替比夫定對(duì)乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷作用及病毒血清學(xué)的影響

王天東

(山東省淄博市第四人民醫(yī)院，山東 淄博 255067)

目前，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染已成為全球面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球有近3.5 億慢性HBV 感染者，其中中國(guó)人占37%[1]。慢性HBV 的傳染途徑主要分為垂直傳播(即母嬰傳播)，及水平傳播(即性傳播和血液傳播)[2]。在我國(guó)，HBV 感染主要是通過(guò)母嬰垂直傳播，包括產(chǎn)程傳播、宮內(nèi)感染及分娩后與母親親密接觸感染，其中宮內(nèi)感染最常見(jiàn)，這也是新生兒出生后預(yù)防免疫失敗的主要原因之一。宮內(nèi)感染的發(fā)生率與母體的乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)水平呈正相關(guān)[3]。核苷(酸)類似物替比夫定有強(qiáng)效抗病毒作用及良好的安全性，可阻斷HBV 宮內(nèi)感染，用于妊娠婦女。陳文等[4]的研究顯示，妊娠后期服用替比夫定能顯著降低新生兒HBV 感染率。為此，筆者觀察了妊娠晚期服用替比夫定阻斷HBV 宮內(nèi)感染的效果及對(duì)病毒血清學(xué)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年2 月至2013 年2 月醫(yī)院做產(chǎn)前檢查并分娩的乙型肝炎病毒e 抗原(HBeAg)呈陽(yáng)性的慢性乙型肝炎妊娠患者及其新生兒的資料，參照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]對(duì)其診斷篩選。納入標(biāo)準(zhǔn):妊娠患者的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和HBeAg 均為陽(yáng)性，血清HBV DNA 不低于1 ×107copies/mL;妊娠患者受孕后均未服用激素、免疫抑制劑及抗病毒藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠期合并感染丙型肝炎病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、梅毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒及弓形蟲(chóng)等病毒感染;B 超顯示急性胎兒窘迫。共納入105 例患者，根據(jù)患者使用替比夫定情況分為治療組53 例和對(duì)照組52 例，治療組患者在服藥前均簽署知情同意書。治療組患者平均年齡(26.3±3.1)歲，平均孕周(30.2 ±1.1)周，平均孕次(1.3 ±0.8)次，平均產(chǎn)次(1.1±0.2)次，HBV DNA 定量平均(8.02 ±0.34)log10copies/mL，HBeAg 平均(1 322.88±311.23)S/CO，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(23±14)U/L，總膽 紅 素(10.33 ±4.23)μmol/L。對(duì) 照 組 患 者 平 均 年 齡(25.8 ±3.9)歲，平均孕周(30.5±1.4)周，平均孕次(1.2±0.6)次，平均產(chǎn) 次(1.1 ±0.5)次，HBV DNA 定 量 平 均(8.23 ±0.14)log10copies/mL，HBeAg 平均(1 412.88 ±303.23)S/CO，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(28 ±11)U/L，總膽紅素(10.43±3.93)μmol/L。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治療組患者從受孕第28 周起開(kāi)始口服替比夫定片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028，規(guī)格為每片600 mg)600 mg/d，直至產(chǎn)后1 個(gè)月停藥，但慢性乙型肝炎患者產(chǎn)后還需繼續(xù)服藥;對(duì)照組患者不服用任何抗病毒藥物。兩組新生兒在出生后24 h 內(nèi)及1 個(gè)月后均肌肉注射乙型肝炎人免疫球蛋白(四川遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19993044，規(guī)格為每瓶100 U)200 U，出生當(dāng)天及第1，6 個(gè)月各接種重組乙型肝炎疫苗(商品名安在時(shí)，上海葛蘭素史克生物制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100162，規(guī)格為每支10 μg ∶0.5 mL)10 μg。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者均在治療前及分娩前采集靜脈血，檢測(cè)肝功能及血清HBV DNA 水平。新生兒在出生后未注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)及乙肝疫苗前及1，6 個(gè)月后采集靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)HBV 血清標(biāo)志物。檢測(cè)試劑盒購(gòu)于北京萬(wàn)泰藥業(yè)有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1 和表2。治療組中，53 例新生兒出生時(shí)有6 例HBsAg 陽(yáng)性，但HBV DNA 定量均為陰性，隨訪半年后6 例HBsAg陽(yáng)性患兒全部轉(zhuǎn)陰，宮內(nèi)感染率為0;對(duì)照組中，52 例新生兒出生時(shí)有11 例HBsAg 陽(yáng)性，且HBV DNA 定量檢測(cè)有6 例同時(shí)陽(yáng)性，隨訪半年后仍有8 例患兒HBsAg 為陽(yáng)性，且HBV DNA 定量均為陽(yáng)性，HBV 宮內(nèi)感染率達(dá)15.38%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。用藥期間及產(chǎn)婦分娩前后均未發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹及寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)，均未發(fā)生腎功能損害。兩組新生兒平均體重分別為(3.23 ±0.46)kg 和(3.43±0.13)kg，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組新生兒中均未發(fā)現(xiàn)先天畸形。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前育齡期婦女HBV 感染率高達(dá)8%[6]。雖然隨著HBIg 及乙型肝炎疫苗的大范圍使用，有約90%的HBV母嬰垂直傳播被阻斷，但仍有約10%的新生兒由于宮內(nèi)感染而導(dǎo)致阻斷失敗[7]，因此更有效的阻斷方法是目前亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)研究顯示，孕婦的HBV DNA 載量高低與宮內(nèi)感染密切相關(guān)，故如何有效地降低母體內(nèi)HBV DNA 水平是阻斷宮內(nèi)傳播的關(guān)鍵[7]。

替比夫定是目前唯一獲準(zhǔn)上市的治療慢性乙型肝炎妊娠B級(jí)藥物，是具有高度特異性抑制HBV 復(fù)制的新型左旋核苷酸類藥物，對(duì)HBV DNA 聚合酶有特異性的抑制作用，但對(duì)人類DNA 聚合酶的活性卻無(wú)影響[8]。張彥芳等[9]報(bào)道，替比夫定能有效降低妊娠期HBV 母嬰傳播的幾率。本研究結(jié)果顯示，治療組患者在服藥至分娩前HBV DNA 及HBeAg 較治療前均顯著下降(P ＜0.05)，而對(duì)照組患者分娩前HBV DNA 及HBeAg 較治療前無(wú)明顯變化(P ＞0.05);分娩前治療組HBV DNA 及HBeAg 較對(duì)照組均顯著下降(P ＜0.05);治療組53 例新生兒出生時(shí)有6 例HBsAg 陽(yáng)性，但HBV DNA 定量均為陰性，隨訪半年后6 例HBsAg 陽(yáng)性患兒全部轉(zhuǎn)陰，宮內(nèi)感染率為0，顯著低于對(duì)照組的15.38%(P ＜0.05);治療組嬰兒HBsAb 陽(yáng)性率為98.11%，顯著高于對(duì)照組的82.69%(P ＜0.05)。Han 等[10]將雌雄大鼠全身暴露于劑量為14 倍人類治療劑量，也未觀察到對(duì)生育能力有影響的證據(jù)，表明替比夫定對(duì)胚胎及胎兒發(fā)育無(wú)不良反應(yīng)。毒理學(xué)研究表明，替比夫定無(wú)致畸性、突變性、致癌性，且也無(wú)線粒體病毒性[11]。

表1 兩組患者治療前及分娩前HBV DNA 和HBeAg 水平比較

綜上所述，替比夫定能顯著降低妊娠母體的HBV DNA 水平及HBeAg 陽(yáng)性率，且能有效阻斷母嬰傳播，但由于本研究中樣本量較少，替比夫定的安全性及耐受性等還需進(jìn)一步研究。

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