老年患者嗜酸細胞肉芽腫性血管炎的臨床特征

王文月，喻昌利，施舉紅

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老年患者嗜酸細胞肉芽腫性血管炎的臨床特征

王文月1，喻昌利1，施舉紅2*

（1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，唐山 063000；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科，北京 100730）

嗜酸細胞肉芽腫性血管炎（EGPA）是以外周血和受累臟器組織中嗜酸性粒細胞增高并伴有壞死性肉芽腫為特征的系統(tǒng)性血管炎，以呼吸系統(tǒng)受累（如哮喘）最為常見。影像學(xué)表現(xiàn)為肺部非固定性斑片狀浸潤影、磨玻璃影、實變、結(jié)節(jié)、胸腔積液等，也可出現(xiàn)肺間充質(zhì)改變。該病在成年人中常見，無明顯性別差異；年齡是預(yù)后不良的影響因素之一。臨床研究分析發(fā)現(xiàn)老年患者有更高的患病率和死亡率，本文就老年患者EGPA的臨床特征進行文獻復(fù)習(xí)，并綜述如下。

嗜酸細胞肉芽腫性血管炎；老年人

嗜酸細胞肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是一種主要累及全身中小動靜脈的系統(tǒng)性血管性炎癥，以哮喘、外周血和受累臟器組織中嗜酸性粒細胞增多、嗜酸性粒細胞性壞死性血管炎伴有壞死性肉芽腫為特征[1]。該病被發(fā)現(xiàn)并記載是在19世紀(jì)40年代，被認(rèn)為可能是結(jié)節(jié)性多動脈炎的一種特殊類型。直到1951年Churg和Strauss[2]第一次描述并將其命名為Churg-Strauss綜合征。自1991年抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）在此病患者中被檢出后，該病被歸類為ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）[3]。2012年教堂山會議（Chapel Hill Consensus Conference，CHCC）按照其臨床病理特征將Churg-Strauss綜合征重新命名為EGPA[1]。在疾病進程中，大多數(shù)患者具有發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、體質(zhì)量減輕等一般疾病特征，而后出現(xiàn)手腳麻木、皮膚紫癜或結(jié)節(jié)、腹痛、蛋白尿、血尿等全身系統(tǒng)表現(xiàn)，呼吸系統(tǒng)受累最常見。臨床表現(xiàn)包括哮喘、鼻竇炎或鼻炎等先驅(qū)癥狀，同時或先后伴有肺、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、心、腎等全身器官受累的表現(xiàn)。最近有研究提出，肺部病變幾乎均于患者在初次診斷時即被發(fā)現(xiàn)[4]，胸部影像學(xué)檢查常表現(xiàn)為肺部游走性斑片狀浸潤影、磨玻璃影、實變結(jié)節(jié)以及胸腔積液等，長期病程可有肺間充質(zhì)改變。由于影像學(xué)表現(xiàn)沒有特異性，臨床上易被誤診為肺結(jié)核、肺部感染、支氣管結(jié)核、過敏性肺炎等[5]。EGPA發(fā)病較少見，成年人居多，無明顯性別差異[6]；平均發(fā)病年齡48歲，有研究認(rèn)為年齡（≥65歲）是影響預(yù)后的危險因素之一[7]。EGPA的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性，且首發(fā)癥狀多樣，易漏診誤診，影響患者預(yù)后。

本文依據(jù)2012年CHCC最新診斷標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)對該病新的認(rèn)識，并對老年患者臨床特征進行綜述。

1 呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn)

1.1 哮喘

文獻報道約95%～100%的患者在疾病早期出現(xiàn)哮喘[8]，且呈進行性加重。哮喘一般于患者成年時期出現(xiàn)，沒有明顯的季節(jié)性發(fā)作，常較典型的血管炎期出現(xiàn)早2～18年[9]，但有部分患者在哮喘癥狀出現(xiàn)數(shù)周后就發(fā)展為血管炎階段[10]。哮喘可為先驅(qū)癥狀持續(xù)多年極易被誤診為單純支氣管哮喘。無哮喘癥狀也不能排除EGPA的診斷，國內(nèi)有文獻報道有的患者在整個患病過程中均未出現(xiàn)喘息發(fā)作，但因典型的病理表現(xiàn)明確了EGPA的診斷[11]。

1.2 上呼吸道癥狀

約47%～93%的患者以上呼吸道癥狀常為首發(fā)表現(xiàn)[12]，主要有過敏性鼻炎、鼻竇炎、聽力下降等耳鼻喉癥狀，累及眼眶的肉芽腫也有文獻報道[13]。鼻竇CT顯示鼻腔黏膜增厚但無明顯的骨質(zhì)侵蝕。

1.3 肺內(nèi)病變

肺部是EGPA最常受累的部位之一，約有2/3患者肺部受累[14]。3%～8%的患者出現(xiàn)肺泡出血[6]，但較顯微鏡下多血管炎肺泡出血的發(fā)生率低[15]。肺內(nèi)影像學(xué)表現(xiàn)有游走性斑片狀影、磨玻璃影、樹芽征、支氣管管壁增厚、支氣管擴張、結(jié)節(jié)實變、間充質(zhì)性病變、胸腔積液等，其結(jié)節(jié)影與壞死性肉芽腫性血管炎不同，很少形成空洞[15]。在Uchiyama等[16]研究的123例EGPA患者中發(fā)現(xiàn)，哮喘和肺部浸潤病變在老年患者（＞60歲）和年輕患者中的發(fā)病率無明顯差異。

2 其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)

神經(jīng)系統(tǒng)受累多表現(xiàn)為以周圍神經(jīng)病變?yōu)樘攸c的肢體末端局限性或呈套狀麻木感、感覺下降、疼痛及肌肉萎縮等，肌肉癱瘓、腦出血、缺血性腦卒中、癲癇、昏迷、精神失常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)較少見。腹痛為消化系統(tǒng)受累最常見的癥狀，還可出現(xiàn)腸梗阻、消化道穿孔等威脅生命的急性并發(fā)癥。皮膚損害是血管炎階段的一個突出特點，以紫癜和結(jié)節(jié)最常見。老年患者胃腸道受累更常見，且死亡率更高。國外的病例研究顯示[16]，老年人多發(fā)性單一神經(jīng)炎（84.5%）和胃腸道受累（36.2%）發(fā)生率較高，年輕人多發(fā)性單一神經(jīng)炎（69.2%）的發(fā)生率較高。皮膚受累表現(xiàn)以紫癜和紅斑最常見，多出現(xiàn)于下肢。心臟是心血管系統(tǒng)受累的主要靶器官之一，嗜酸性粒細胞浸潤心肌及冠狀動脈可引起心力衰竭、心肌梗死、二尖瓣脫垂、心包積液等。腎受累發(fā)生率較低，常表現(xiàn)為微量免疫復(fù)合物沉積和節(jié)段性腎小球腎炎，可有血尿、蛋白尿、高血壓等表現(xiàn)。全身各關(guān)節(jié)均可受累，表現(xiàn)為游走性關(guān)節(jié)痛，可伴有關(guān)節(jié)腫脹。

3 相關(guān)檢查結(jié)果

常規(guī)檢查主要包括血中嗜酸性粒細胞增高，紅細胞沉降率增快，C?反應(yīng)蛋白增高等，腎受累時出現(xiàn)血尿、蛋白尿及腎功能不全等。文獻報道約40%患者ANCA陽性，主要為髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）-ANCA[17]，也有抗蛋白酶?3（anti-proteinase-3，anti-PR3）-ANCA陽性診斷為EGPA的報道[18]，但很少見。ANCA陽性患者腎、皮膚、外周神經(jīng)受累更常見，糖皮質(zhì)激素治療后易復(fù)發(fā)；ANCA陰性患者心臟受累常見，臨床可能存在兩種不同亞型[19]。老年患者與年輕患者MPO-ANCA陽性率無明顯差異[16]。血清IgE水平在大部分患者中增高，但是缺乏特異性。目前有研究表明IgG4在75%疾病活動的患者中增高。與IgE相比，IgG4與疾病活動的相關(guān)性更強[20]。新近有研究指出嗜酸性粒細胞趨化因子?3（eotaxin-3）在疾病活動時其血清水平大大升高，可為疾病提供診斷性預(yù)測，但結(jié)論尚需臨床驗證[21]。其他關(guān)于標(biāo)志物如胸腺活化調(diào)節(jié)細胞因子（thymus and activation-regulated cytokine，TARC/CCL17）等的研究也相繼有報道[22]，目前仍沒有可靠的標(biāo)志物來檢查疾病的活動性[10]。

肺功能檢查可顯示阻塞性或限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙[23]，支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞及嗜酸性粒細胞比例增高。EGPA的診斷主要依據(jù)其病理組織學(xué)特點，即組織嗜酸性粒細胞增多、壞死性血管炎、血管外嗜酸性粒細胞浸潤和（或）嗜酸性粒細胞肉芽腫形成[2]。

4 治 療

4.1 誘導(dǎo)緩解治療

五因子評分（Five Factor Score，F(xiàn)FS）可作為治療方案的標(biāo)準(zhǔn)[24]，F(xiàn)FS＝0時可單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。激素序貫療法中，建議潑尼松（prednison）1mg/（kg·d）應(yīng)用2～3周后逐漸減量，理論上3個月后降至0.3mg/（kg·d），6個月后降至0.15mg/（kg·d），此后以最小有效劑量[0.15 mg/（kg·d）]維持。有危及生命的臨床癥狀時，推薦甲潑尼龍（methylprednisolone）7.5～15mg/（kg·d）短期沖擊治療。

當(dāng)FFS＞0、復(fù)發(fā)、肺泡出血、嚴(yán)重眼病、爆發(fā)性多發(fā)性單一神經(jīng)炎等威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)時，推薦糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療[25]。免疫抑制劑對大部分患者有效，但對于伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的老年患者反應(yīng)差，靜脈內(nèi)用藥可緩解老年患者頑固性神經(jīng)和心臟受累癥狀[16]。最近的研究表明，對于≥65歲伴或不伴不良預(yù)后因素的老年人應(yīng)用小劑量免疫抑制劑，會避免藥物相關(guān)的副作用[26]。

4.2 維持治療

病情緩解后進行維持治療，可避免疾病復(fù)發(fā)并協(xié)助激素減量。一般用毒性較小的免疫抑制劑硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）或甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）聯(lián)合逐漸減量的糖皮質(zhì)激素維持18～24個月[27]。目前環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）常被用于血管炎的誘導(dǎo)緩解，而不用于長期維持治療[28]。潑尼松的最佳維持劑量（＜7.5mg/d）可減輕應(yīng)用激素引起的副作用[26]，最近研究表明約85%的患者需要以潑尼松（12.9±12.5）mg/d控制哮喘、鼻炎、關(guān)節(jié)痛等癥狀[29]。

4.3 其他藥物

4.3.1 利妥昔單抗 研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗（rituximab，RTX）對肉芽腫性血管炎和顯微鏡下多血管炎患者（無EGPA患者）的誘導(dǎo)緩解療效與CTX一樣有效[30]，且副作用更少。1項前瞻性研究結(jié)果表明RTX對血管炎的維持治療效果優(yōu)于AZA[31]，但研究不包括EGPA患者。RTX在治療EGPA的個案報道中是安全有效的[32]，緩解率在ANCA陽性患者中更高[33]。

4.3.2 美泊珠單抗 美泊珠單抗（mepolizumab）可減少EGPA患者激素用量并降低疾病的活動性，使難治性或復(fù)發(fā)的患者獲得臨床緩解，但臨床研究中停用此藥后大部分患者病情復(fù)發(fā)[34]。

4.3.3 奧馬珠單抗 奧馬珠單抗（omalizumab）可減輕哮喘并協(xié)助激素減量，可用于治療雖血管炎癥狀緩解但哮喘仍存在的EGPA患者[35]。

4.3.4 其他 血漿置換效果較差，但可用于ANCA陽性伴急進性腎小球腎炎或肺腎綜合征的患者，最新的EGPA管理共識鼓勵接種滅活疫苗，但對于應(yīng)用免疫抑制劑和應(yīng)用潑尼松（≥20mg/d）的患者禁忌注射減毒活疫苗[10]。

5 預(yù) 后

以往EGPA死亡率高達50%，隨著糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用患者存活率明顯提高，5年死亡率≤13.9%[36]。老年EGPA患者預(yù)后較差，死亡率較高，更易發(fā)生并發(fā)癥，其中胃腸道受累等較常見[16]，早期發(fā)現(xiàn)可有效遏制疾病進展。因此在疾病過程中早期診斷、早期治療、積極隨訪可提高患者生活質(zhì)量、延長生存期，對于老年患者可能有更大益處。

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（編輯: 劉子琪）

Clinical features of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis in the elderly

WANG Wen-Yue1, YU Chang-Li1, SHI Ju-Hong2*

(1Department of Respiratory Diseases, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000, China;2Department of Respiratory Diseases, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China)

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is mainly characterized by eosinophil-rich and necrotizing granulomatous inflammation and necrotizing vasculitis, predominantly affecting small to medium vessels, often involving the respiratory tract (asthma). Its radiological manifestations are non-persistent patchymigratory pulmonaryinfiltrates,ground-glass opacities, consolidation, nodules, pleural effusion, and may beinterstitial lungchanges. EGPA is common in adults, without obvious sex predominance. Age is one of poor prognostic factors, and the aged patients tend more frequently to have complications and a higher mortality. In this article, we reviewed the literatures concerning EGPA in the elderly and summarized its clinical characteristics.

eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; aged

R593.9; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.12.217

2015?09?16;

2015?09?27

施舉紅，E-mail: shijh@pumch.cn