維生素D缺乏與慢性阻塞性肺疾病

吳 潔，劉凌琳，唐利歆，龍 軍，崔曉蓉，王笑梅，司良毅，李學(xué)軍

?

維生素D缺乏與慢性阻塞性肺疾病

吳 潔，劉凌琳，唐利歆，龍 軍，崔曉蓉，王笑梅，司良毅，李學(xué)軍*

（第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院老年病科，重慶 400038）

維生素D對鈣磷代謝具有調(diào)節(jié)作用，并對骨骼健康會(huì)產(chǎn)生影響。但是維生素D及其代謝物廣泛的生理作用遠(yuǎn)不只是對骨骼的生物學(xué)效應(yīng)，許多生理過程都直接或間接受維生素D調(diào)節(jié)。近年來，維生素D在骨質(zhì)代謝和鈣調(diào)節(jié)之外的作用越來越受到重視。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種進(jìn)行性呼吸功能減退的呼吸道疾病，在老年人群中發(fā)病率很高。有研究表明，COPD的嚴(yán)重程度與維生素D缺乏相關(guān)。本文的主要目的是提高醫(yī)務(wù)工作者對維生素D與COPD相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，并評(píng)估補(bǔ)充維生素D對減輕COPD患者病情的潛在作用。

維生素D；肺疾病，慢性阻塞性

有證據(jù)表明，維生素D在能量代謝、免疫調(diào)節(jié)、惡性腫瘤以及心血管系統(tǒng)研究領(lǐng)域中均具有潛在的生理和病理調(diào)節(jié)作用。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）在老年人群中發(fā)病率很高，在目前致死性疾病中排第4位，估計(jì)在2020年將成為第三大致死性疾病。與肺部感染和肺癌的發(fā)生一樣，COPD的嚴(yán)重程度與維生素D缺乏相關(guān)。另外，維生素D結(jié)合蛋白水平及其多態(tài)性也與COPD有關(guān)。本文的主要目的是提高醫(yī)務(wù)工作者對維生素D與COPD相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，并評(píng)估補(bǔ)充維生素D的潛在作用。

1 維生素D缺乏和COPD相關(guān)性的流行病學(xué)

美國第3次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（National Health And Nutrition Examination Survey Ⅲ，NHANES Ⅲ）的分析顯示出25?羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]水平和肺功能狀態(tài)有重要關(guān)聯(lián)，特別是1秒鐘用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC），甚至在校正變量（如年齡、性別、吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)和飲食攝入量）后，依舊關(guān)系密切[1,2]。對健康受試者的流行病學(xué)研究確定了維生素D水平和肺功能之間的定量關(guān)系[3]。據(jù)Black等[2]報(bào)道，較高的維生素D水平與更好的肺功能相關(guān)。94%的COPD患者25-(OH)D水平降低，且氧飽和度（SaO2）＜88%的患者，維生素D水平較低。

最近一些流行病學(xué)研究表明，25-(OH)D血清濃度低和慢性氣道疾?。ㄈ缦虲OPD）有顯著關(guān)系，可加快肺功能下降的速率[4]。此外，一些研究顯示，維生素D能減輕肺部感染和COPD急性加重的癥狀[1]。美國和歐洲的老年人群大多存在25-(OH)D缺乏現(xiàn)象，尤其是患COPD的老年人維生素D缺乏的概率更大[5,6]。COPD患者維生素D缺乏很可能會(huì)在其急性加重時(shí)增加肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

據(jù)報(bào)道，維生素D不足與慢性呼吸道感染的發(fā)病率增加有關(guān)[7]。也有研究表明，血清25-(OH)D水平低與上下呼吸道感染均有關(guān)，COPD患者血清中維生素D水平顯著低于對照組[3,6,7]。對有18 883例參與者的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與COPD有很強(qiáng)的相關(guān)性[3]。皰疹病毒感染常常在COPD患者中發(fā)生，這也與維生素D水平低而導(dǎo)致免疫低下有關(guān)[8]。

橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與年齡和性別匹配的對照組相比，COPD患者骨量流失的患病率很高（36%～56%）[1]。兩項(xiàng)研究報(bào)道了糖皮質(zhì)激素暴露的患者脊柱骨折和骨量丟失的關(guān)系[7,9]。在氣道阻塞較輕的患者中，主要發(fā)生骨皮質(zhì)變?。欢贑OPD患者中，即使是FEV1大于預(yù)計(jì)值的50%（GOLDⅠ和Ⅱ）患者，被診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者比例仍高于對照組，并且那些更嚴(yán)重的氣道阻塞骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度與氣道阻塞嚴(yán)重程度相關(guān)[10]?？傮w而言，在這些研究中，骨質(zhì)疏松的患病率為32%。很可能在COPD人群中，還有大量骨質(zhì)疏松癥患者未被檢測出來。

Franco等[11]對未長期使用全身性糖皮質(zhì)激素的COPD患者進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，51%的患者存在骨質(zhì)疏松癥，并且骨礦物質(zhì)密度（bone mineral density，BMD）與疾病的嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)。另有研究結(jié)果表明，即使是未長期使用全身性糖皮質(zhì)激素的COPD患者，也存在骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加和維生素D水平降低，這也與相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]。因此，我們建議，COPD患者無論有無使用糖皮質(zhì)激素史，均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨密度測定。

2 維生素D缺乏和COPD相關(guān)性的可能機(jī)制

雖然維生素D缺乏和COPD之間的關(guān)系受到關(guān)注，但是維生素D缺乏與COPD相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。COPD的病理包括肺部炎癥、氧化劑?抗氧化劑失衡、蛋白酶?抗蛋白酶失衡、先天性免疫和獲得性免疫調(diào)節(jié)受損[13]。維生素D有多種表觀遺傳學(xué)效應(yīng)，包括誘導(dǎo)組織蛋白H4乙?；?、維生素D受體與其他轉(zhuǎn)錄共活化劑及核受體之間的相互作用、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、類固醇抵抗、細(xì)胞周期和抗微生物的基因表達(dá)，所有這些都涉及COPD的發(fā)病機(jī)制[14]。維生素D同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性。事實(shí)上，1,25?二羥維生素D除了激活先天免疫和獲得性免疫，還可以調(diào)節(jié)骨礦化和鈣平衡[1]。

維生素D的生物學(xué)效應(yīng)是通過激活維生素D受體實(shí)現(xiàn)的[14]。維生素D和維生素D受體是肺部炎癥重要的調(diào)節(jié)劑。雖然尚未發(fā)現(xiàn)COPD患者25-(OH)D水平與股四頭肌功能的直接聯(lián)系，但是維生素D受體的基因多態(tài)性確實(shí)與股四頭肌的肌力有關(guān)[15,16]。其分子機(jī)制可能是維生素D或維生素D受體缺乏會(huì)產(chǎn)生肺部炎癥，并通過蛋白酶/抗蛋白酶失衡改變肺功能。

一些研究者還把維生素D缺乏與運(yùn)動(dòng)能力受損、較高的退出肺康復(fù)訓(xùn)練的風(fēng)險(xiǎn)和COPD患者從康復(fù)訓(xùn)練中獲益減少聯(lián)系起來[17]。維生素D受體在多種炎癥和結(jié)構(gòu)細(xì)胞上有表達(dá)，并且調(diào)節(jié)核激素受體，包括炎癥、宿主防御和傷口愈合，所有這些都是COPD發(fā)病機(jī)制的一部分。維生素D不足導(dǎo)致更嚴(yán)重的COPD急性加重，是先天性免疫受損向獲得性免疫應(yīng)答過度、引起炎性細(xì)胞因子增加和氣道炎癥增加的結(jié)果[1]。從COPD患者肺部維生素D受體蛋白含量減少可以推測，維生素D受體缺乏的小鼠肺表型異常歸因于應(yīng)急信號(hào)的差別性調(diào)節(jié)和免疫功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致肺泡腔擴(kuò)大和肺功能改變[18]。研究發(fā)現(xiàn)，由于炎癥、免疫失調(diào)、肺組織破壞，鼠肺部維生素D受體缺乏，可早期誘發(fā)肺氣腫或COPD[18]。

維生素D對COPD患者氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞或氣道平滑肌細(xì)胞）也有很重要的影響[19]。研究表明，維生素D刺激氣道平滑肌的基因表達(dá)，其中涉及平滑肌收縮和糖皮質(zhì)激素活化，維生素D對體外氣道平滑肌具有抗增殖作用，并可以阻礙平滑肌由G1期向S期分化。氣道平滑肌分泌炎性介質(zhì)，并執(zhí)行關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)功能，激發(fā)氣道炎性反應(yīng)。氣道平滑肌有維生素D受體表達(dá)，因此維生素D可以調(diào)節(jié)氣道平滑肌的合成。

有證據(jù)表明，趨化因子是COPD炎性反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，COPD患者氣道平滑肌可增加趨化因子IP-10的分泌水平[19]。在不同的細(xì)胞株中，維生素D調(diào)節(jié)趨化因子表達(dá)不同。在人的內(nèi)皮細(xì)胞中，維生素D完全抑制LPS誘導(dǎo)的趨化因子RANTES分泌并適度地抑制IL-8的分泌[18]。在人的真皮成纖維細(xì)胞及表皮角質(zhì)細(xì)胞中，維生素D抑制RANTES和IL-8的分泌。多重分子機(jī)制調(diào)節(jié)氣道平滑肌肥大和增生，包括細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、DNA復(fù)制、細(xì)胞有絲分裂周期、細(xì)胞遷移、線粒體復(fù)制和細(xì)胞凋亡等過程[3,19]。

維生素D受體存在基因多態(tài)性，并且這些多態(tài)性影響維生素D受體蛋白功能對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)[11]。盡管活化的25-(OH)D與維生素D受體結(jié)合可以調(diào)節(jié)病毒性下呼吸道疾病，但目前尚未明確COPD患者的氣道感染與維生素D受體基因多態(tài)性的關(guān)系[20]。

3 COPD患者維生素D補(bǔ)充的評(píng)價(jià)

多數(shù)COPD患者存在維生素D缺乏，因此，推薦COPD患者補(bǔ)充維生素D，尤其應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)足量口服補(bǔ)充維生素D在老年群體中的作用[21]。維生素D中毒最常見的癥狀與原發(fā)性腎功能衰竭導(dǎo)致的高鈣血癥有關(guān)[22]。所有的報(bào)告均顯示，只有25-(OH)D水平一直＞375～500nmol/L才會(huì)發(fā)生高鈣血癥[23]，這需要每天攝入40 000IU維生素D才能達(dá)到。因此，有必要進(jìn)行持續(xù)觀察，以保證針對最可能獲益的個(gè)體維生素D的攝入達(dá)到推薦量，同時(shí)降低脆弱的亞群維生素D的血藥濃度過高的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

COPD患者的維生素D補(bǔ)充在劑量和療程方面存在很大的異質(zhì)性。最近一項(xiàng)針對182名COPD患者的試驗(yàn)研究表明，COPD急性加重患者補(bǔ)充維生素D對COPD進(jìn)程沒有影響，但同時(shí)也觀察到部分嚴(yán)重缺乏維生素D的患者的急性加重有所減輕。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)大型干預(yù)研究，探討補(bǔ)充維生素D對疾病的治療作用，以及對產(chǎn)婦和嬰幼兒進(jìn)行補(bǔ)充后，對肺部疾病的干預(yù)效果。盡管給藥方式和對治療有反應(yīng)的特定人群仍需進(jìn)一步闡明，維生素D治療COPD仍顯示出了良好的前景[22]。

研究還表明，達(dá)到嚴(yán)重維生素D缺乏基線的COPD患者，補(bǔ)充維生素D可能會(huì)減少其未來病程的急性加重[24]。同時(shí)，這些結(jié)果預(yù)示著維生素D攝入可能影響肺功能和肺部疾病的進(jìn)程，并可能減緩肺功能的下降趨勢。強(qiáng)調(diào)炎癥和氧化應(yīng)激對肺功能的重要性，特別是在肺功能受損的情況下，營養(yǎng)物質(zhì)的直接效應(yīng)是抗氧化和抗炎作用[22]。

目前的數(shù)據(jù)支持這一假設(shè)，補(bǔ)充維生素D可增強(qiáng)肌無力和運(yùn)動(dòng)能力降低患者的訓(xùn)練效果。不同的干預(yù)研究表明，當(dāng)維生素D降低未達(dá)到基線水平時(shí)，補(bǔ)充維生素D可能僅僅增強(qiáng)肌肉的力量，但奇怪的是，很少有研究探討恢復(fù)肌力訓(xùn)練的內(nèi)容[24]。最后，維生素D可能在抗氧化治療中扮演了重要角色，不僅顯著改善肺功能測定值，而且還被推薦作為治療COPD患者惡病質(zhì)和少肌癥的一種新方法[21,22]。

也許所有COPD患者都需要補(bǔ)充維生素D，特別是SaO2＜88%的患者[2]。未來的研究需要常規(guī)篩查骨密度以及評(píng)估維生素D補(bǔ)充后COPD患者骨折的長期風(fēng)險(xiǎn)[22]。今后，需要設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格的干預(yù)試驗(yàn)來確認(rèn)它們的相關(guān)性，并確定補(bǔ)充維生素D是否能有效地預(yù)防和治療肺損傷。

[1] Janssens W, Mathieu C, Boonen S,. Vitamin D deficiency and chronic obstructive pulmonary disease: a vicious circle[J]. Vitam Horm, 2011, 86: 379?399.

[2] Black PN, Scragg R. Relationship between serum 25-hydroxy vitamin D and pulmonary function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Chest, 2005, 128(6): 3792?3798.

[3] Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxy vitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Arch Intern Med, 2009, 169(4): 384?390.

[4] Kjensli A, Mowinckel P, Ryg MS,. Low bone mineral density is related to severity of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Bone, 2007, 40(2): 493?497.

[5] Lang PO, Samaras D, Samaras N. Does vitamin D deficiency contribute to further impinge the state of vulnerability to infections of aging and aged adults[J]? Eur Geriatr Med, 2013, 4(1), 59.

[6] Berry DJ, Hesketh K, Power C. Vitamin D status has a linear association with seasonal infections and lung function in British adults[J]. Br J Nutr, 2011, 106(9): 1433?1440.

[7] Kunisaki KM, Rector TS. Vitamin D and responses to inhaled fluticasone in severe chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2011, 6: 29?34.

[8] J?rgensen NR, Schwarz P. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients[J]. Curr Opin Pulm Med, 2008, 14(2): 122?127.

[9] Lehouck A, Boonen S, Decramer M,. COPD, bone metabolism, and osteoporosis[J]. Chest, 2011, 139(3), 648?657.

[10] Janssens W, Lehouck A, Carremans C,. Vitamin D beyond bones in chronic obstructive pulmonary disease: time to act[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179(8): 630?636.

[11] Franco CB, Paz-Filho G, Gomes PE,. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with osteoporosis and low levels of vitamin D[J]. Osteoporos Int, 2009, 20(11): 1881?1887.

[12] Kjensli A, Mowinckel P, Ryg MS,. Low bone mineral density is related to severity of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Bone, 2007, 40(2): 493?497.

[13] Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms[J]. Eur Respir J, 2003, 22(4): 672?688.

[14] Makariou S, Liberopoulos EN, Elisaf M,. Novel roles of vitamin D in disease: what is new in 2011[J]? Eur J Intern Med, 2011, 22(4): 355?362.

[15] Wu S, Liao AP, Xia Y,. Vitamin D receptor negatively regulates bacterial-stimulated NF-kappa B activity in intestine[J]. Am J Pathol, 2010, 177(2): 686?697.

[16] Hopkinson NS, Li KW, Kehoe A,. Vitamin D receptor genotypes influence quadriceps strength in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Clin Nutr, 2008, 87(2): 385?390.

[17] Arunachalam G, Sundar IK, Hwang JW,. Emphysema is associated with increased inflammation in lungs of atherosclerosis-prone mice by cigarette smoke: implications in comorbidities of COPD[J]. J Inflamm (Lond), 2010, 7: 34.

[18] Sundar IK, Hwang JW, Wu S,. Deletion of vitamin D receptor leads to premature emphysema/COPD by increased matrix metalloproteinases and lymphoid aggregates formation[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 406(1): 127?133.

[19] Banerjee A, Panettieri R Jr. Vitamin D modulates airway smooth muscle function in COPD[J]. Curr Opin Pharmacol, 2012, 12(3): 266?274.

[20] Agrawal T, Gupta GK, Agrawal DK. Vitamin D deficiency decreases the expression of VDR and prohibitin in the lungs of mice with allergic airway inflammation[J]. Exp Mol Pathol, 2012, 93(1): 74?81.

[21] Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Arch Intern Med, 2007, 167(16): 1730?1737.

[22] Gueli N, Verrusio W, Linguanti A,. Vitamin D: drug of the future. A new therapeutic approach[J]. Arch Gerontol Geriatr, 2012, 54(1): 222?227.

[23] Glade MJ. A 21st Century evaluation of the safety of oral vitamin D[J]. Nutrition, 2012, 28(4): 344?356.

[24] Hollis BW. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D[J]. J Nutr, 2005, 135(2): 317?322.

（編輯: 李菁竹）

Vitamin D deficiency and chronic obstructive pulmonary disease

WU Jie, LIU Ling-Lin, TANG Li-Xin, LONG Jun, CUI Xiao-Rong, WANG Xiao-Mei, SI Liang-Yi, LI Xue-Jun*

(Department of Geriatrics, Southwest Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)

Vitamin D plays a vital role in the regulation of calcium and phosphate metabolism, and exerts essential effects on bone health. However, the wide-spread physiological roles of vitamin D and its metabolites are far beyond these well described effects in skeletal biology. Many physiological processes are directly or indirectly regulated by vitamin D. In recent years, more and more emphasis has been given to the roles of vitamin D in the other aspects besides bone metabolism and calcium homeostasis. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive functional disorder in the respiratory system with high prevalence in the older population. Evidence shows there is a correlation between the severity of COPD and vitamin D deficiency. This article aims to update the knowledge about the association of vitamin D with COPD, as well as to assess the potential role of vitamin D supplements in treatment of the disease.

vitamin D; pulmonary disease, chronic obstructive

(cstc2012gg-yyjs10045).

R977.24; R563.9

A

10.11915/j.issn.1671?5403.2015.01.018

2014?10?08;

2014?11?16

重慶市科技攻關(guān)（應(yīng)用技術(shù)）課題（cstc2012gg-yyjs10045）

李學(xué)軍, E-mail: lixuejun3@126.com