乳腺癌血管生成擬態(tài)及其與基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)的相關(guān)性研究

肖麗 姜達(dá)

乳腺癌血管生成擬態(tài)及其與基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)的相關(guān)性研究

肖麗 姜達(dá)

目的 探討乳腺癌中是否存在血管生成擬態(tài)(VM)，并通過研究其與基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達(dá)的相關(guān)性，初步探討VM形成的機(jī)制。方法 選取女性乳腺癌的石蠟標(biāo)本共146例作為試驗(yàn)組，再選取20例女性乳腺的良性病變作為對(duì)照組，進(jìn)行過碘酸雪夫氏反應(yīng)以及CD34的雙重染色，觀察VM是否存在，再對(duì)VM陽(yáng)性者和陰性者均進(jìn)行MMP-2染色，比較二者相互關(guān)系。結(jié)果 VM的陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤大小、病理分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P＜0.05)。高分化和中低分化乳腺癌組織中VM的陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中及無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中VM的陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。MMP-2在乳腺癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率與乳腺良性病變比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。MMP-2在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率與病理學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。高分化的乳腺癌組織MMP-2陽(yáng)性率和中低分化乳腺癌組織比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織MMP-2陽(yáng)性率和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。MMP-2在VM陽(yáng)性組中陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于陰性組，二者在乳腺癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)性(r=0.550，P＜0.05)。結(jié)論 乳腺癌是中存在VM的，MMP-2表達(dá)同VM具有相關(guān)性。

血管生成擬態(tài);基質(zhì)金屬蛋白酶-2;乳腺腫瘤

腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移有賴于新的血管的不斷生成。Maniotis等［1］于1999年在研究人眼的葡萄膜黑色素瘤微循環(huán)時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種新的、與原來(lái)經(jīng)典的腫瘤血管的生成途徑絕對(duì)不一樣的、不依賴于內(nèi)皮細(xì)胞的全新的腫瘤血管生成的新的模式，其稱這種模式為血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry，VM)。目前在卵巢癌、炎性乳腺癌、前列腺癌及肝癌等多種組織中均發(fā)現(xiàn)VM的存在。MMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶的重要成員，在乳腺癌促使腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散［2］。目前關(guān)于VM與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及MMP-2相關(guān)性的研究比較少。本研究擬通過進(jìn)行CD34和PAS雙重染色觀察乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中是否存在著VM，同時(shí)進(jìn)一步探討MMP-2與乳腺癌中VM及腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，從而探討具有VM的腫瘤是否更加具有侵襲性、轉(zhuǎn)移性及提示更差預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本與試劑

1.1.1 標(biāo)本來(lái)源:146例乳腺癌標(biāo)本(試驗(yàn)組)來(lái)自河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2006至2010年手術(shù)切除乳腺癌的存檔蠟塊?；颊咝g(shù)前未經(jīng)過新輔助化療，石蠟切片經(jīng)多位高年資病理醫(yī)師確診為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌?；颊呔鶠榕?，年齡27～80歲，平均47歲;腫瘤直徑1～7.5 cm;腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性90例，陰性56例;根據(jù)WHO(1981)乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)，其中Ⅰ級(jí)(高分化)30例，Ⅱ+Ⅲ級(jí)(中低分化)116例。另選20例乳腺良性病變(乳腺纖維腺瘤10例、乳腺增生10例)作對(duì)照。

1.1.2 主要試劑:MMP-2單克隆抗體、CD34單克隆抗體、SP免疫組化試劑盒及糖原染色試劑盒均購(gòu)于福州邁新公司。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟:免疫組織化學(xué)SP法。蠟塊4 μm連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟水化，3%H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物的活性，檸檬酸緩沖液微波法修復(fù)，加入抗體，4℃過夜;DAB顯色，蒸餾水沖洗，蘇木精復(fù)染，0.1%鹽酸分化，PBS返藍(lán);切片經(jīng)梯度乙醇脫水干燥，中性樹膠封固。已知陽(yáng)性切片作陽(yáng)性對(duì)照;PBS液代替一抗作空白對(duì)照。

1.2.2 CD34與 PAS 雙重染色步驟:首先進(jìn)行 CD34免疫組織化學(xué)染色，DAB顯色后，顯微鏡下觀察，待血管內(nèi)皮細(xì)胞著色后，水流沖洗1 min終止顯色反應(yīng)。將切片置于0.5%的過碘酸溶液中氧化10 min，水流沖洗10 min后置于Schiff液中，避光環(huán)境下PAS液反應(yīng)15 min，棄去 Schiff液，直接滴加偏重亞硫酸鈉溶液2次，1 min/次，蒸餾水沖洗2次，1 min/次。自來(lái)水沖洗2 min，蒸餾水返色10 min以上。蘇木精淺染細(xì)胞核，脫水、透明，中性樹膠封片。

1.3 結(jié)果判斷

1.3.1 VM的判定:管道外周是一層厚薄不均勻的過碘酸雪夫氏(PAS)反應(yīng)陽(yáng)性、CD34染色陰性的物質(zhì)構(gòu)成的界膜，管腔內(nèi)壁沒有血管內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋，周圍沒有出血壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)［3］。

1.3.2 MMP-2染色結(jié)果判定:在細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)有棕黃色顆粒沉著者為陽(yáng)性。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目評(píng)分:無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＜25%為1分，陽(yáng)性細(xì)胞25% ～50%為2分，陽(yáng)性細(xì)胞51% ～75%為3分，陽(yáng)性細(xì)胞＞75%為4分。染色強(qiáng)度分級(jí):無(wú)染色為0分，弱染色為1分，中等強(qiáng)度染色為2分，強(qiáng)染色為3分，計(jì)算各抗體的染色的強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)之和，以3～7分為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)統(tǒng)計(jì)法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌與VM

2.1.1 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中存在VM:HE染色下可見由腫瘤細(xì)胞圍成的類似管道樣的結(jié)構(gòu)，內(nèi)可見紅細(xì)胞，管道內(nèi)壁無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞，管腔內(nèi)未見壞死崩解的炎性細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，不同于腫瘤中心區(qū)域常見的壞死灶。PAS、CD34雙重染色后可見由PAS陽(yáng)性物質(zhì)圍成的基底膜樣結(jié)構(gòu)將腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞分開。圍成管腔的細(xì)胞因CD34染色均陰性，結(jié)合細(xì)胞異型性，證實(shí)其不是內(nèi)皮細(xì)胞，而是癌細(xì)胞。本研究中146例乳腺癌組織中有38例存在VM，其表達(dá)率為26.0%(38/146)，對(duì)照組的乳腺良性組織中未發(fā)現(xiàn)VM。見圖1～8。

2.1.2 VM與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系:VM的陽(yáng)性表達(dá)與患者年齡無(wú)關(guān)(P＞0.05)，而與腫瘤大小、病理分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P＜0.05)。高分化和中低分化乳腺癌組織中VM的陽(yáng)性率分別為0(0/30)和32.8%(38/116)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中及無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中VM的陽(yáng)性率分別為40%(36/90)和3.6%(2/56)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)VM的陽(yáng)性率與臨床分期有關(guān)系，分期越晚，陽(yáng)性率越高，但因樣本量有限，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

圖1 試驗(yàn)組乳腺癌組織中的VM(如箭頭所示)(HE×100)

圖2 試驗(yàn)組乳腺癌組織中的VM(如箭頭所示)(HE×400)

圖3 試驗(yàn)組乳腺癌組織中的VM(如箭頭所示)(PAS+CD34×100)

圖4 試驗(yàn)組乳腺癌組織中的VM(如箭頭所示)(PAS+CD34×400)

圖5 對(duì)照組對(duì)照組中無(wú)VM(HE×100)

圖6 對(duì)照組中無(wú)VM(HE×400)

圖7 對(duì)照組中無(wú) VM(PAS+CD34×100)

圖8 對(duì)照組中無(wú)VM(PAS+CD34×400)

表1 VM和病理參數(shù) 例

2.2 MMP-2在乳腺癌中的表達(dá)

2.2.1 MMP-2在乳腺癌和乳腺良性病變組織中的表達(dá)比較:MMP-2在乳腺癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率為71.9%(105/146)，在乳腺良性病變(乳腺纖維腺瘤，乳腺增生)中的表達(dá)陽(yáng)性率為20%(4/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究中還發(fā)現(xiàn)MMP-2在乳腺癌組織中表達(dá)強(qiáng)度較乳腺良性組織中明顯增強(qiáng)，但因樣本量小，統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義。見表2，圖9～12。

表2 2組MMP-2的表達(dá) 例

圖9 試驗(yàn)組MMP-2在VM陽(yáng)性的乳腺癌組織中的表達(dá)(綠色箭頭標(biāo)注VM，紅色箭頭標(biāo)注MMP-2陽(yáng)性細(xì)胞)(HE×100)

圖10 試驗(yàn)組MMP-2在VM陽(yáng)性的乳腺癌組織中的表達(dá)(綠色箭頭標(biāo)注VM，紅色箭頭標(biāo)注MMP-2陽(yáng)性細(xì)胞)(HE×400)

圖11 對(duì)照組MMP-2在對(duì)照組組織中的表達(dá)(如箭頭所示)(HE×100)

圖12 對(duì)照組MMP-2在對(duì)照組組織中的表達(dá)(如箭頭所示)(HE×400)

2.2.2 MMP-2與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系:MMP-2在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率與患者年齡以及腫瘤大小均無(wú)關(guān)(P＞0.05)，與病理學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。在高分化的乳腺癌組織和中低分化乳腺癌組織中，MMP-2 陽(yáng)性率分別為 53.3%(16/30)和 76.7%(89/116)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中，MMP-2 陽(yáng)性率分別為 82.2%(74/90)和 55.4%(31/56)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表3。

2.3 VM與MMP-2 38例乳腺癌VM陽(yáng)性組織中有38例MMP-2陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率為100%(38/38)，即全部陽(yáng)性表達(dá)，在108例乳腺癌VM陰性的組織中有67例MMP-2陽(yáng)性表達(dá)，其陽(yáng)性率為62.0%(68/108)。MMP-2在VM陽(yáng)性組中陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于陰性組，二者在乳腺癌組織中的表達(dá)有顯著相關(guān)性(r=0.550，P ＜0.05)。見表 4。

表3 MMP-2和病理參數(shù) 例

表4 VM和MMP-2相關(guān)性 例

3 討論

3.1 乳腺癌與VM 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤顯著的、獨(dú)特的生物學(xué)特性，此兩種特性需依賴于血液的供應(yīng)、細(xì)胞移動(dòng)分子、一些細(xì)胞黏附分子和各種降解酶的參與。Maniotis等［1］發(fā)現(xiàn)了一種全新的腫瘤血管生成模式—VM。VM指某些惡性細(xì)胞發(fā)生基因逆轉(zhuǎn)，回到多潛能未分化的胚胎樣細(xì)胞表型，模擬內(nèi)皮細(xì)胞，自身變形，與細(xì)胞外基質(zhì)互相作用，模仿血管壁的結(jié)構(gòu)，形成可運(yùn)輸血液的管道系統(tǒng)，重新塑造腫瘤微循環(huán)，并相連于宿主血管，使腫瘤獲得相應(yīng)的血液供應(yīng)。此特性在一定程度上說(shuō)明了存在VM的腫瘤更具有轉(zhuǎn)移能力及侵襲性，臨床上的表現(xiàn)就是患者預(yù)后較差［4］。近幾年的研究表明，VM存在于多種腫瘤組織中，如肺癌、肝癌［5］、卵巢癌［6］、消化道腫瘤［7］、炎性乳癌［8］、睪丸生殖細(xì)胞惡性腫瘤［9］等。本研究結(jié)果顯示，146例乳腺癌組織經(jīng)CD34與PAS雙重染色，其中38例的標(biāo)本中可見VM。該結(jié)果與Shirakawa等［9］在炎性乳癌中的研究結(jié)果相一致。近幾年關(guān)于VM與腫瘤臨床分期相關(guān)性的研究也很多。承澤農(nóng)等［10］在對(duì)非小細(xì)胞肺癌VM的研究中發(fā)現(xiàn)具有VM的腫瘤具有低分化、臨床分期晚以及更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征。本研究也發(fā)現(xiàn)類似特點(diǎn)，但因樣本量小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

3.2 MMP-2與乳腺癌 惡性腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是眾多因子互相協(xié)調(diào)、共同作用的結(jié)果［11］。這一過程中，基底膜破壞和細(xì)胞外基質(zhì)的降解是一個(gè)重要的、并且是始終貫穿的因素。MMPs就是這一過程中不可缺少的酶類。MMP-2是MMPs家族中主要成員之一，分子量72 kD，由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以酶原形式分泌。杜日昌等［12］研究發(fā)現(xiàn)在食管癌的發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的過程，有MMP-2存在，且其促進(jìn)食管癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。Jones等［13］發(fā)現(xiàn) MMP-2在正常的乳腺組織和乳腺良性腫瘤中無(wú)表達(dá)或低表達(dá)，而在乳腺癌組織中，它的表達(dá)和活性均顯著增強(qiáng)。已知的MMP-2在乳腺癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制包括［14］:降解細(xì)胞外基質(zhì)、調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附、促進(jìn)新生血管形成。在本研究中，MMP-2在乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為71.9%，顯著高于乳腺良性病變中20%的陽(yáng)性表達(dá)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。MMP-2的過表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，病理學(xué)分級(jí)越低，腫瘤細(xì)胞的胞漿、細(xì)胞膜染色就越深，MMP-2的陽(yáng)性表達(dá)率也就越高(P ＜0.05)，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著增高，明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織的陽(yáng)性表達(dá)率(P＜0.05)，與患者年齡無(wú)關(guān)。上述研究結(jié)果與其他研究者在胃癌、直腸癌、胰腺癌的研究中的表達(dá)相似［15，16］。目前有很多人在研究MMP-2與臨床分期的相關(guān)性。夏慶安等［17］在對(duì)乳腺癌組織中 MMP-2的研究中發(fā)現(xiàn)MMP-2高表達(dá)與腫瘤的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)類似的相關(guān)性，但樣本量小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由此可說(shuō)明乳腺惡性腫瘤細(xì)胞在發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的過程中，MMP-2的表達(dá)及其活性起著十分重要的作用。檢測(cè)MMP-2，可有效評(píng)估乳腺癌的預(yù)后，并早期采取治療措施。對(duì)于那些分化程度低、惡性程度較高、轉(zhuǎn)移發(fā)生早的乳腺癌，可通過控制MMP-2機(jī)制，達(dá)到控制乳腺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的目的。

3.3 MMP-2 與 VM Hess等［18］在對(duì)惡性黑色素瘤VM的研究中發(fā)現(xiàn)，MMP-2是VM的重要載體。在本研究中，在38例存在VM的乳腺癌組織中，MMP-2全部陽(yáng)性表達(dá)，在108例VM陰性的乳腺癌組織中有67例MMP-2陽(yáng)性表達(dá)，有VM組的MMP-2陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于無(wú)VM組的陽(yáng)性表達(dá)率。二者在乳腺癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.550，P ＜0.05)，說(shuō)明在乳腺癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的VM機(jī)制中MMP-2同樣起著非常重要的作用，或者說(shuō)兩者之間存在密切關(guān)聯(lián)。

本研究小組目前仍在繼續(xù)該領(lǐng)域的研究，采用RT-PCR、Western blot等方法檢測(cè)乳腺癌組織中VM表達(dá)情況、MMP-2表達(dá)情況，及其與臨床分期等臨床病理特征的關(guān)系。

有研究表明，抗腫瘤血管生成抑制劑對(duì)VM的作用不明顯，故設(shè)計(jì)抗腫瘤血管生成的方法時(shí)，應(yīng)該考慮其對(duì)VM的作用，可通過抵抗MMP-2等黏附分子表達(dá)，來(lái)干擾腫瘤細(xì)胞重塑等機(jī)制，達(dá)到抑制VM生成，阻斷腫瘤血液供應(yīng)的目的，為治療高度惡性腫瘤提供更多的思路與機(jī)會(huì)。

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Correlation between vascularization mimesis and expression of matrix metalloproteinase-2 in breast cancer

XIAO Li*，JIANG Da.*Department of Oncology，Integrated Traditional Chinese Medicine-Western Medicine Hospital，Hebei，Cangzhou 061001，China

ObjectiveTo investigate whether there exists vascularization mimesis(VM)in breast cancer，and to research the correlation between vascularization mimesis and expression of matrix metalloproteinase-2(MMP-2)in order to explore formative mechanism of VM.MethodsOne hundred and forty-six paraffin-embedded specimens of breast cancer were selected as trial group，and 20 benign breast lesion specimens were served as control group，All the specimens were stained by PAS and CD34，then VM was observed，moreover，these specimens were stained by MMP-2，and the correlation between positive VM and negative VM was analyzed.ResultsThe positive expression of VM was correlated to tumor size，pathological grading，lymph node metastasis.There were significant differences in the positive expression rates of VM between well differentiated tissues of breast cancer and medium differentiated，poor differentiated tissues of breast cancer(P ＜ 0.05).There was a significant difference in the positive rate of VM between breast cancer tissue with lymph node metastasis and breast cancer tissue without lymph node metastasis(P ＜0.05).There was a significant difference in the positive expression rate of MMP-2 between breast cancer tissue and breast benign lesion(P ＜ 0.05).There were significant differences in the positiveexpression rates of MMP-2 among different pathological grades as well as with or without lymph node metastasis(P＜0.05).There was a significant difference in the positive expression rate of MMP-2 between well differentiated tissues of breast cancer and medium differentiated，poor differentiated tissues of breast cancer(P ＜0.05).The positice expression rates of MMP-2 in positive VM group were significantly higher than those in negative VM group.ConclusionVM exists in breast cancer，moreover，the expression of MMP-2 is positively correlated to VM.

vascularization mimesis;matrix metalloproteinases;breast neoplasms

R 737.9

A

1002－7386(2015)14－2085－05

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.14.001

061001 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(肖麗);河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院區(qū)腫瘤內(nèi)科(姜達(dá))

姜達(dá)，050035 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院區(qū)腫瘤內(nèi)科;E-mail:jiangda139@163.com

2015－01－19)