子的細(xì)胞浸潤[13]。Togias等的研究證實(shí)變應(yīng)性鼻炎患者的鼻腔與哮喘患者的支氣管黏膜均有大量表達(dá)Th2細(xì)胞因子的輔助性T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤，它們同時產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)在上下呼吸道引起相似的炎癥反應(yīng)過程，從而證實(shí)上下呼吸道的慢性過敏性炎癥是相似的[14]。

2.3 病因病因尚不十分清楚，目前認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎與哮喘均同時受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。有研究表明與氣道高反應(yīng)性、IgE和特應(yīng)性反應(yīng)相關(guān)的基因在二者的發(fā)病過程中起重要作用[15]，患者常有家族過敏史；環(huán)境因素主要包括某些激發(fā)因素，如各種變應(yīng)原、病毒感染、食物、藥物、氣候變化、運(yùn)動、居住條件、社會因素甚至經(jīng)濟(jì)條件等，都可能成為二者的激發(fā)因素。

3 發(fā)病機(jī)制

變應(yīng)性鼻炎與哮喘具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，均為慢性變應(yīng)性炎癥性疾病，二者在發(fā)病機(jī)制上有著相似的過程：二者常由相同過敏原引起，其發(fā)病機(jī)制均與I型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。變應(yīng)性鼻炎影響哮喘的發(fā)生，可能原因有以下幾種途徑。

3.1 氣道慢性炎癥反應(yīng)由多種炎癥細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分參與，嗜酸性粒細(xì)胞是氣道慢性炎癥主要的效應(yīng)細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞釋放的毒性蛋白(如主要堿性蛋白、嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白ECP)和炎性介質(zhì)(如白三烯C4、D4等)、細(xì)胞因子(如IL-5)、氧自由基等，不僅作用于鼻部，亦通過血液循環(huán)至支氣管黏膜發(fā)揮致炎作用。鼻和支氣管黏膜的炎癥反應(yīng)可直接導(dǎo)致黏膜的高反應(yīng)性，有病理學(xué)證據(jù)證明，當(dāng)有變應(yīng)炎癥反應(yīng)時，上、下呼吸道有相似的病理學(xué)改變，包括相似的炎癥細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞)、浸潤程度，特別是嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤程度[16]。

3.2 鼻后滴漏綜合征(PNDS)由鼻部疾病引起的分泌物倒流至鼻后和咽喉部，進(jìn)而倒流入聲門或氣管，或者經(jīng)鼻后孔和咽部流入或吸入肺內(nèi)，引起以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，臨床上已公認(rèn)PNDS是慢性咳嗽最常見原因之一[17]。據(jù)此可以推測，仰臥位睡眠時鼻腔內(nèi)炎性分泌物可不自覺地流入氣道，極有可能是變應(yīng)性鼻炎發(fā)展為哮喘(特別是夜間哮喘)的重要原因。

3.3 鼻支氣管反射(又稱鼻肺反射、鼻心肺反射)由自主神經(jīng)介導(dǎo)，傳入神經(jīng)為三叉神經(jīng)，傳出神經(jīng)為迷走神經(jīng)。當(dāng)鼻和鼻黏膜上三叉神經(jīng)末梢受到刺激而興奮時能反射性地引起支氣管平滑肌收縮，導(dǎo)致支氣管內(nèi)阻力增高和肺順應(yīng)性降低，甚至氧分壓降低而出現(xiàn)哮喘的臨床表現(xiàn)[18]。另外，過敏原刺激鼻黏膜導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮，通過反射促使下呼吸道神經(jīng)末梢釋放乙酞膽堿、P物質(zhì)、神經(jīng)激膚及一氧化氮等神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致氣道黏液分泌增多、平滑肌痙攣和血漿滲出、氣道阻力增加，以致產(chǎn)生支氣管炎癥而引發(fā)哮喘。

3.4 呼吸方式改變變應(yīng)性鼻炎和哮喘的關(guān)系密切與呼吸方式的改變也有關(guān)。鼻是氣體進(jìn)出體內(nèi)的門戶，對空氣的過濾、加溫、濕化可保持下呼吸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)變應(yīng)性鼻炎發(fā)作時，患者常常出現(xiàn)鼻黏膜腫脹、鼻甲肥大和分泌物的潴留進(jìn)而出現(xiàn)鼻塞，被迫從以鼻呼吸為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐钥诤粑鼮橹鱗19]。這樣寒冷干燥的空氣和各種過敏原可以避開鼻黏膜的保護(hù)屏障而直接進(jìn)入下呼吸道而引發(fā)哮喘。

3.5 骨髓反應(yīng)骨髓反應(yīng)也參與了變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)病過程，主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞、遠(yuǎn)祖細(xì)胞和成熟嗜酸粒細(xì)胞的增加，進(jìn)而向外周血和呼吸道黏膜遷徙和浸潤[20]。Denburg等發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎和哮喘患者在發(fā)病前后外周血嗜堿/嗜堿祖細(xì)胞升高，在發(fā)病過程中不斷增加，并且在表現(xiàn)出氣道癥狀患者的外周血中檢測到克隆形成單位的持續(xù)變化[21]。

3.6 病毒感染呼吸道病毒感染也被認(rèn)為是變應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，為變應(yīng)性疾病發(fā)作的始動因素之一，以鼻病毒的感染多見。國外學(xué)者有一項研究證明，鼻病毒感染可致健康個體的第一秒用力肺活量(FEV1)下降，進(jìn)而出現(xiàn)氣道狹窄，氣道反應(yīng)性增高[22]。而變應(yīng)性疾病患者的病毒易感性更高，氣道反應(yīng)性的改變則更加明顯。

4 治療原則

雖然目前變應(yīng)性鼻炎和哮喘尚不能根治，但臨床診斷明確、評估正確和治療規(guī)范仍可使大部分患者獲得良好或完全的臨床控制。ARIA2001指南建議在診斷變應(yīng)性鼻炎或哮喘時，應(yīng)同時對上下呼吸道進(jìn)行檢查評估，治療上也應(yīng)將上下呼吸道視為一有機(jī)整體。具體治療方法包括：抗變態(tài)反應(yīng)藥物、糖皮質(zhì)激素、特異性免疫療法、抗IgE單克隆抗等。

4.1 抗變態(tài)反應(yīng)藥物主要包括抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑兩大類。該類藥物可以通過對上氣道變應(yīng)性炎癥的有效控制從而達(dá)到預(yù)防哮喘發(fā)作和減輕哮喘癥狀的目的。ARIA2010推薦變應(yīng)性疾病患者應(yīng)將第二代抗組胺藥作為一線治療藥物[23]，可以有效降低中樞鎮(zhèn)靜作用、減少心血管的不良反應(yīng)，代表藥有氯雷他定、西替利嗪等。在吸入激素和抗組胺藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用白三烯受體拮抗劑(LTRA)，能減輕鼻部及哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化[24]。

4.2 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是現(xiàn)階段公認(rèn)的治療變應(yīng)性鼻炎和哮喘最有效的抗炎藥，為一線用藥。對合并變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者，鼻用糖皮質(zhì)激素不但可以控制鼻炎癥狀，降低氣道炎癥，而且可提高哮喘控制率并改善哮喘患者生活質(zhì)量[25]。有學(xué)者推薦使用特殊的口鼻兩用霧化管，采用經(jīng)鼻吸入糖皮質(zhì)激素同時進(jìn)行上、下呼吸道的聯(lián)合抗炎治療，可以避免藥物的重復(fù)使用，降低糖皮質(zhì)激素的劑量和減少副作用[19]。ARIA推薦使用的局部糖皮質(zhì)激素有：倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、曲安奈德等。

4.3 特異性免疫療法(SIT)亦稱脫敏療法或減敏療法，其主要機(jī)制為使T細(xì)胞從Th2向Th1轉(zhuǎn)化，從而使體內(nèi)的免疫反應(yīng)恢復(fù)正常，為針對病因治療的重要手段。主要方法是皮下注射和舌下含服。皮下注射療法是公認(rèn)的過敏性疾病治療方法，能改變過敏性疾病的自然進(jìn)程并可在停止治療后維持?jǐn)?shù)年的療效[26]。SIT的療效已經(jīng)在鼻炎合并哮喘的患者中得到證實(shí)，亦可顯著減少變應(yīng)性鼻炎發(fā)展為哮喘的概率，可起到治療和預(yù)防雙重作用。近年來許多學(xué)者主張舌下脫敏治療，優(yōu)點(diǎn)是使用方便，不必注射，無年齡限制，但其療效尚存在較大爭議。

4.4 抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗(omalizumab，Xolair)是一種針對人類IgE的重組單克隆抗體，其與血清游離IgE結(jié)合，可顯著降低血清游離IgE水平。2003年5月正式獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。ARIA2010推薦：體內(nèi)有一種明確的IgE依賴的變應(yīng)原成分的變應(yīng)性鼻炎合并哮喘的患者，盡管給予口服藥物治療并適當(dāng)?shù)谋苊饨佑|變應(yīng)原，但癥狀仍不能控制，建議使用抗IgE的單克隆抗體治療[23]。目前該藥在中國尚未廣泛應(yīng)用于臨床。因該藥臨床使用時間短、價格昂貴，其遠(yuǎn)期療效及安全性還有待進(jìn)一步臨床觀察及證實(shí)。

4.5 其他治療避免接觸致敏原，可以有效地減少變應(yīng)性疾病的發(fā)生。免疫球蛋白可以補(bǔ)充外源性IgG，增加機(jī)體免疫力，在防御感染中起到重要作用。一些中藥如紫蘇子、臭牡丹、辛夷、茯苓、山藥等可作為免疫調(diào)節(jié)劑，有明顯的抗變態(tài)反應(yīng)作用[27]；黃芪、甘草則有通過類似激素樣作用而抑制過敏反應(yīng)發(fā)生。另外，還應(yīng)加強(qiáng)對患者的健康教育，使患者意識到長期規(guī)范治療的重要性，從而提高患者治療的依從性，實(shí)現(xiàn)疾病的有效控制。

5 前景與展望

隨著社會的不斷進(jìn)步，工業(yè)化水平的不斷提高，變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)病率逐年增高，變應(yīng)性鼻炎作為哮喘的危險因素也得到公認(rèn)，并受到醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。目前，大部分醫(yī)院的呼吸科、變態(tài)反應(yīng)科和耳鼻喉科已能加強(qiáng)多學(xué)科之間的知識交流，做到多學(xué)科協(xié)作與聯(lián)系，對變應(yīng)性鼻炎與哮喘患者進(jìn)行抗炎等綜合治療。2014年GINA進(jìn)一步提出哮喘管理的長期目標(biāo)：包括當(dāng)前哮喘癥狀的控制和對未來風(fēng)險的預(yù)防與降低，要實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，就要從預(yù)防及控制變應(yīng)性鼻炎做起，正確評估上、下呼吸道的炎癥反應(yīng)，做好對哮喘患者的早期預(yù)防，降低哮喘的未來風(fēng)險。變應(yīng)性鼻炎與哮喘的相關(guān)性已成為呼吸疾病臨床和科研的新領(lǐng)域，隨著分子生物學(xué)在該領(lǐng)域的深入，未來會有新理論、新方法誕生，多學(xué)科協(xié)同、綜合治療變應(yīng)性鼻炎與哮喘是今后的發(fā)展趨勢。

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Currently the correlation between allergic rhinitis and bronchial asthma has attracted extensive attention of domestic and international scholars.Allergic rhinitis is the high risk factor of asthma，and it can affect the occurrence and development of asthma in many ways.Both share many similarities in epidemiology，etiology，pathogenesis and clinical treatment.Many patients often successively or simultaneously suffer from these diseases.This paper summarizes the study and progress of correlation between allergic rhinitis and asthma.

Allergic rhinitis(AR)；Bronchial asthma(BA)；Correlation；Progress

2015-07-08)

1005-619X(2015)10-1047-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.10.013

024005內(nèi)蒙古赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科