丁螺環(huán)酮聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥的增效作用和安全性觀察

譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 朱俊鵬 王玨 王欣慰 汪宏 史梅芳 于恩彥

丁螺環(huán)酮聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥的增效作用和安全性觀察

譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 朱俊鵬 王玨 王欣慰 汪宏 史梅芳 于恩彥

目的鉬探討丁螺環(huán)酮聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥的增效作用和安全性。方法鉬選取符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)草酸艾司西酞普蘭足量（20mg/d）、足療程（6周）治療未獲得痊愈的45例抑郁癥患者，加用丁螺環(huán)酮15～60mg/d，觀察8周，并分別在治療前、治療后第1、4、8周末分別評(píng)估漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA），以第1周末HAMA評(píng)分≤7分為界，分為焦慮控制組（HAMA評(píng)分≤7分）和焦慮未控制組（HAMA評(píng)分＞7分）；以8周末HAMD≤7分為標(biāo)準(zhǔn)，分為獲得痊愈組（HAMD≤7分）和未獲得痊愈組（HAMD＞7分）；并在治療第1、4、8周末分別評(píng)估不良反應(yīng)。結(jié)果 在治療第4周，獲得痊愈20例（44.4%），第8周末獲得痊愈25例（55.5%）。治療后第4、8周，獲得痊愈組的患者HAMA評(píng)分明顯低于未獲得痊愈組（P＜0.05）。治療后第1、4周，焦慮控制組和焦慮未控制組患者HAMD評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后第8周，兩組患者HAMD評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不良反應(yīng)以口干（40.0%）、便秘（36.9%）及乏力（13.3%）為多見(jiàn)。結(jié)論 經(jīng)草酸艾司西酞普蘭足量、足療程治療后仍未徹底痊愈的患者加用丁螺環(huán)酮可進(jìn)一步獲得療效，提高痊愈率,安全性良好。

抑郁癥 草酸艾司西酞普蘭 丁螺環(huán)酮 治療

抑郁癥是危害人類健康的重大疾病。目前藥物治療是抑郁癥治療的主要方法，大部分指南均推薦使用新一代抗抑郁藥[1]。草酸艾司西酞普蘭是目前所有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）中療效較優(yōu)、不良反應(yīng)較少的抗抑郁藥[2]，但仍有部分抑郁癥患者在其足量、足療程治療后癥狀僅獲得部分緩解，未達(dá)到臨床痊愈[3]，因此，美國(guó)、加拿大抑郁癥治療指南推薦在既往藥物的基礎(chǔ)上添加增效劑[1，4]。丁螺環(huán)酮作為一種抗焦慮藥，在臨床使用中提示對(duì)SSRIs的增效作用顯著，可以有效提高抑郁癥患者的痊愈率和有效率[5-6]。但是，目前在國(guó)內(nèi)尚未有關(guān)于丁螺環(huán)酮聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥增效作用的相關(guān)研究，尤其是針對(duì)經(jīng)過(guò)足量、足療程治療后尚未達(dá)到臨床痊愈的后續(xù)增效作用的相關(guān)研究。因此，筆者通過(guò)觀察、評(píng)估艾司西酞普蘭聯(lián)合丁螺環(huán)酮對(duì)已獲得顯著進(jìn)步患者的療效和安全性，并進(jìn)一步探討丁螺環(huán)酮增效的可能機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年1至10月在浙江省人民醫(yī)院就診的患者48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：入組前經(jīng)2位主治醫(yī)師篩選，符合ICD-10中“抑郁發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)經(jīng)草酸艾司西酞普蘭（丹麥靈北公司生產(chǎn)，10mg/片）足量（20mg/d）、足療程（6周）治療，獲得顯著進(jìn)步，但未達(dá)到臨床痊愈的患者[漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）＞7分]；年齡18～65歲；入組前完成血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、腦電圖檢查，未提示明顯器質(zhì)性異常。排除孕婦、哺乳期婦女、青光眼、重癥肌無(wú)力、血白細(xì)胞減少、癲癇、嚴(yán)重肝、腎功能障礙、內(nèi)分泌疾病或其他可能干擾評(píng)估結(jié)果的患者。本研究方案經(jīng)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者入組時(shí)簽署知情同意書(shū)。中途退出研究3例（轉(zhuǎn)他院治療1例，不愿意聯(lián)合治療1例，失聯(lián)1例），不計(jì)入統(tǒng)計(jì)分析，最終45例完成評(píng)估，其中男19例，女26例，年齡18～52歲，平均（33.67±9.64）歲；病程6個(gè)月～3年，平均（1.83± 1.03）年。

1.2 治療方法 患者入組后開(kāi)始加用丁螺環(huán)酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，5mg/片），起始劑量15mg/d，分3次服用，1周內(nèi)增至30mg/d，最高劑量60mg/d。草酸艾司西酞普蘭則仍按原劑量持續(xù)服用。除個(gè)別患者在治療期間對(duì)癥應(yīng)用唑吡坦、苯二氮卓類藥物外，不得使用其他抗抑郁藥、情感穩(wěn)定劑或抗精神病藥物，療程8周。

1.3 觀察指標(biāo)及分組 分別于聯(lián)合治療前和治療后第1、4、8周末采用HAMD和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)定療效，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，由1位主治醫(yī)師單獨(dú)完成統(tǒng)計(jì)評(píng)估。療效以HAMD評(píng)分為依據(jù)，評(píng)分≤7分為癥狀完全緩解，達(dá)到臨床痊愈。對(duì)治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)隨時(shí)記錄，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能。以第1周末HAMA評(píng)分≤7分為界，分為A組（焦慮控制組：HAMA評(píng)分≤7分）和B組（焦慮未控制組HAMA評(píng)分＞7分）；以第8周末HAMD≤7分為界，分為C組（獲得痊愈組：HAMD≤7分）和D組（未獲得痊愈組：HAMD＞7分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 痊愈情況 治療第1、4、8周的HAMD評(píng)分，從第4周開(kāi)始獲得臨床痊愈（HAMD≤7分）的患者，共20例，痊愈率44.4%。第8周末達(dá)到25例，痊愈率為55.5%。

2.2 A組和B組患者性別、年齡及焦慮癥狀改善情況的比較 兩組患者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后第4、8周，A組HAMA評(píng)分明顯低于B組，兩組患者HAMA評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1。

表1 A組和B組患者性別、年齡及焦慮癥狀改善情況的比較

2.3 C組和D組患者性別、年齡及抑郁癥狀改善情況的比較 兩組患者性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后第1、4周，兩組患者HAMD評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后第8周，兩組患者HAMD評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，出現(xiàn)的不良反應(yīng)有口干18例（40.0%），便秘17例（36.9%），乏力6例（13.3%），惡心2例（4.4%），失眠1例（2.2%），震顫1例（2.2%），未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如惡性綜合征等，安全性良好。

3 討論

草酸艾司西酞普蘭是目前多數(shù)指南推薦的一線抗抑郁藥[1]，療效等同于度洛西汀等SNRIs[2]，在國(guó)內(nèi)也獲得廣泛應(yīng)用。有報(bào)道顯示，難治性抑郁癥在經(jīng)SSRI和文拉法辛治療后換用艾司西酞普蘭治療后痊愈率仍可達(dá)22.9%（39/170）[3]。因此，對(duì)于經(jīng)草酸艾司西酞普蘭治療未達(dá)到臨床痊愈的患者其藥物選擇的空間范圍不大。鑒于波動(dòng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)、時(shí)間成本，加用增效劑成為可靠的首選之一。

表2 C組和D組患者性別、年齡及抑郁癥狀改善情況的比較

本研究中45例未達(dá)到痊愈的患者，在加用丁螺環(huán)酮聯(lián)合后，在第4周末痊愈率即達(dá)到44.4%，在第8周末痊愈率達(dá)55.5%，聯(lián)合治療進(jìn)一步提高了臨床痊愈率?？梢?jiàn)，丁螺環(huán)酮在對(duì)經(jīng)艾司西酞普蘭足量、足療程治療后未達(dá)到徹底緩解的患者起到顯著的增效作用，其余44.5%的患者未獲得臨床痊愈，這部分患者將有可能發(fā)展為難治性抑郁癥。為了進(jìn)一步探討焦慮的改善和抑郁的關(guān)系，筆者以第1周HAMA評(píng)分≤7分為界分為焦慮徹底緩解組和未徹底緩解組，結(jié)果顯示兩組患者治療后第4、8周末HAMA評(píng)分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在治療第1周焦慮癥狀即獲得快速改善，并顯著促進(jìn)病情最終痊愈。筆者以第8周末HAMD評(píng)分≤7分為界分為獲得痊愈組和未獲得痊愈組，發(fā)現(xiàn)在治療第8周末，兩組患者HAMD評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且獲得痊愈組的HAMD評(píng)分明顯低于未獲得痊愈組，提示抑郁癥狀獲得痊愈的同時(shí)焦慮癥狀也獲得了改善。

從上述結(jié)果可以看出，丁螺環(huán)酮對(duì)經(jīng)艾司西酞普蘭足量、足療程治療后未獲得痊愈的患者的增效作用是顯著的，尤其是第1周焦慮獲得緩解的患者其HAMD評(píng)分顯著降低，其可能原因：（1）丁螺環(huán)酮是一種新型氮雜螺環(huán)癸烷雙酮類抗焦慮藥，具有5-HT1A部分激動(dòng)作用，激活中縫核部位的5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)到中央前腦，從而起到發(fā)揮抗抑郁的療效[7]。已有薈萃分析顯示，5-HT1A部分激動(dòng)劑可以有效治療抑郁[8]。（2）丁螺環(huán)酮同時(shí)具有5-HT1A部分拮抗作用。突觸前5-HT1A部分拮抗作用可加快5-HT1A自身受體的脫敏過(guò)程，不僅可以加快藥物起效，并可直接改善焦慮[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，在抗抑郁治療的基礎(chǔ)上，分別加用丁螺環(huán)酮或安慰劑，治療1周后，丁螺環(huán)酮組患者蒙哥馬利抑郁量表總分降低顯著大于安慰劑組，表明丁螺環(huán)酮可加速抗抑郁藥物起效[10]。因此，丁螺環(huán)酮不僅可以通過(guò)其抗抑郁作用起到較好的增效作用，還能緩解第1周焦慮癥狀。

在不良反應(yīng)方面，加用丁螺環(huán)酮后，主要不良反應(yīng)為口干、便秘和乏力。胃腸道不良反應(yīng)少見(jiàn)，患者大多能耐受，且依從性良好，這與以往的研究結(jié)果一致的[11]。脫落的3例患者主要的原因分別是至其他院治療、拒絕進(jìn)一步治療及失聯(lián)，均與本藥物無(wú)關(guān)。研究末期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等未見(jiàn)明顯異常。因此考慮艾司西酞普蘭聯(lián)合使用丁螺環(huán)酮是安全的。

綜上所述，丁螺環(huán)酮作為對(duì)經(jīng)艾司西酞普蘭足量、足療程治療后未徹底痊愈的增效作用安全有效，有效提高痊愈率，可作為臨床上抗抑郁治療足量、足療程，獲得顯著進(jìn)步但未達(dá)到徹底緩解患者的有效治療方案。但是本實(shí)驗(yàn)仍存在很多不足之處，如未采用盲法、樣本量過(guò)小等，期待以后逐步完善。

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Enhancing effects and safety of buspirone in combination w ith escitalopram for patients w ith depression

TAN Yunfei,LIAO Zhengluan,QIU Yaju,et al.Department of Psychiatry,Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou 310014,China

Objective To investigate the enhancing effects and safety of busp irone in combination w ith escitalop ram for patients w ith dep ression.Methods Forty eight dep ressive patients w ith incomp leted recovery after adm inistration of escitalop ram(20mg/d)over 6 weeks were enrolled in the study.Patients received busp irone(15-60mg/d)along w ith an op timaldose of escitalop ram for 8 weeks．Patients were evaluated w ith Ham ilton Dep ression Scale(HAMD-17)and Ham ilton Anxiety Scale (HAMA-14)at the end of1st,4th and 8th week,Adverse effects were assessed w ith Treatment Emergent Sym p tom Scale(TESS) at the end of1st,4th and 8th week.By the end ofweek 8,patients were g rouped in A(Rem ission:HAMD≤7)and B(Non-rem ission:HAMD≥7),While by the end ofweek 1,patients were grouped in C(HAMA≤7)and D(HAMA≥7),Results Of48 enrolled patients,45 patients comp leted the study while the remaining 3 d ropped out.At the end of the 4th week,20 patients (44.4%)achieved recovery and by the end of8th week,25 patients(55.5%)achieved recovery.The study g roup scored lower than the control in the HAMA score(P＜0.05).Anxiety patients w ith signs of recovery atweek 1(HAMA≤7)obtained a lower HAMD score atweek 4 and 8(P＜0.05).The adverse effec ts inc luded xerostom ia(40%),constipation(36.9%)and fatigue(13.3%).Mostof patients were tolerated well till the end of the study and no participants d rop outdue to the adverse effects.Conclusion Dep ressive patients treated w ith busp irone along w ith escitalop ram may ob tain better recovery w ith the safety.

Dep ression Escitalop ram Busp irone Treatment

2014-12-22）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310014杭州，浙江省人民醫(yī)院精神衛(wèi)生科（譚云飛、廖崢孌、仇雅菊、朱俊鵬、史梅芳、于恩彥）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)（王玨、王欣慰、汪宏）

于恩彥，E-mail：yuenyan@aliyun.com