地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療慢性蕁麻疹的臨床觀察

李國(guó)邦 薛強(qiáng)東 唐祁平

蕁麻疹(urticaria)俗稱風(fēng)疹塊，是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)損害。慢性蕁麻疹是臨床常見的皮膚病，以反復(fù)復(fù)發(fā)為特點(diǎn)，目前尚無(wú)根治方法［1］。常規(guī)采用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥，療效尚可，但用藥不良反應(yīng)大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成患者依從性較低，療效降低［2］?？菇M胺藥物也是慢性蕁麻疹的臨床常規(guī)治療用藥，但部分患者對(duì)抗組胺藥物反應(yīng)欠佳，而且停藥后易復(fù)發(fā)，慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，最近的研究顯示其發(fā)病與患者自身免疫紊亂有關(guān)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能可以起到一定的治療作用［3］。復(fù)方甘草酸苷是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥制劑，地氯雷他定是第2 代H1 受體拮抗劑，能高選擇性阻斷外周組胺受體［4，5］。本研究探究了地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷對(duì)慢性蕁麻疹患者免疫調(diào)節(jié)的作用及其臨床療效和對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的影響。

資料與方法

1.臨床資料:將筆者醫(yī)院2013 年1 ～6 月收治的140 例慢性蕁麻疹患者按隨機(jī)數(shù)表法均分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組70 例，其中男性31 例，女性39 例，患者年齡19 ～57 歲，平均年齡38.7 ±12.3 歲，病程3 個(gè)月～2 年，平均病程14.5 ±6.4個(gè)月;對(duì)照組70 例，其中男性30 例，女性40 例，患者年齡20～55 歲，平均年齡35.7 ±11.7 歲，病程3 個(gè)月～2 年，平均病程14.7 ±6.2 個(gè)月。所有患者均符合臨床慢性蕁麻疹診斷，排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎功能不全、惡病質(zhì)，以及窄角形青光眼和前列腺肥大患者，所有患者分組前1 個(gè)月未使用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素［6］。兩組患者性別、年齡和病程等一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

2.治療方法:1)實(shí)驗(yàn)組:采用地氯雷他定(海南普利制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20022089)聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷(瑞陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20110056)，地氯雷他定5mg，1次/天，復(fù)方甘草酸苷75mg，3 次/天。(2)對(duì)照組:單用地氯雷他定5mg，1 次/天。療程1 個(gè)月，期間密切關(guān)注患者蕁麻疹情況，以及用藥不良反應(yīng)等，并隨訪觀察半年。

3.淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè):淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)交由檢驗(yàn)科完成，使用流式細(xì)胞儀，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)RD 公司。

4.療效評(píng)判:參照張禁等［7］的方法，根據(jù)治療前后評(píng)分統(tǒng)計(jì)治療指數(shù)(total symptom score，TSS)=(治療前-治療后)/治療前進(jìn)行療效評(píng)定。痊愈:TSS≥90%，且半年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā);有效:TSS≥60%，且半年內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)≤3 次;無(wú)效:TSS ＜60%或半年內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)＞3 次。前兩者合并為治療有效率。蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析，定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)記錄，兩組間定量數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

結(jié) 果

1.治療前后兩組CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞亞群的變化:治療前兩組CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞亞群比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);治療后，CD8+淋巴細(xì)胞兩組均出現(xiàn)顯著減低(P ＜0.05)，CD4+淋巴細(xì)胞和CD4+/CD8+比值兩組均出現(xiàn)顯著升高(P ＜0.05)，但淋巴細(xì)胞亞群的改變實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，結(jié)果見表2。

表2 治療前后兩組淋巴細(xì)胞亞群變化的比較

2.兩組臨床療效的比較:實(shí)驗(yàn)組痊愈22 例，有效39 例，有效率為87.1%，對(duì)照組痊愈13 例，有效40例，有效率為75.8%，兩組有效率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，表2)。

表3 兩組臨床療效評(píng)定比較［n(%)］

3.兩組治療后復(fù)發(fā)率的比較:隨訪跟蹤6 個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組無(wú)復(fù)發(fā)31 例，復(fù)發(fā)1 ～3 次34 例，4 ～10 次4例，＞10 次1 例，復(fù)發(fā)率為55.7%;對(duì)照組無(wú)復(fù)發(fā)19例，復(fù)發(fā)1 ～3 次38 例，4 ～10 次11 例，＞10 次2 例，復(fù)發(fā)率為72.9%。復(fù)發(fā)率兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。結(jié)果見表4。

表4 隨訪半年后兩組治療后復(fù)發(fā)率的比較［n(%)］

4.兩組用藥不良反應(yīng)的觀察:實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)口干3 例，聲音嘶啞2 例，乏力1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%;對(duì)照組出現(xiàn)口干3 例，聲音嘶啞2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。上述臨床不良反應(yīng)無(wú)特殊處理，停藥后均可自行緩解。兩組患者均無(wú)心電圖、肝、腎功能、電解質(zhì)及血細(xì)胞分析檢査明顯異常報(bào)告。

討 論

慢性蕁麻疹是常見皮膚科疾病，多數(shù)屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，少數(shù)為Ⅱ、Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞介導(dǎo)一系列化學(xué)介質(zhì)，例如組胺等的釋放而形成風(fēng)團(tuán)，造成皮膚紅腫、瘙癢等臨床癥狀［8，9］。另外已有研究顯示蕁麻疹患者發(fā)病期間存在血清T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)紊亂，例如CD8+淋巴細(xì)胞亞群減低以及CD4+/CD8+比例升高，而CD4+/CD8+比值正是臨床上反應(yīng)機(jī)體免疫狀態(tài)的一個(gè)監(jiān)控指標(biāo)，前人的報(bào)道提示了調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群的比例有助于蕁麻疹的臨床治療［10，11］。本研究結(jié)果顯示，地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療慢性蕁麻疹CD8+淋巴細(xì)胞亞群減低和CD4+淋巴細(xì)胞亞群升高的幅度均顯著優(yōu)于地氯雷他定單藥治療，這提示聯(lián)合治療對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用優(yōu)于對(duì)照組。

臨床常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療慢性蕁麻疹，但療效一般，復(fù)發(fā)率較高，用藥不良反應(yīng)也較大，因此病人依從性不高，從而導(dǎo)致療效較低。有研究者采用組胺抑制劑地氯雷他定治療蕁麻疹，療效尚可，但單用藥控制復(fù)發(fā)不佳，長(zhǎng)期療效有待驗(yàn)證［12］。本次實(shí)驗(yàn)組采用地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療慢性蕁麻疹，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率為87.1%，高于單藥對(duì)照組的75.8%，顯示了聯(lián)合治療是一種有效的治療方法。

由于慢性蕁麻疹的復(fù)發(fā)性和致病機(jī)制的復(fù)雜性，單用藥物常難以降低復(fù)發(fā)率，單一用藥無(wú)法達(dá)到滿意治療效果，目前抑制組胺、緩激肽的分泌，提高其降解，調(diào)節(jié)血清淋巴細(xì)胞是治療慢性蕁麻疹的3 個(gè)主要方向。本次實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合使用復(fù)方甘草酸苷，其主要成分甘草酸苷進(jìn)入人體可分解成有藥理活性的甘草次酸，可直接抑制花生四烯酸代謝酶活性，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用、抗補(bǔ)體活性，能有效抑制局部過(guò)敏壞死反應(yīng)及抑制施瓦茨曼現(xiàn)象;體外實(shí)驗(yàn)證明，甘草酸苷具有調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活化的作用，并誘導(dǎo)γ 干擾素、活化NK 細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能紊亂［13］。近年來(lái)該藥被廣泛用于肝病及多種皮膚病的治療，尤其對(duì)一些與病毒感染或免疫功能紊亂有關(guān)的疾病效果良好［4］。本研究中兩組隨訪跟蹤6 個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，推測(cè)是因?yàn)楦什菟彳盏拿庖哒{(diào)節(jié)功能發(fā)揮了一定的作用。

地氯雷他定是第2 代H1 受體拮抗劑，能高選擇性阻斷外周組胺受體，且具有高效、長(zhǎng)效等特點(diǎn)，其脂溶性低，無(wú)法通過(guò)血腦屏障，因此無(wú)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用，且體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均無(wú)心臟、腎臟和肝臟毒性報(bào)道，因此安全可靠。本研究觀察到地氯雷他定單藥治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，而且臨床不良反應(yīng)均可自行緩解，無(wú)需特殊處理，加用復(fù)方甘草酸苷后也沒(méi)能顯著增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，說(shuō)明了聯(lián)合用藥是一種安全的治療方法。

綜上所述，地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷能有效調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，治療慢性蕁麻疹安全高效，可顯著降低復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣應(yīng)用。

1 Marrouche N，Grattan C. Update and insights into treatment options for chronic spontaneous urticaria［J］. Expert Rev Clin Immunol，2014，10(3):397 -403

2 王宗明，楊雄波. 枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹療效和安全性的臨床研究［J］. 重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(12):1401 -1402

3 尕麗娜. 地氯雷他定聯(lián)合卡介菌多糖核酸治療慢性蕁麻疹60 例［J］. 中國(guó)新藥與臨床雜志，2013，32(4):292 -293

4 楊平，孔燕，張建英. 復(fù)方甘草酸苷在皮膚病領(lǐng)域的臨床應(yīng)用［J］. 中國(guó)藥業(yè)，2007，16(9):62 -64

5 Hong JB，Lee HC，Hu FC，et al. A randomized，double-blind，active-controlled，parallel - group pilot study to compare the efficacy and sedative effects of desloratadine 5 mg with levocetirizine 5 mg in the treatment of chronic idiopathic urticaria［J］. J Am Acad Dermatol，2010，63(5):e100 -102

6 賴維，謝小元，龔子鑒，等. 蕁麻疹:歐洲2009 年指南和2006 年指南的比較［J］. 皮膚性病診療學(xué)雜志，2010，17(3):176 -177

7 張禁，楊顏龍，姜功平，等. 地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療慢性蕁麻疹66 例臨床觀察［J］. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2013，27(7):755 -756

8 Incorvaia C，Mauro M，Russello M，et al. Omalizumab，an anti-immunoglobulin E antibody:state of the art［J］. Drug Des Devel Ther，2014，8(1):197 -207

9 Church MK，Maurer M.H(1)-antihistamines and urticaria:how can we predict the best drug for our patient?［J］. Clin Exp Allergy，2012，42(10):1423 -1429

10 Huilan Z，Runxiang L，Bihua L，et al. Role of the subgroups of T，B，natural killer lymphocyte and serum levels of interleukin-15，interleukin-21 and immunoglobulin E in the pathogenesis of urticaria［J］. J Dermatol，2010，37(5):441 -447

11 Irinyi B，Aleksza M，Antal-Szalmas P，et al. Cytokine production of CD4+and CD8+peripheral T lymphocytes in patients with chronic idiopathic urticaria［J］. Acta Derm Venereol，2002，82(4):249 -253

12 趙會(huì)亮. 地氯雷他定聯(lián)合復(fù)方甘草苷治療慢性蕁麻疹療效觀察［J］. 醫(yī)藥論壇雜志，2011，32(7):54 -55

13 楊顏龍，姜功平，張禁. 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合鹽酸非索非那定治療慢性蕁麻疹療效觀察［J］. 中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2012，28(5):371 -373