治療性腫瘤疫苗的研究進(jìn)展

余化平 徐燕梅 羅遠(yuǎn) 林劉娟 李菲菲 宿向東

治療性腫瘤疫苗的研究進(jìn)展

余化平 徐燕梅 羅遠(yuǎn) 林劉娟 李菲菲 宿向東

惡性腫瘤的治療以手術(shù)、化療、放療和靶向治療為主，具有較高的治療毒性，并存在較大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，治療性腫瘤疫苗作為輔助治療手段，發(fā)揮著越來越重要的作用，取得了可喜的成績，但遠(yuǎn)沒有達(dá)到理想的目標(biāo)。本文綜述了當(dāng)前各種腫瘤疫苗的研制策略及存在的問題，展望腫瘤疫苗的前景和未來。

治療性；癌癥疫苗；腫瘤生物治療

隨著社會(huì)的發(fā)展、環(huán)境及人們生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率迅速增加，2015年美國癌癥協(xié)會(huì)(ACS)公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，癌癥已成為人類的第一位死因，并有進(jìn)一步增高的趨勢[1]。人們對此已經(jīng)投入了大量的財(cái)力物力，至今仍未攻破這一難關(guān)，化療和放療仍是晚期癌癥的主要手段，其針對腫瘤細(xì)胞增殖快的特點(diǎn)進(jìn)行盲目殺滅，非但無法保證去除所有的腫瘤細(xì)胞，還對患者身心健康造成極大傷害。近年來，針對腫瘤生長的驅(qū)動(dòng)基因，如表皮細(xì)胞生長因子(EGFR)的分子靶向治療[2]和針對腫瘤免疫逃逸信號，如程序性細(xì)胞死亡分子及其配體(PD-1，PD-L1)的抗腫瘤免疫治療[3]取得了突破性進(jìn)展，大大提高了患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量。然而，這些腫瘤治療的毒性反應(yīng)仍較大，腫瘤細(xì)胞獲得性耐藥仍無法避免，治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較高[4]，仍需探索新的治療策略。

隨著生物化學(xué)及免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤抗原概念的提出及證實(shí)，治療性腫瘤疫苗逐漸成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。治療性腫瘤疫苗旨在增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，激發(fā)機(jī)體固有的免疫功能和抗癌能力，使機(jī)體由被動(dòng)抗癌向主動(dòng)抗癌轉(zhuǎn)變，從而使腫瘤縮小，延長患者生存時(shí)間，增強(qiáng)放化療效果。本文綜述了近年來的相關(guān)研究進(jìn)展，剖析治療性腫瘤疫苗的研制策略及存在的問題，推論腫瘤疫苗的前景及其發(fā)展的方向。

1 腫瘤的免疫逃逸和免疫識別

腫瘤是一種多基因病，機(jī)體細(xì)胞在理化學(xué)因素和生物因素的作用下發(fā)生基因突變，一系列癌基因的激活和抑癌基因的失活，使正常細(xì)胞失去分化和成熟的能力，轉(zhuǎn)化為具有無限增殖特性的惡性細(xì)胞，如果這些細(xì)胞不能被免疫活性細(xì)胞識別，逃脫了機(jī)體的免疫監(jiān)視，即可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。由于正常機(jī)體內(nèi)近3萬個(gè)基因隨時(shí)都可能發(fā)生突變，因此，腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和免疫識別是腫瘤治療中的主要矛盾，如何促使免疫逃逸向免疫識別的轉(zhuǎn)化，是今后腫瘤研究的主要課題。

近年來，由于對腫瘤免疫排斥抗原的認(rèn)識以及抗原遞呈和T細(xì)胞識別機(jī)制研究的突破性進(jìn)展，為免疫治療腫瘤奠定了基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞是發(fā)生了基因突變的異常細(xì)胞，具有與正常組織細(xì)胞不同的腫瘤抗原，目前，越來越多腫瘤抗原得到確定，如癌基因產(chǎn)物HER-2/neu，只在癌細(xì)胞和睪丸中表達(dá)的非突變蛋白(MAGE、BAGE家族)等，部分抗原具有較高免疫原性，能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體對腫瘤產(chǎn)生排斥反應(yīng)。

抗腫瘤免疫主要由CD8+CTL所介導(dǎo)，CTL的充分活化至少需要兩個(gè)信號[5]：第一信號由抗原遞呈細(xì)胞(APC)表面的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)、抗原肽及T細(xì)胞受體“三聯(lián)體”所提供；第二信號為共刺激分子(如B7分子)提供的共刺激信號。腫瘤細(xì)胞通過抗原調(diào)變減少腫瘤抗原的表達(dá)以及減少細(xì)胞表面MHC和共刺激分子的表達(dá)等機(jī)制來逃避機(jī)體的免疫識別，同時(shí)產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子，抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)功能及誘導(dǎo)免疫細(xì)胞調(diào)亡。

因此，腫瘤疫苗的研制策略，應(yīng)該始終把握如何提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性以及如何增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別能力這兩個(gè)關(guān)鍵問題，來促進(jìn)腫瘤免疫逃逸向免疫識別轉(zhuǎn)化[6]。目前，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法大體可分為兩類：一是通過基因轉(zhuǎn)染修飾腫瘤細(xì)胞；二是利用抗原遞呈細(xì)胞遞呈腫瘤抗原。增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別能力的方法，主要是利用各種手段打破自身免疫耐受，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答能力。

2 治療性腫瘤疫苗的研制策略

2.1 基于腫瘤細(xì)胞的腫瘤疫苗腫瘤細(xì)胞具有無限增殖能力，浸潤破壞周圍正常組織并發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，危害身體健康，但任何事物均有兩面性，腫瘤細(xì)胞也可“變害為利”。采用腫瘤自身細(xì)胞作為疫苗基礎(chǔ)，利用分子克隆技術(shù)，將MHC、B7及細(xì)胞因子等基因序列靶向?qū)肽[瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞喪失惡性表型，同時(shí)在細(xì)胞表面大量表達(dá)MHC及B7等免疫分子，使腫瘤細(xì)胞免疫原性大大增強(qiáng)，回輸體內(nèi)即可通過“旁細(xì)胞效應(yīng)”殺傷機(jī)體腫瘤細(xì)胞，動(dòng)物試驗(yàn)及臨床應(yīng)用均取得了成功，尤以白介素-2(IL-2)和粒-單集落刺激因子(GM-CSF)單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用效果突出[7-8]。一項(xiàng)研究[9]評估了GM-CSF為佐劑的HER2/neu疫苗治療乳腺癌切除術(shù)后患者的預(yù)后情況，結(jié)果顯示，術(shù)后20個(gè)月疫苗治療組較對照組復(fù)發(fā)率顯著降低，且毒性作用較低。

雙特異抗體(Bi-mAb)能與兩種抗原結(jié)合，用其修飾腫瘤細(xì)胞，也可提高腫瘤細(xì)胞免疫原性。Bi-mAb一端與腫瘤細(xì)胞上的抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的免疫分子結(jié)合，因其所結(jié)合的抗原是特異性的，不會(huì)再與體內(nèi)的其他自身抗原結(jié)合。這樣，腫瘤細(xì)胞便被“拉近”T細(xì)胞，不但可以直接提供共刺激信號，而且使兩種細(xì)胞的其他分子更易靠近結(jié)合，發(fā)揮增強(qiáng)的共刺激作用[10]。

基于腫瘤細(xì)胞的腫瘤疫苗存在潛在的問題：某些腫瘤細(xì)胞的體外長期培養(yǎng)有一定困難；腫瘤細(xì)胞攜帶的癌基因及腫瘤病毒是否有致癌的危險(xiǎn)；可能產(chǎn)生對自身腫瘤抗原的免疫耐受。

2.2 腫瘤抗原肽疫苗利用腫瘤抗原表位肽序列人工合成的多肽疫苗，能模擬T細(xì)胞識別的腫瘤抗原決定簇，不經(jīng)APC遞呈過程，即可直接與MHC分子結(jié)合，激活T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)強(qiáng)有力的特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫，是目前主動(dòng)免疫治療惡性腫瘤的一項(xiàng)新策略。

腫瘤治療性多肽疫苗發(fā)展的前提是腫瘤抗原的發(fā)現(xiàn)及其CTL表位的鑒定。自1989年BOON等首次發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性抗原以來，已有幾十種腫瘤抗原被發(fā)現(xiàn)，并已有許多CTL表位被鑒定。采用腫瘤抗原肽進(jìn)行腫瘤免疫治療，目前的水平是，凡已克隆的腫瘤抗原基因，便可從其核苷酸序列推斷其編碼蛋白，從蛋白的氨幕酸序列中找到能與特定的MHCⅠ類分子相結(jié)合的肽片段，然后進(jìn)行表位設(shè)計(jì)，對腫瘤抗原的核心肽段加以改造，以得到高親和力的具有免疫原性的肽段疫苗，再應(yīng)用人工合成的腫瘤T細(xì)胞表位免疫防治腫瘤，因而為腫瘤免疫帶來新的希望[11]。目前，多肽合成疫苗研究較多的有：黑色素瘤腫瘤抗原MAGE家族，人乳頭狀瘤病毒HPV16 E7的合成肽，癌基因、抑癌基因產(chǎn)物的肽片段以及粘蛋白Mucin等。MAGE-A3抗原疫苗與免疫刺激劑結(jié)合，在晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中有活性[12]，然而，新近公布的MAGRIT研究，其為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)術(shù)后輔助治療的多中心隨機(jī)雙盲對照Ⅱ期研究，結(jié)果顯示輔助MAGE-A3疫苗較安慰劑在所有人群和未接受化療人群中均不改善無病生存率(DFS)，任何亞組都未觀察到獲益[13]。但另一項(xiàng)包含血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR1)和2(VEGFR2)多肽的多價(jià)疫苗，在治療晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的研究結(jié)果卻令人鼓舞，共15位受試者接受疫苗治療，7例患者至少在2個(gè)月內(nèi)疾病穩(wěn)定，受試者的平均存活時(shí)間為398 d，1年和2年生存率分別為58.3%、32.8%[14]。

此類疫苗的特點(diǎn)是安全、特異性高。存在的問題是只能用于相同人類白細(xì)胞抗原(HLA)位點(diǎn)的患者，人工合成的抗原多肽，是一種直鏈結(jié)構(gòu)，缺乏天然蛋白的三維構(gòu)型；蛋白疫苗在體內(nèi)將迅速降解，維持時(shí)間較短；合成肽分子小，免疫原性差。

隨著表面展示技術(shù)的發(fā)展，將腫瘤抗原多肽展示在噬菌體[15]或真核細(xì)胞[16](如酵母細(xì)胞)表面，可制備多價(jià)抗原肽疫苗，充分模擬體內(nèi)抗原表位的折疊及空間構(gòu)型，針對不同的腫瘤類型或多個(gè)腫瘤抗原進(jìn)行免疫，擴(kuò)大了疫苗的抗瘤譜，成為一種新的思路。

2.3 抗獨(dú)特型抗體疫苗根據(jù)免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說，抗獨(dú)特型抗體Ab2可視為抗原的內(nèi)影像，可模擬抗原決定簇的結(jié)構(gòu)，制備成為腫瘤特異性主動(dòng)免疫疫苗，取代抗原誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。

抗獨(dú)特型抗體制備簡單，免疫原性強(qiáng)，不需先分離鑒別腫瘤相關(guān)抗原，只需以所需抗原的單抗為免疫原制備抗體，尤其適合于難以獲得抗原成分的腫瘤抗原，此項(xiàng)研究已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注。

近年來以基因工程方法制備人源化抗體如嵌合抗體，CDR移植抗體，構(gòu)建單鏈Fv片段等，解決了單抗用于腫瘤治療所存在的某些問題。但目前抗獨(dú)特型腫瘤疫苗以鼠源性為主，需要進(jìn)行人源化改造，同時(shí)模擬多個(gè)抗原決定簇以及擴(kuò)大其抗瘤譜的工作仍很艱巨。

2.4 DNA疫苗DNA疫苗是指直接把帶有目的抗原基因的重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染或注射到動(dòng)物細(xì)胞中，使之在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)表達(dá)出天然的抗原物質(zhì)，這些目的蛋白質(zhì)經(jīng)正確的糖基化修飾等加工處理后，與MHC抗原形成復(fù)合物并被遞呈到細(xì)胞表面，誘導(dǎo)特異性CTL及體液免疫應(yīng)答[18]。

腫瘤DNA疫苗是在其他幾種腫瘤疫苗與核酸技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，找到明確的腫瘤抗原并確定編碼該抗原的DNA序列是疫苗研制的關(guān)鍵，許多腫瘤DNA疫苗所用的基因就是重組亞單位蛋白疫苗的編碼序列，但DNA疫苗更具靈活性，因?yàn)樗梢越M合多種基因以及共刺激分子做疫苗，這樣可以提高免疫效果，從而使DNA疫苗成為腫瘤防治的一條重要途徑。目前已成功研制出用于乳腺癌、卵巢癌等的DNA疫苗。一項(xiàng)最新研究中，14例乳腺癌患者接受了乳腺珠蛋白-A(MAM-A)DNA疫苗治療，初步研究顯示，MAM-A DNA疫苗可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，延長轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS[19]。

DNA疫苗的問題是：①長期表達(dá)低水平的外源抗原，有引起免疫耐受性的可能。②質(zhì)粒DNA免疫有可能誘導(dǎo)產(chǎn)生針對質(zhì)粒自身的抗體，從而降低免疫效果。③基因整合問題是基因疫苗安全使用所存在的最大問題。

2.5 基于APC的腫瘤疫苗抗原遞呈細(xì)胞(APC)將腫瘤抗原處理成特定肽段，定向遞呈給免疫細(xì)胞，因此在腫瘤的免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用。利用APC遞呈腫瘤抗原，主要有兩種手段，一是用APC負(fù)載腫瘤抗原信號，如腫瘤抗原多肽或腫瘤基因片段，使APC具有特異性抗腫瘤作用；二是利用融合細(xì)胞技術(shù)，將APC與腫瘤細(xì)胞融合，使融合細(xì)胞具有雙親細(xì)胞的特性，既表達(dá)腫瘤抗原，具有腫瘤源性，又表達(dá)大量的免疫相關(guān)分子及共刺激信號，具有強(qiáng)大的抗原遞呈功能。細(xì)胞融合后，腫瘤細(xì)胞喪失了致瘤性，通過加工處理腫瘤抗原而增強(qiáng)免疫細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞的能力，并分泌大量的細(xì)胞因子，激活其他免疫分子，誘導(dǎo)非特異性腫瘤免疫[20]。

B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)是最常采用的抗原遞呈細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞因子基因修飾后，可進(jìn)一步增強(qiáng)其抗原遞呈作用[21-22]。其中，DC表達(dá)大量的MHC和B7分子，是目前已知的抗原遞呈能力最強(qiáng)的APC，通過攝取、加工、提呈抗原，從而刺激初始型T細(xì)胞增殖與活化，使細(xì)胞免疫激活，尤其是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的反應(yīng)，在機(jī)體抗腫瘤中發(fā)揮著非常重要的作用[23-24]。DC疫苗無論在動(dòng)物試驗(yàn)還是在臨床應(yīng)用中均顯示出良好前景，通過大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的DC細(xì)胞，再回輸給患者，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)[25]，2010年，美國FDA批準(zhǔn)第一個(gè)DC疫苗“Provenge”用于晚期前列腺癌的治療[26-27]。由于“Provenge”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)不僅延長了患者的生存期，還沒發(fā)現(xiàn)顯著的副反應(yīng)，DC疫苗便成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[28]。DC疫苗可以引起腫瘤特異性免疫反應(yīng)，延長無進(jìn)展生存期，無明顯毒副反應(yīng)，在多種腫瘤中，如膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、黑色素瘤肝癌等都證實(shí)了這個(gè)結(jié)果[29-31]。日前，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)研究更是鼓舞人心[32]。他們在給腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行DC疫苗注射前進(jìn)行破傷風(fēng)/白喉毒素(Td)預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行Td預(yù)處理可以促進(jìn)DC細(xì)胞遷移，顯著延長中位總生存期(OS)，3例患者已達(dá)到36.6 m，而未行Td預(yù)處理患者mOS僅為18.5 m。

DC疫苗有很強(qiáng)的抗瘤活性，但需要大量激活DC細(xì)胞，疫苗制備工藝復(fù)雜，比較費(fèi)時(shí)、費(fèi)力。

2.6 CAR-T疫苗隨著對T細(xì)胞受體(TCR)信號的深入了解，T細(xì)胞與嵌合抗原受體(CAR)治療晚期難治性B細(xì)胞惡性腫瘤已經(jīng)非常成功[33]。多項(xiàng)研究顯示，CAR-T技術(shù)在實(shí)體瘤中也展現(xiàn)出優(yōu)異的療效[34-36]。第55屆美國血液學(xué)年會(huì)(ASH)上，發(fā)布了關(guān)于CAR-T疫苗的治療應(yīng)用，當(dāng)被導(dǎo)入T細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞時(shí)，CARs會(huì)引發(fā)靶向腫瘤T細(xì)胞的迅速繁殖，比任何一種已知的免疫反應(yīng)都要迅速。然而，CAR-T疫苗仍存在許多挑戰(zhàn)，例如抗原的低特異性導(dǎo)致脫靶效應(yīng)、T細(xì)胞中插入外源DNA片段時(shí)存在插入突變的風(fēng)險(xiǎn)，改善這種療法的安全性和有效性目前顯得尤為重要。

3 腫瘤疫苗研究的前景

腫瘤疫苗的研制依然任重而道遠(yuǎn)。當(dāng)前，腫瘤疫苗的研究遠(yuǎn)非盡善盡美，對于腫瘤負(fù)荷較大的腫瘤患者，單純依靠疫苗的使用來治愈腫瘤的可能性很小，只能作為傳統(tǒng)治療的輔助治療手段，用以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率、抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移來延長患者的生命，提高生活質(zhì)量。隨著人類基因組計(jì)劃的逐步完成，國內(nèi)外學(xué)者提出了“一個(gè)基因一個(gè)藥物”的藍(lán)圖，提倡腫瘤治療的個(gè)體化，但在腫瘤疫苗研究中，除了要求特異性和高效性以外，普遍適用原則是追求的重要目標(biāo)。由于免疫識別及免疫殺傷過程中MHC限制性，決定了腫瘤疫苗使用的受限，如果能發(fā)現(xiàn)一些所有腫瘤患者共有的標(biāo)記物，不受HLA特異性的限制，制備成針對全部腫瘤細(xì)胞的“萬能疫苗”，將是未來腫瘤疫苗的發(fā)展方向。

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Treatments of malignant tumor mainly have surgery，chemotherapy，radiotherapy，and targeted therapy，which bears high toxicity and great recurrent risks.Therapeutic tumor vaccine，as an adjuvant therapy，is playing a more and more important role with favorable performance，but it is still far from the ideal target.The paper summarizes the development strategy of present tumor vaccines and the existing problems，and introduces the prospect and future of tumor vaccines.

Therapeutic；Tumor vaccine；Tumor biotherapy

2015-08-12)

1005-619X(2015)10-1038-05

10.13517/j.cnki.ccm.2015.10.011

614205成都軍區(qū)峨眉療養(yǎng)院(余化平)；614000樂山市人民醫(yī)院(徐燕梅，羅遠(yuǎn)林，劉娟，李菲菲，宿向東)