小劑量辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的影響

葉 青 鄺 軍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，其特點(diǎn)為氣流受限不完全可逆。當(dāng)COPD 患者存在非常嚴(yán)重的氣流受限時，可合并出現(xiàn)肺動脈高壓，患者常伴有低氧血癥，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確［1］。筆者對COPD 合并肺動脈高壓患者給予辛伐他汀治療，觀察患者肺功能、血?dú)夥治?、一氧化氮以及超敏C 反應(yīng)蛋白的水平變化。現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:選取2013 年1 ～12 月在筆者所在科室住院治療的COPD 合并肺動脈高壓患者60 例，其中男性48 例，女性12 例，患者年齡51 ～84 歲，平均年齡62.8 ±4.5 歲。將患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30 例。兩組間性別、年齡、吸煙指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.入選標(biāo)準(zhǔn):所有病例均符合2007 年慢性阻塞性肺疾病診治指南標(biāo)準(zhǔn)，同時要符合肺動脈高壓的診斷［2］。肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:①在海平面狀態(tài)下，安靜狀態(tài)時心臟彩超彩色多普勒超聲檢查肺動脈收縮壓＞30mmHg(1mmHg =0.133kPa)，或肺動脈平均壓＞25mmHg;②正位X 線胸片示右下肺動脈主干≥15mm，肺血流重新分布，中心肺動脈擴(kuò)張，外周血管纖細(xì)，右心室擴(kuò)大;③肺CT 平掃或增強(qiáng)掃描測量主肺動脈寬度≥28.6mm，左肺動脈≥28mm，右肺動脈≥24.3mm;④心電學(xué)診斷符合bermad 標(biāo)準(zhǔn)2 條以上陽性。排除標(biāo)準(zhǔn):①有認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重精神病或其他疾病導(dǎo)致不能配合完成研究的患者;②有肝腎功能損害、嚴(yán)重心臟疾病、其他原因引起的肺動脈高壓及對本藥品的任何過敏成分過敏者。

3.方法:治療組和對照組均給予常規(guī)治療，包括:低流量吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、抗凝等治療，兩組病例均給予低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191)，5000IU 皮下注射，每天2 次，連用7 天。治療組給予口服辛伐他汀(舒降之，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20090001)，20mg 口服，每晚1 次;對照組每晚給予安慰劑口服，每晚1 次，治療周期為1 個月。

4.觀察指標(biāo):兩組患者入組后均進(jìn)行常規(guī)檢查，包括血、尿、糞常規(guī)及胸片、心電圖。檢測指標(biāo):①改良的英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難量表(mMRC)評分:0 分:僅在費(fèi)力運(yùn)動時出現(xiàn)呼吸困難;1 分:平地快步行走或步行爬小坡時出現(xiàn)氣短;2 分:由于氣短，平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息;3 分:在平地行走100m 左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣;4 分:因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難;②肺動脈壓測定:治療前后行彩色多普勒超聲心動圖檢查，肺動脈壓檢測采用美國產(chǎn)Sequoia512 彩色多普勒超聲儀測定三尖瓣反流速度，按照公式肺動脈壓(P)=4VR 計(jì)算，其中V 為三尖瓣反流速度，R 為右心室橫徑;③血?dú)夥治?應(yīng)用美國GEM Premier 4000 型全自動血?dú)夥治鰞x，對所有患者治療前后的動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈氧分壓(PaO2)進(jìn)行檢測;④肺功能:采用德國耶爾公司生產(chǎn)的Master Screen-Pet 肺功能測試系統(tǒng)，對治療前后患者的用力肺活量(FVC)、用力肺活第1 秒用力呼氣容量(FEV1)進(jìn)行檢測;⑤血一氧化氮(NO)、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs -CRP)水平的變化:抽取治療前后兩組患者的靜脈血標(biāo)本，檢測血清NO、CRP 水平的變化。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況:兩組間性別構(gòu)成比、年齡分布及吸煙指數(shù)通過χ2和t 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示組間性別構(gòu)成比(χ2=0.417，P ＞0.05)及年齡(t =1.290，P ＞0.05)、吸煙指數(shù)(t=1.201，P ＞0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

2.兩組患者療效比較:治療組顯效8 例，有效17例，無效5 例，總有效率83.33%;對照組顯效5 例，有效15 例，無效10 例，總有效率66.67%。治療組治療總有效率高于對照組(χ2 =8.433，P ＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。進(jìn)入實(shí)驗(yàn)的60 例患者均順利完成本次研究，未出現(xiàn)中途退出者。

組別 n 男性/女性 年齡(歲)吸煙指數(shù)治療組30 23/7 58.9 ±7.5 798 ±256對照組30 25/5 59.4 ±6.8 819 ±274

表2 兩組治療療效比較［n(%)］

3.肺動脈壓、呼吸困難改善結(jié)果:治療前兩組患者肺動脈壓、呼吸困難情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組患者肺動脈壓、呼吸困難評分均有一定程度的改善，治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，表3)。

表3 兩組患者治療前后肺動脈壓、呼吸困難改善評分比較(±s)

表3 兩組患者治療前后肺動脈壓、呼吸困難改善評分比較(±s)

與同組治療前比較，bP ＜0.05;與對照組治療后比較，cP ＜0.05

組別n 肺動脈壓(mmHg)呼吸困難評分(級)治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 30 37.91 ±4.36 29.67 ±3.58bc 2.43 ±1.28 1.72 ±0.69 bc對照組 30 37.98 ±4.45 34.87 ±4.46 2.45 ±1.31 2.39 ±0.71

4.兩組治療前后肺功能、血?dú)夥治鲎兓?治療后，兩組患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC 以及血?dú)夥治鲋笜?biāo)PaCO2、PaO2均有改善，治療組的改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，表4)。

5.兩組患者血漿NO、hs-CRP 水平的變化:治療后，治療組NO、hs -CRP 水平均較治療前有改善，治療組的改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，表5)。

表4 兩組患者治療前后肺功能、血?dú)夥治鏊奖容^(±s)

表4 兩組患者治療前后肺功能、血?dú)夥治鏊奖容^(±s)

與同組治療前比較，dP ＜0.05;與對照組治療后比較，eP ＜0.05

組別n FEV1(L)FVC(L)PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組30 0.74 ±0.20 1.03 ±0.14de 1.56 ±0.31 1.98 ±0.19de 63.11 ±5.74 76.61 ±4.55de 61.30 ±8.51 49.17 ±6.65 de對照組30 0.76 ±0.29 0.83 ±0.27 1.55 ±0.23 1.62 ±0.26 6 4.23 ±5.49 67.73 ±5.01 62.28 ±8.33 59.78 ±6.41

表5 兩組患者治療前后血漿NO、hs-CRP 水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后血漿NO、hs-CRP 水平比較(±s)

與同組治療前比較，fP ＜0.05;與對照組治療后比較，gP ＜0.05

組別n NO(μmol/L)Hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 t 治療前 治療后t實(shí)驗(yàn)組 30 50.47 ±8.95 59.41 ±10.22fg 6.049 3.26 ±0.27 2.37 ±0.18fg 4.956對照組 30 50.45 ±8.96 54.27 ±10.19f 5.482 3.25 ±0.22 2.73 ±0.21f 5.097

討 論

COPD 是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病原因包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等多種支氣管慢性疾患。COPD 患者常伴有肺血管平滑肌的增殖和凋亡紊亂，與缺氧所導(dǎo)致的肺血管收縮共同作用，隨著病程的延長引起肺血管不可逆重塑。肺動脈高壓的產(chǎn)生是COPD 向肺心病進(jìn)展的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。導(dǎo)致患者肺動脈高壓的原因主要為肺動脈壓力和肺血管阻力的共同升高［4］。COPD 由于肺部通氣和(或)換氣功能障礙，導(dǎo)致缺氧和CO2潴留，刺激骨髓造血功能增強(qiáng)，引起代償性紅細(xì)胞增多，血容量增加，血黏度和循環(huán)阻力增高，反而加重了肺動脈高壓。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者存在高凝狀態(tài)，持續(xù)的肺部微小血栓的形成是導(dǎo)致及加重肺動脈高壓的重要因素。

目前用于預(yù)防和治療肺動脈高壓的他汀類藥物已成為近年研究的一個熱點(diǎn)。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化、抗血栓以及恢復(fù)內(nèi)皮功能的作用。有動物實(shí)驗(yàn)表明，辛伐他汀能引起血管內(nèi)皮生長因子受體阻滯劑聯(lián)合低氧誘導(dǎo)的重度肺動脈高壓兔模型的內(nèi)皮凋亡而延緩肺動脈高壓的發(fā)展［5］。辛伐他汀可以改善原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓患者的心功能，可以使右心室收縮壓降低［6］。Bames［7］研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀能下調(diào)基質(zhì)細(xì)胞源性因子受體阻滯劑聯(lián)合低氧誘導(dǎo)的BALB/C 小鼠模型的病程。他汀類藥物降低肺動脈壓的可能的機(jī)制有:①通過抑制一些基質(zhì)金屬蛋白酶(如MMP-9)來減輕肺血管重構(gòu);②可以增加一些酶的穩(wěn)定性，從而使這些酶能夠快速進(jìn)行生物合成以及肺血管的擴(kuò)張;③刺激上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶或減少氧化應(yīng)激而增加一氧化氮的生物利用度;使前列環(huán)素的合成增加，抑制內(nèi)皮素-1 等縮血管介質(zhì)的合成，從而改善血管內(nèi)皮功能;④降低血細(xì)胞比容。CRP 是一種機(jī)體感染時明顯升高的一種急性時相蛋白，是反應(yīng)機(jī)體細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)［8］。有研究顯示，高靈敏CRP 和肺功能之間存在負(fù)相關(guān)性，他汀類藥物可以改善肺心病患者的hs-CRP 含量［9］。

本次研究結(jié)果顯示，治療組與對照組相比，呼吸困難評分、肺動脈壓、血?dú)夥治?、肺功能的改善均有明顯的改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0. 05)。提示COPD 合并肺動脈高壓的患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上同時使用辛伐他汀治療能更有效的改善肺功能、血?dú)夥治鲆约胺蝿用}壓力，可以升高NO 水平，降低CRP水平，并且無明顯的不良反應(yīng)。但本研究樣本量不大，治療周期也不足夠長，所以還需要進(jìn)一步的更大規(guī)模的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。筆者希望使用他汀類藥物能為COPD 的治療提供一個新的研究方向。綜上所述，辛伐他汀治療COPD 合并肺動脈高壓患者具有良好的效果，可以較顯著地改善肺功能、血?dú)夥治?，值得在臨床上推廣使用。

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