微小RNA-200家族對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的影響

錢(qián)玲玲，徐 鳳，王如興

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微小RNA-200家族對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的影響

錢(qián)玲玲，徐 鳳，王如興*

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院心內(nèi)科，無(wú)錫 214023）

糖尿病并發(fā)癥可引起人體心、腦和腎等重要組織和器官損害，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，但其發(fā)病機(jī)制并不十分清楚。近年研究發(fā)現(xiàn)微小RNA（microRNA，miRNA）在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。miRNA是真核生物中一類(lèi)長(zhǎng)度約22～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，通過(guò)轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)控其下游靶基因的表達(dá)，進(jìn)而影響疾病的病理生理學(xué)過(guò)程。其中miRNA-200（miR-200）家族對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的調(diào)控研究較多。miR-200家族不僅對(duì)胰島素相關(guān)信號(hào)通路具有調(diào)控作用，在糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥中也發(fā)揮重要調(diào)控作用。因此，探討miR-200家族與糖尿病及其并發(fā)癥之間的關(guān)系，可為糖尿病及其并發(fā)癥的診斷及治療提供新的思路。

微小RNA；miR-200；糖尿??；并發(fā)癥

糖尿病是一種以慢性血糖升高為特征的代謝性疾病，已成為危害人類(lèi)健康的主要慢性病之一[1]。糖尿病可引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水和電解質(zhì)等代謝異常，從而使心、腦、腎、神經(jīng)和血管等組織及器官出現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能異常，最終導(dǎo)致器官功能衰竭而死亡。糖尿病并發(fā)癥一般可分為兩大類(lèi)，一類(lèi)為微血管并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、腎臟病變和神經(jīng)病變等；另一類(lèi)為大血管并發(fā)癥，包括心血管以及周?chē)懿∽儯ㄐ呐K病、高血壓、腦血管意外及下肢血管病變）等[2]，兩類(lèi)并發(fā)癥均為糖尿病防治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。因此，深入研究糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制、積極探索新的治療途徑，具有重要意義。最近研究表明，一類(lèi)具有基因表達(dá)調(diào)控作用的非編碼小分子RNA，即微小RNA（microRNA，miRNA），在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2,3]，但其機(jī)制并不清楚。本文主要綜述miRNA-200家族的特性、其在胰島素相關(guān)信號(hào)通路中的調(diào)控作用及對(duì)糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的影響，以期為糖尿病及其并發(fā)癥的診斷及治療提供新思路。

1 miRNA概述及miR-200家族簡(jiǎn)介

miRNA是真核生物中一類(lèi)長(zhǎng)度約在22～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，通過(guò)轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)控其下游靶基因的表達(dá)[4,5]。miRNA通過(guò)與靶基因信使RNA（mRNA）的3'端非翻譯區(qū)作用而抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[6]。在動(dòng)植物以及病毒中迄今已發(fā)現(xiàn)有兩萬(wàn)多個(gè)miRNA分子，大多數(shù)miRNA基因以單拷貝、多拷貝或基因簇的形式存在于基因組中。越來(lái)越多的研究表明miRNA參與調(diào)控糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[7]，尤其以對(duì)miR-200家族的研究最為廣泛。

miR-200家族有5個(gè)成員，分為兩大組：一組包括miR-200b、miR-200c以及miR-429，另一組包括miR-200a和miR-141[8,9]。這兩組之間僅在種子序列中含有單個(gè)核苷酸的差異（miR-200b/200c/429為AAUACUG，而miR-200a/141為dAACACUG），因而具有相同的下游靶基因。在小鼠中，miR-200a、miR-200b以及miR-429在4號(hào)染色體（人類(lèi)為1號(hào)染色體）上作為單個(gè)多順?lè)醋愚D(zhuǎn)錄本表達(dá)，而miR-200c和miR-141表達(dá)于6號(hào)染色體（人類(lèi)為12號(hào)染色體）[10]。miR-200家族基因在脊椎動(dòng)物物種間高度保守。它們最早被發(fā)現(xiàn)于腫瘤和代謝失衡狀態(tài)時(shí)的上皮細(xì)胞?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過(guò)程中[8]，在上皮細(xì)胞中大量表達(dá)。

miR-200家族的表達(dá)可以通過(guò)其啟動(dòng)子區(qū)的修飾調(diào)控。最近的研究表明，miR-200家族啟動(dòng)子區(qū)的修飾可以導(dǎo)致其表達(dá)丟失。比如在腫瘤組織中，miR-200c與miR-141的啟動(dòng)子被甲基化修飾，而聚硫蛋白家族（polycomb group，PcG）介導(dǎo)的組蛋白修飾可以使miR-200a、miR-200b和miR-429的表達(dá)沉默[11]。另外，miR-200家族的啟動(dòng)子還可以與轉(zhuǎn)錄抑制因子鋅指E盒結(jié)合同源盒（zinc-finger E-box binding homeobox，Zeb）1、Zeb2、特殊蛋白1和P53結(jié)合。結(jié)合后，Zeb1和Zeb2可以抑制miR-200家族轉(zhuǎn)錄，而特殊蛋白1和P53可以分別激活miR-200a/miR-200b/miR-429和miR-200c/miR-141[11]。隨著研究的深入，miR-200家族在一些疾病，特別是糖尿病及其并發(fā)癥中的表達(dá)及其調(diào)控作用得到密切關(guān)注。

2 miR-200家族在胰島素相關(guān)信號(hào)通路中的調(diào)控作用

糖尿病主要是由胰島素分泌不足或胰島素抵抗所致，因此，胰島素相關(guān)信號(hào)通路是影響糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵。肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物（avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog，Maf）和鋅指蛋白多類(lèi)型2（zinc finger protein multitype 2，ZFPM2/FOG2）這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子是胰島素信號(hào)通路中的重要分子[12]。它們均在胰島α細(xì)胞上大量表達(dá)，且在它們的3'端非翻譯區(qū)包含多個(gè)胰島β細(xì)胞高表達(dá)的miRNA，如miR-200c、miR-125b和miR-182等的識(shí)別位點(diǎn)。Klein等[12]發(fā)現(xiàn)，胰島細(xì)胞系min6細(xì)胞予以miR-200c抑制劑刺激后，cMaf的RNA水平明顯上升；而當(dāng)小鼠胰島α細(xì)胞過(guò)表達(dá)miR-200c時(shí)，cMaf的RNA及蛋白表達(dá)水平明顯下降。miR-200c還可抑制FOG2的表達(dá)，進(jìn)而減少胰島素受體底物?1/p85a/p110復(fù)合體的形成，影響磷脂酰肌醇?3激酶信號(hào)通路的激活，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素生成信號(hào)通路受損。同樣，miR-200家族與其靶蛋白EP300作用可激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，影響胰島素信號(hào)通路[2]。出生后予以瘦素阻斷且高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠產(chǎn)生明顯的胰島素抵抗，其下丘腦及肝組織中的能量代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)生改變，同時(shí)檢測(cè)到miR-200a水平上調(diào)，提示miR-200a水平與胰島素/瘦素反應(yīng)有一定的關(guān)系[13]。miR-200家族對(duì)胰島素相關(guān)信號(hào)通路中的調(diào)控作用也進(jìn)一步得到了循證醫(yī)學(xué)的支持。Nielsen等[14]發(fā)現(xiàn)，在新診斷為1型糖尿病的兒童患者的血清中，miR-200a的水平明顯上升。

miR-200家族還直接參與對(duì)胰島β細(xì)胞的調(diào)控[15]。胰島β細(xì)胞的損失是糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。已有的研究表明，糖尿病時(shí)，胰島β細(xì)胞中硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）的表達(dá)明顯增加，且促進(jìn)了β細(xì)胞凋亡；而TXNIP缺失對(duì)糖尿病具有保護(hù)作用。Filios等[15]最近發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞株INS-1細(xì)胞以及原代培養(yǎng)的胰島中，糖尿病狀態(tài)以及TXNIP可以誘導(dǎo)miR-200家族的高表達(dá)；而miR-200的靶蛋白Zeb1減少，同時(shí)β細(xì)胞凋亡增加。單獨(dú)下調(diào)Zeb1與miR-200作用的效應(yīng)是一致的。他們還發(fā)現(xiàn)，miR-200作用可以使胰島β細(xì)胞內(nèi)上皮細(xì)胞的標(biāo)記蛋白——E?鈣黏著蛋白表達(dá)增加。這與上皮細(xì)胞?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的抑制作用是一致的，而這一作用可能參與了胰島β細(xì)胞的膨脹過(guò)程。TXNIP/miR-200/Zeb1/E?鈣黏著蛋白的信號(hào)通路的提出，首次表明了miR-200家族參與調(diào)控胰島β細(xì)胞功能。

3 miR-200家族在糖尿病微血管并發(fā)癥中的調(diào)控作用

3.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是致盲的重要原因之一。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的增多導(dǎo)致血管新生和通透性增加是引起糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要機(jī)制。McArthur等[16]采用基因芯片技術(shù)檢測(cè)鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中miRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，miR-200b的表達(dá)明顯減少，同時(shí)miR-200b的靶蛋白VEGF的mRNA及蛋白表達(dá)均明顯增加。在視網(wǎng)膜組織中，miR-200b定位于神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞上。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞予以高糖培養(yǎng)模擬糖尿病環(huán)境時(shí)，miR-200b的表達(dá)亦明顯減少。將轉(zhuǎn)染miR-200b模擬物的內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)玻璃體注射后，可以抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中VEGF的增加，從而阻止血管通透性的增加和血管進(jìn)一步的新生，使糖尿病視網(wǎng)膜病變得到緩解。而轉(zhuǎn)染miR-200b阻遏物則使VEGF表達(dá)進(jìn)一步上調(diào)，加重糖尿病視網(wǎng)膜病變。然而，Murray等[17]發(fā)現(xiàn)在遺傳性1型糖尿病Akita小鼠視網(wǎng)膜組織內(nèi)，miR-200b的表達(dá)卻明顯增加，并證實(shí)氧化抵抗蛋白1（oxidation resistance 1，Oxr1）是miR-200b的下游靶蛋白。在人Muller細(xì)胞系MIO-M1中，轉(zhuǎn)染miR-200b的模擬物可下調(diào)Oxr1的表達(dá)，相反，轉(zhuǎn)染miR-200b的阻遏物則上調(diào)Oxr1的表達(dá)。而當(dāng)過(guò)表達(dá)重組Oxr1蛋白時(shí)，細(xì)胞氧化應(yīng)激標(biāo)志物明顯減少，還進(jìn)一步改善了由4?羥基導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。因此，miR-200b在Akita小鼠視網(wǎng)膜組織中表達(dá)增加，并可能通過(guò)下調(diào)其下游Oxr1表達(dá)，加重氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡，促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜進(jìn)一步病變。這一結(jié)果與鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型相反，可能是和不同的動(dòng)物模型以及不同的病程有關(guān)，miR-200家族對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的調(diào)控作用還需要更進(jìn)一步的深入研究。

3.2 糖尿病性腎病

糖尿病性腎病的主要特征表現(xiàn)為腎臟基底膜、腎小球系膜區(qū)以及腎小管周?chē)g充質(zhì)區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的堆積，引起腎的纖維化。其中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（transforming growth factor-β，TGF-β）是影響纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵。在大鼠腎細(xì)胞系NRK52E細(xì)胞中，異位表達(dá)miR-200a可以下調(diào)細(xì)胞基質(zhì)蛋白的表達(dá)，以及抑制TGF-β誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。miR-200a還可直接與TGF-β2的3'端非翻譯區(qū)結(jié)合而降低其表達(dá)。在ApoE基因敲除糖尿病小鼠模型中，不管是早期腎臟病變還是晚期病變，miR-141和miR-200a的表達(dá)均減少[18]。表明糖尿病時(shí)miR-200家族可能通過(guò)調(diào)控TGF-β影響腎臟纖維化水平。除纖維化之外，TGF-β還可通過(guò)激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）影響腎小球系膜細(xì)胞肥大。Park等[19]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病db/db小鼠腎組織中TGF-β的增加導(dǎo)致miR-200b和miR-200c水平上升。增加的miR-200家族下調(diào)其靶蛋白FOG2，使FOG2對(duì)磷脂酰肌醇?3激酶/Akt通路的抑制作用降低，因而激活的Akt信號(hào)使糖尿病系膜細(xì)胞進(jìn)一步肥大。Wei等[20]發(fā)現(xiàn)鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠醛糖還原酶缺失時(shí)，miR-141和miR-200a表達(dá)明顯增加，而纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)減少。當(dāng)糖尿病小鼠予以miR-200家族抑制劑處理后，其皮質(zhì)部與腎小球纖維化明顯，蛋白尿增多。以上研究均證實(shí)，miR-200家族在糖尿病性腎病的調(diào)控中發(fā)揮了重要作用。

4 miR-200家族在糖尿病大血管并發(fā)癥中的調(diào)控作用

糖尿病時(shí)，血管組織中炎癥介質(zhì)的表達(dá)明顯增加，包括糖基化終末產(chǎn)物受體、環(huán)氧合酶2（cyclo-oxygenase 2，COX-2）、細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白?1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）等[21?24]。這些炎癥介質(zhì)可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激、遷移以及單核細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的結(jié)合，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞功能障礙，加重糖尿病時(shí)大血管病變的發(fā)生[25?27]，但其具體機(jī)制并不十分清楚。Reddy等[10]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病db/db小鼠主動(dòng)脈組織及其平滑肌細(xì)胞中，miR-200b、miR-200c及miR-429的表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，而其靶蛋白Zeb1的表達(dá)則明顯下降。分離培養(yǎng)該小鼠血管平滑肌細(xì)胞，予以miR-200b模擬物轉(zhuǎn)染后，Zeb1的表達(dá)下調(diào)，而炎癥因子COX-2、MCP-1顯著增加，且平滑肌細(xì)胞與單核細(xì)胞的結(jié)合增多。相反，轉(zhuǎn)染miR-200阻遏物則使平滑肌細(xì)胞與單核細(xì)胞的結(jié)合率下降。進(jìn)一步使用miR-200模擬物或小RNA干擾下調(diào)Zeb1表達(dá)后，COX-2的啟動(dòng)子活性明顯增強(qiáng)。表明在2型糖尿病時(shí)，miR-200可能通過(guò)其靶蛋白Zeb1參與調(diào)控主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步影響糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

糖尿病性心臟病的發(fā)生與心肌組織中多種細(xì)胞的功能密切相關(guān)，包括心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等[28]。而細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能障礙是糖尿病性心臟病發(fā)生的重要原因之一，研究表明miRNA可能參與其中。在低劑量鏈脲霉素注射5周后的糖尿病小鼠心臟組織中，miR-200的成員之一—— miR-141的表達(dá)明顯增加[29]。通過(guò)預(yù)測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體膜磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——溶質(zhì)載體家族25的3號(hào)成員（solute carrier family 25 member 3，Slc25a3）是miR-141的下游靶蛋白。Slc25a3可為線(xiàn)粒體基質(zhì)提供無(wú)機(jī)磷酸鹽，為腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成所必須。在小鼠心肌細(xì)胞系HL-1細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)miR-141可使Slc25a3蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)，ATP合成酶活性降低，ATP生成減少。糖尿病小鼠肌纖維間線(xiàn)粒體中Slc25a3減少與miR-141的增加呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明糖尿病小鼠心臟組織中，miR-141可以調(diào)控Slc25a3，進(jìn)而影響ATP合成，造成線(xiàn)粒體功能障礙，從而加重糖尿病心臟病變。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，miR-200家族可能通過(guò)cMaf、FOG2等轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控胰島素相關(guān)信號(hào)通路，且TXNIP/miR-200/Zeb1/E?鈣黏著蛋白的信號(hào)通路參與調(diào)控胰島β細(xì)胞凋亡；通過(guò)調(diào)控其下游靶蛋白VEGF、Oxr1等影響糖尿病視網(wǎng)膜病變；通過(guò)調(diào)控TGF-β影響糖尿病性腎病的纖維化過(guò)程；通過(guò)調(diào)控靶蛋白Zeb1參與糖尿病大血管的炎癥反應(yīng)過(guò)程；通過(guò)調(diào)控Slc25a3，影響ATP合成，從而加重糖尿病心臟病變。因此，miR-200家族在糖尿病及其并發(fā)癥中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。然而在不同類(lèi)型的糖尿病、相同類(lèi)型糖尿病的不同病程階段以及不同的靶器官病變中，miR-200家族成員發(fā)揮的重要調(diào)控作用不盡相同。因此有待進(jìn)一步深入研究，為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供針對(duì)性強(qiáng)的有效新途徑。

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（編輯: 李菁竹）

Role of microRNA-200 family in diabetes mellitus and the related complications

QIAN Ling-Ling, XU Feng, WANG Ru-Xing*

(Department of Cardiology, Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China)

The complications of diabetes usually cause target organ damage, such as the heart, brain, kidneys and others, and are seriously hazardous to human health. But the underlying mechanism is still not very clear. Recent studies indicated that microRNA (miRNA) plays an important role in the occurrence and development of diabetes and its complications. miRNA, An endogenous small non-coding RNA molecule (containing about 22-25 nucleotides) in eukaryotes, regulates the expression of its downstream target genes at post-transcriptional level, and then influences the pathophysiology of diseases. Many studies have reported that miRNA-200 (miR-200) family plays certain regulative roles in diabetes and its complications. The family not only regulates insulin related signal pathway, but also plays an important role in diabetic microvascular and macrovascular complications. Therefore, to explore the relationship of miR-200 family with diabetes and its complications would provide a new train of thought for diagnosis and treatment of diabetes and its complications.

microRNA; miR-200; diabetes mellitus; complications

(8107015781370303),(BK2011179),(006)(RC201134).

R342.3; R587.1

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.181

2015?04?23;

2015?06?03

國(guó)家自然科學(xué)基金（81070157、81370303）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK2011179）；江蘇省人事廳“六大人才高峰”第七批高層次項(xiàng)目（006）；江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才資助項(xiàng)目（RC201134）

王如興, E-mail: ruxingw@aliyun.com