鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖毎伟┑呐R床研究

龐林榮 陳俊 黃佳 徐彩虹 李暉 鄭宏瑜

鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

龐林榮 陳俊 黃佳 徐彩虹 李暉 鄭宏瑜

目的鉬觀察和評價表皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）類藥物鹽酸?？颂婺釂嗡幹委熗砥诜切〖毎伟∟SCLC）的療效及毒副反應，并分析影響療效的相關因素。 方法 分析72例ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者，所有患者均口服鹽酸?？颂婺?25mg，3次/d，分析患者臨床特點及其與客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）的關系，以及癥狀緩解、毒副反應情況。 結(jié)果 72例患者中有4例因毒副反應或其他原因而停藥。余下68例患者中，部分緩解30例（44.1%），疾病穩(wěn)定19例（27.9%），疾病進展19例（27.9%）。ORR為44.1%，DCR為72.0%，中位PFS 6.0個月。ORR及DCR在不同性別、不同美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、不同病理類型、不同EGFR突變狀態(tài)及不同皮疹狀態(tài)之間的比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01）。Kaplan-Meier法生存分析顯示PFS在不同TNM分期、病理類型、EGFR突變狀態(tài)以及皮疹狀態(tài)患者間的比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。全組有42例（61.8%）患者在治療后有不同程度的癥狀緩解。治療相關毒副反應主要為皮疹34例（50.0%），腹瀉16例（23.5%），其他毒副反應包括轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、頭暈等。 結(jié)論 鹽酸?？颂婺釂嗡幹委熗砥贜SCLC療效肯定，對于EGFR突變患者有效率更高，治療相關毒副反應較輕，患者耐受性好，為晚期NSCLC患者治療帶來新希望。

鹽酸?？颂婺?非小細胞肺癌 臨床療效 毒副反應

肺癌是目前威脅人類健康的主要癌癥之一[1]。其中80%～85%為非小細胞肺癌（NSCLC），且多數(shù)患者確診時已處于晚期（ⅢB期或Ⅳ期）?；熞恢笔峭砥贜SCLC的基本治療方式，但療效有限，患者的中位生存時間僅約10個月[2]?；熕幬锒靖狈磻⒛退幍葐栴}使患者生活質(zhì)量下降，治療效果受限。近年來，小分子靶向藥物的出現(xiàn)使NSCLC的治療進入了個體化治療模式。表皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）類藥物的問世，顯著改善了NSCLC的臨床療效。目前EGFR-TKIs的代表藥物吉非替尼及厄洛替尼已廣泛應用于晚期NSCLC的治療。2011年8月我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型小分子靶向藥——鹽酸埃克替尼正式應用于晚期NSCLC患者的治療。筆者對本院近年來采用鹽酸?？颂婺嶂委煹腘SCLC患者的療效及安全性進行了觀察和分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取本院2012年9月至2013年9月治療的NSCLC患者72例，其中男38例，女34例，年齡35～79（59.12±16.91）歲；根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）第7版NSCLC TNM臨床分期標準，ⅢB期25例，Ⅳ期47例；有肺外轉(zhuǎn)移38例，主要為骨轉(zhuǎn)移（25例）及腦轉(zhuǎn)移（11例）。腺癌60例，鱗癌12例；行EGFR突變檢測51例（手術(shù)標本29例，活檢標本17例，其它組織標本5例），采用焦膦酸測序法測得突變型33例（其中外顯子19缺失突變19例，外顯子21 L858R突變14例），野生型18例；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～1分31例，2分30例，3分11例。既往未曾行其他治療（一線治療）的患者15例，曾行一種或多種治療方案但治療失敗的患者（二線治療）57例。納入標準：（1）組織學或細胞學檢查確診NSCLC的ⅢB期或Ⅳ期；（2）血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常。排除標準：（1）無可測量的臨床病灶；（2）服用鹽酸?？颂婺徇^程中伴有其它可能影響患者療效評價的治療手段，如放療、介入治療等；（3）未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（4）5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤；（5）患有嚴重感染、充血性心力衰竭、間質(zhì)性肺炎等全身系統(tǒng)疾??；（6）有EGFR靶向藥物治療史及間質(zhì)性肺炎病史。

1.2 方法

1.2.1 鹽酸?？颂婺嶂委?所有患者均接受鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納，浙江貝達藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號20120205-20130406）治療。服用方法為口服125mg，3次/d，連續(xù)服用至疾病出現(xiàn)進展（所有靶病灶的長徑總和增加至少20%，并且長徑總和增加的絕對值在5mm以上；或是出現(xiàn)新的病灶）或不能耐受毒副反應時終止治療。服藥期間禁用其他抗腫瘤治療。所有患者均為自愿接受治療，本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

1.2.2 療效評估實施方法 治療開始前1周，對患者進行全面基礎情況檢查，包括胸腹部CT、骨ECT、頭顱MRI等，治療開始1個月后每2個月接受1次CT和其它影像學檢查進行療效評價，分別與治療前1周基線檢查結(jié)果進行對比以判定療效。

1.2.3 療效評價標準 根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）進行療效評價，將療效分為4級：完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展。客觀有效率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）/全部患者×100%。疾病控制率（DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/全部患者× 100%。患者近期療效以ORR及DCR反映，分析近期療效與臨床特征的關系。

1.2.4 生存期的定義及獲得方法 患者無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）通過門診或住院隨訪獲得，隨訪時間為患者開始服用鹽酸?？颂婺嶂粱颊咚劳龌?014年1月31日，進一步分析患者PFS、OS與臨床特征的關系。PFS為從首次服藥到出現(xiàn)終點事件（客觀證據(jù)證實疾病進展或任何原因引起死亡）的時間。OS為首次服藥開始至出現(xiàn)終點事件（患者死亡或末次隨訪）的時間。1.2.5 癥狀緩解情況 統(tǒng)計在治療后癥狀（包括咳嗽、喘憋、疼痛、聲嘶、咯血等）發(fā)生不同程度緩解的患者，以及ECOG評分改善情況、癥狀緩解和ECOG評分改善出現(xiàn)時間。

1.2.6 毒副反應評價標準 毒副反應按照美國國家癌癥研究所（NCI）制定的毒副反應標準（CTC第3版）評價毒副反應，統(tǒng)計隨訪期間發(fā)生毒副反應患者的例數(shù)，按毒副反應嚴重程度分為0～Ⅳ度共5個等級。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，不同臨床特征中的客觀有效率及疾病控制率比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，PFS以中位數(shù)表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，不同臨床特征患者間的比較采用log-rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 由于不能耐受藥物毒副反應或其他非藥物原因自行停藥者4例，因此獲得有效隨訪68例。其中，無完全緩解病例，部分緩解30例（44.1%），疾病穩(wěn)定19例（27.9%），疾病進展19例（27.9%）。由此得出ORR為44.1%，DCR為72.0%。截至隨訪結(jié)束，共33例患者死亡，其中EGFR突變患者13例，野生型患者9例，突變狀態(tài)未知患者11例。發(fā)生PFS終點事件患者占病例數(shù)的97.1%（66/68），全組中位PFS 6.0個月（95%CI 4.90～7.10個月）。EGFR突變患者中因超過半數(shù)尚未達到OS終點事件，故尚無法統(tǒng)計中位OS值。17例野生型患者的中位OS時間為9.2個月。

2.2 68例患者臨床特征與鹽酸埃克替尼治療近期療效的關系 見表1。

由表1可見，女性、EGFR突變患者的ORR、DCR分別優(yōu)于男性、野生型或突變狀態(tài)未知的患者，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01）。ECOG評分為0～1分、腺癌患者的DCR分別優(yōu)于評分為2～3分、鱗癌的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。皮疹患者的ORR優(yōu)于無皮疹的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。不同年齡、TNM分期、是否為一線治療及是否有吸煙史、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腹瀉的ORR、DCR比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。此外，外顯子19缺失突變患者的ORR、DCR分別為89.5%（17/19）及100%（19/19），外顯子21 L858R突變患者的ORR、DCR分別為46.2%（6/ 13）及92.3%（12/13）。兩者的ORR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩者的DCR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 68例患者臨床特征與鹽酸?？颂婺嶂委熃诏熜У年P系

2.3 臨床特征與鹽酸?？颂婺嶂委煹腜FS關系 見表2。

由表2可見，TNM分期ⅢB期、腺癌、EGFR突變及服藥后出現(xiàn)皮疹的患者的中位PFS分別優(yōu)于Ⅳ期、鱗癌、EGFR野生型、未出現(xiàn)皮疹的患者（P＜0.05或0.01）。不同TNM分期、病理類型、EGFR及皮疹狀態(tài)患者的生存曲線見圖1-4。不同性別、年齡是否≥65歲、不同ECOG評分、是否為一線治療及是否有吸煙史、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及腹瀉情況的PFS比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。此外，外顯子19缺失突變患者的中位PFS為9.0（7.74～10.27）個月，外顯子21 L858R突變患者的中位PFS為7.6（5.40～9.80）個月，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.17，P＞0.05）。

表2 臨床特征與鹽酸?？颂婺嶂委烶FS的關系

圖1 不同TNM分期患者的生存曲線

圖2 不同病理類型患者的生存曲線

圖3 不同EGFR狀態(tài)患者的生存曲線

圖4 不同皮疹狀態(tài)患者的生存曲線

2.4 癥狀緩解情況 全組有42例（61.8%）患者在治療后有不同程度的癥狀緩解，主要為咳嗽、喘憋、疼痛、聲嘶等。服藥2～16d癥狀改善，中位起效時間為10d。在治療1個月后ECOG評分上升5例，評分下降37例，評分無變化26例。

2.5 鹽酸?？颂婺嶂委烴SCLC的毒副反應情況 見表3。

表3 鹽酸?？颂婺嶂委烴SCLC的毒副反應情況[例（%）]

由表3可見，68例患者出現(xiàn)的主要毒副反應為皮疹和腹瀉，多數(shù)表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度。皮疹和腹瀉經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。其他少見毒副反應包括轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、頭暈等，均為Ⅰ～Ⅱ度，多無需特殊處置。無間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)。

3 討論

與化療或安慰劑相比，EGFR-TKIs極大地提高了NSCLC治療的臨床療效和安全性[3-4]。EGFR基因突變能提高腫瘤對EGFR-TKIs的治療敏感性[5-6]，而亞洲人群中的EGFR基因突變率（40%～50%）高于白種人群（10%）[7-9]，因此亞洲人群能明顯受益于EGFR-TKIs治療，其中位生存時間在EGFR突變患者中已經(jīng)超過2年[3，10]。

鹽酸?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的EGFR-TKIs藥物，也是繼吉非替尼和厄洛替尼后第3種EGFR-TKIs藥物。1項納入103例患者、包含10個劑量組的Ⅱ期劑量遞增研究進一步證實了鹽酸埃克替尼的臨床療效。該研究中29.2%的患者獲得客觀緩解，疾病控制率達到78.1%，有3例患者獲得完全緩解[11]。2009年，Mok等[12]在IPASS臨床研究中，共有609例患者接受吉非替尼靶向治療，ORR達43.0%，明顯高于同期化療組（32.2%），EGFR突變?nèi)巳旱腛RR（71.2%）明顯優(yōu)于化療（47.3%），無進展生存期較化療組顯著延長（9.5個月和6.3個月，P＜0.0001），而EGFR野生型患者剛好相反，吉非替尼組的無進展生存期（1.6個月）短于化療組（5.5個月，P＜0.0001），研究結(jié)果提示亞裔、腺癌、不吸煙及女性患者是靶向治療的優(yōu)勢人群。ICOGEN是第一個頭對頭比較鹽酸?？颂婺崤c吉非替尼療效的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，兩藥療效相近，鹽酸?？颂婺峤M與吉非替尼組的ORR分別為27.6%、27.2%，差異無統(tǒng)計學意義[13-14]。但鹽酸?？颂婺岫靖狈磻陀诩翘婺?。本組患者ORR為44.1%，優(yōu)于ICOGEN（27.6%），可能與本研究中EGFR突變、女性和腺癌的患者比例高于ICOGEN研究有關，也與治療過程中醫(yī)師的優(yōu)勢人群選擇偏倚有關。本組DCR與ICOGEN研究相似（72.0%vs 75.4%）。

ICOGEN的亞組分析中，鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的療效與臨床分期、性別、病理類型、吸煙史及ECOG評分有關，差異有統(tǒng)計學意義。多項研究顯示，EGFR突變的患者接受EGFR-TIKs治療的生存期或臨床緩解率優(yōu)于野生型患者[5-6，15]。在ISEL研究中，接受吉非替尼治療的EGFR突變患者的客觀緩解率高于野生型患者[6/16例（37.5%）vs 3/116例（2.6%）][16]。本研究結(jié)果顯示，鹽酸埃克替尼的療效與性別、ECOG評分、病理類型、EGFR突變狀況及是否存在皮疹相關，女性患者、EGFR突變患者的ORR及DCR分別優(yōu)于男性及EGFR野生型患者，ECOG評分為0～1的患者、腺癌患者的DCR分別優(yōu)于ECOG評分為2～3分患者、鱗癌患者，有皮疹患者的ORR優(yōu)于無皮疹患者。外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變是目前最主要的兩種突變類型。有研究顯示外顯子19缺失突變患者服用EGFR-TKIs的療效好于外顯子21 L858R突變患者[17]。ICOGEN研究中，外顯子19缺失與外顯子21 L858R錯義突變患者的ORR分別為88%比22%[14]。本研究結(jié)果同樣提示外顯子19缺失患者的ORR好于外顯子21 L858R突變的患者。

本研究通過68例NSCLC患者服用鹽酸?？颂婺岬寞熜Х治霰砻?，患者的中位PFS達到6.0個月，略高于ICOGEN中鹽酸?？颂婺嶂委熃M（4.6個月），可能與突變比例較高有關。IPASS研究提示EGFR突變?nèi)巳褐?，吉非替尼組的PFS要長于化療組。ICOGEN研究中29例具有EGFR突變的患者服用鹽酸?？颂婺幔形籔FS為7.8個月，本研究為8.6個月。本研究17例EGFR野生型患者中位PFS為3.0個月，與TAILOR研究的野生型患者2.4個月的中位PFS接近[18]，這提示鹽酸埃克替尼對野生型患者有一定療效。可能與腫瘤異質(zhì)性、檢測的假陰性或化療后EGFR突變狀態(tài)的改變及可能同時存在其他少見的未知EGFR-TKIs敏感性分子生物學機制有關。

BR.21試驗中生存期影響因素為病理類型、吸煙狀態(tài)和是否為亞裔有關[3]。本研究中單因素分析顯示，患者中位PFS與腫瘤TNM分期、病理類型、EGFR狀態(tài)及皮疹相關，差異有統(tǒng)計學意義。本研究中ⅢB期患者的中位PFS要優(yōu)于Ⅳ期患者，可能與本研究ⅢB期患者中EGFR突變患者比例較高有關。本研究影響鹽酸?？颂婺嶂委煹臒o進展生存期的單因素分析中顯示，患者皮疹的發(fā)生可能可以延長PFS。發(fā)生皮疹的患者的中位PFS為7.0個月，而無皮疹的患者中位PFS為4.5個月。目前，對于皮疹的發(fā)生和EGFR-TKIs藥物的臨床療效的關系還在研究中。Emery等[19]研究表明盡管皮疹的發(fā)生與厄洛替尼的臨床療效有關，但在吉非替尼的治療中沒有出現(xiàn)。故皮疹的發(fā)生與鹽酸?？颂婺岬呐R床療效之間的關系仍有待于探討。Jackman等[20]報道在接受EGFRTKIs治療的EGFR突變患者中，外顯子19缺失患者較外顯子21 L858R突變者的生存期延長，本研究結(jié)果提示外顯子19缺失患者中位PFS較外顯子21 L858R突變患者有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量偏少有關。

本研究顯示鹽酸埃克替尼治療后，患者的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癥狀緩解的中位起效時間為10d，緩解程度較明顯，主要緩解的癥狀為咳嗽、喘憋、疼痛、聲嘶等。服用鹽酸?？颂婺崮苡行У氖够颊叩纳钯|(zhì)量明顯提高，與文獻報道一致。

鹽酸?？颂婺嶙鳛槿虻?個被批準上市的EGFR-TKIs藥物，其作用機制與吉非替尼、厄洛替尼相同，但由于結(jié)構(gòu)式、藥代動力等方面的差異，鹽酸?？颂婺狍w現(xiàn)出了安全性更好和治療窗口更大這一特點和優(yōu)勢。鹽酸?？颂婺崃己玫陌踩钥赡芘c其治療窗較大，以及對激酶的高度選擇性有關。此外，相較于僅由一種酶代謝的藥物，鹽酸?？颂婺嵬ㄟ^多種酶代謝，如CYP2C19、CYP3A4、CYP2E1等[21]。本研究中鹽酸?？颂婺嶂委熛嚓P毒副反應主要為皮疹（50.0%）、腹瀉（23.5%），其他少見毒副反應為轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、頭暈等。根據(jù)ICOGEN在安全性方面的研究，鹽酸埃克替尼毒副反應的發(fā)生率為60.5%，明顯低于吉非替尼組70.4%，差異有統(tǒng)計學意義[14]。兩者皮疹發(fā)生率分別為40%和49.2%；腹瀉發(fā)生率分別為18.5%和27.6%。該研究有4例患者因不能耐受毒副反應而退出研究，均為吉非替尼組。本研究毒副反應發(fā)生率與嚴重程度較ICOGEN的相近，有2例患者因毒副反應不能耐受而停止服藥，考慮和患者的耐受性不同有關。TRUST試驗結(jié)果提示，5 015例患者安全性資料中期分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)厄洛替尼主要毒副反應為皮疹，發(fā)生率為70%，多為輕、中度，Ⅲ、Ⅳ級皮疹為16%[22]。厄洛替尼相關嚴重不良事件發(fā)生率為5%，證明鹽酸?？颂婺岫靖狈磻陌l(fā)生率和嚴重程度均低于吉非替尼和厄洛替尼。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崾怯芍袊邪l(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一種EGFR-TIKs類藥物，臨床研究結(jié)果顯示，其單藥治療晚期NSCLC療效肯定，與其他EGFR-TKIs相比安全性更優(yōu)，可為晚期NSCLC患者的治療帶來曙光。

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Icotinib hydrochloride monotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer

PANG Linrong,CHEN Jun,HUANG Jia,et al.Chemoradiotherapy Center,Yinzhou People's Hospital,Ningbo 315040,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of icotinib hydrochloride monotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods Seventy two patients withⅢB or IVNSCLC were enrolled in this study from September 2012 to September 2013.All patients received Icotinib 125mg t.i.d.The objective response rate(ORR),disease control rate(DCR),progression free survival(PFS)and their influencing factors were analyzed.The symptoms relief,or adverse events were also analyzed. Results Among 72 patients,4 dropped from study due to side events or other reason.Among 68 evaluable patients,30(44.1%)had partial response,19(27.9%)had stable disease and 19(27.9%)had progressive disease. The objective response rate was 44.1%,the disease control rate was 72.0%,and the median progression free survival was 6 months.The ORR and DCR were correlated with gender,ECOG scores,pathological type,EGFR mutation status and rash(P＜0.05).Kaplane-Meier survival analysis showed that PFS was significantly correlated to TNM stage,pathological type,EGFR mutation status and rash(P＜0.05).Forty two patients(61.8%)had symptom relief after treatment.Skin rash was the most common drug-related adverse event,which occurred in 34 patients(50.0%),including gradeⅠtoⅡin 31 and gradeⅢtoⅣin 3. Diarrhea occurred in 16 patients(23.5%),including gradeⅠtoⅡin 15 and gradeⅢtoⅣin 1.Other toxic reactions included elevated transaminase,loss of appetite,fatigue,nausea and vomiting and dizzy. Conclusion Monotherapy with icotinib hydrochloride is effective and tolerable for patients with advanced NSCLC,especially for those with EGFR mutation.

Icotinib hydrochloride Non-small cell lung cancer Clinical effect Adverse effect

2014-06-17）

（本文編輯：楊麗）

315040 寧波市鄞州人民醫(yī)院腫瘤放化療中心

陳俊，E-mail：plr163@163.com