唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效分析

梅治，李青，袁元杏，張愛明，梁道臣，趙成毅

（廣東省中山市人民醫(yī)院脊柱外科，廣東 中山 528403）

隨著生活方式改變及人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥已躍居我國常見慢性疾病的第四位，骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)的骨折也嚴(yán)重威脅著我國中老年人的健康［1］。據(jù)不完全統(tǒng)計［2］，全球約有2億女性患有骨質(zhì)疏松癥，約30%的50歲以上婦女伴有椎體骨折，約1／5的50歲以上男性也會發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。目前，我國骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)16.1%，女性發(fā)病率明顯高于男性，50歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥患病率超過30%。本文就我院脊柱外科自2009年10月～2012年10月收治的352例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）患者，對其中152例患者使用密固達(dá)（唑來膦酸注射液5 mg），取得較好臨床效果，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 PMOP 患者，自然停經(jīng)1年以上；年齡50～87歲，平均（71.6±12.7）歲。絕經(jīng)時間2～35年，平均（21.8±11.4）年。近3個月未使用影響骨代謝藥物；排除甲狀腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性骨髓瘤、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等所致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；無嚴(yán)重心、肝、腎病變患者（肝功能ALT 為正常值上限1.5倍；血肌酐＞133μmol／L 或血肌酐清除率＜35 ml／min）。隨機分為治療組（152例）和對照組（200例），其中治療組平均年齡（70.3±11.2）歲，對照組平均年齡（73.4±13.1）歲，兩組患者在年齡、病情嚴(yán)重程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 使用方法 治療組：靜脈注射密固達(dá)（唑來磷酸注射液5mg，加生理鹽水100ml行靜脈滴注；北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)），使用時間不少于15min。使用前補充生理鹽水或林格氏液500ml靜脈滴注，以充分水化，再靜脈滴注密固達(dá)5 mg加生理鹽水100 ml靜脈滴注，其靜脈給藥時間為15 min以上；輸注輸完后再補液500ml。其后每日口服鈣爾奇D 片（含元素鈣600mg和VitD 125IU）1片，連續(xù)服藥24個月。對照組：門診患骨質(zhì)疏松癥患者，每日口服鈣爾奇D 片（含元素鈣600mg和VitD 125IU）1片，連續(xù)服藥24個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛療效評估 采用視覺模擬疼痛評分（Vasual ananlogy scale，VAS）進(jìn)行評估［3］：方法為在附有刻度的10cm 長的橫線上，刻度0 表示無痛，刻度10表示極痛，讓患者在橫線上標(biāo)示自己疼痛的程度，以0～10分分值表示。分別在治療開始前、治療1 年后、治療2年后對患者的疼痛程度記錄評分。

1.3.2 骨密度測定 采用雙能X 線骨密度儀（DEXA）測定腰椎前后位（L2～4）及右髖部3 個位點（股骨頸、大轉(zhuǎn)子和Ward 氏三角區(qū)）的骨密度，以g／cm2為單位。

1.3.3 安全性指標(biāo) 記錄病情變化及不良反應(yīng)。治療前及治療后檢測血、尿常規(guī)，肝、腎功能，ECG，血磷、血鈣及空腹血糖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采取SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后組間比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗；以P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的疼痛評分比較 兩組骨痛癥狀評分明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；其中治療組治療后1、2年骨痛癥狀評分下降明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001），見表1。

表1 治療前后的VAS比較 （±s，分）

表1 治療前后的VAS比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，a：P ＜0.05

組別 n 治療前 治療后1年 治療后2年治療組 152 6.25±1.83 3.52±1.53a 2.85±1.22 a對照組 200 6.28±1.92 4.52±1.23a 3.97±1.25a t 0.148 6.796 8.413 P 0.882 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組患者治療前后的骨密度比較 兩組患者治療前腰椎L2～4、髖部的骨密度差異無統(tǒng)計意義（P ＞0.05）；治療1、2年后，兩組患者腰椎L2～4、髖部的骨密度較治療前提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；治療1、2年后，治療組患者腰椎L2～4、髖部的骨密度提高較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后的骨密度比較 （±s，g／cm2）

表2 兩組治療前后的骨密度比較 （±s，g／cm2）

注：與本組治療前比較，a：P ＜0.05

腰椎L2～4組別 n治療前 1年后 2年后髖部治療前 1年后 2年后治療組 152 0.70±0.19 0.76±0.14a 0.82±0.18a 0.60±0.18 0.69±0.18a0.72±0.15 a對照組 200 0.69±0.18 0.73±0.18a 0.72±0.16a 0.61±0.18 0.62±0.13a0.65±0.10a t 1.2035 3.6241 4.2152 1.0214 4.3251 5.3141 P 0.3257 0.0082 0.0014 0.3251 0.0026 0.0000

2.3 安全性指標(biāo) 密固達(dá)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生情況：流感樣癥狀13例（8.55%），發(fā)熱28例（18.42%），肌痛14例（9.21%），關(guān)節(jié)痛5例（3.29%），無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。所出現(xiàn)的主要癥狀可在出現(xiàn)后的24～72h后明顯緩解。治療前及治療后1年、治療后2年心電圖、肝功能、腎功能、空腹血糖、血磷、血鈣無異常變化。

3 討論

因絕經(jīng)后女性的雌激素分泌顯著降低，而雌激素可以抑制破骨細(xì)胞和影響活性維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素等激素的作用，直接作用于成骨細(xì)胞，使骨量增加，維持骨形成與吸收的耦聯(lián)，同時雌激素可以刺激TGF、IGF的產(chǎn)生從而增加骨形成［4］。因此絕經(jīng)后婦女骨吸收大于骨形成，從而導(dǎo)致骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。有文獻(xiàn)報道［5］絕經(jīng)后20年以上婦女患骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生概率可高達(dá)54%。

目前，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要包括鈣劑、維生素D、降鈣素、雙膦酸鹽、雌激素受體調(diào)節(jié)劑等［6］。雙膦酸鹽作為一類有效的骨吸收抑制劑，已成為防治骨質(zhì)疏松癥的主要藥物。主要通過對破骨細(xì)胞焦磷酸合成酶（PPF合成酶）的抑制，通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松的作用［7－8］。同時，雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當(dāng)中，并像其它雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位［9］。唑來膦酸在靜脈給藥后可迅速分布到骨組織，雙氮原子結(jié)構(gòu)使其與羥基磷灰石的親和力明顯高于其他雙膦酸鹽，并通過對法尼基焦磷酸合成酶的抑制作用來抑制破骨細(xì)胞的活性及功能［10］。

我們通過對352例PMOP患者的觀察隨訪，其中152例觀察組行靜脈滴注5 mg唑來膦酸＋鈣爾奇治療，對照組單純使用鈣爾奇治療。1、2年后隨訪，觀察組骨密度較治療前顯著提高。同時觀察組患者臨床疼痛癥狀也較治療前有明顯的改善，生活質(zhì)量明顯提高。表明唑來膦酸在治療PMOP方面效果好。

臨床研究表明，每年一次5mg唑來膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松癥是安全有效的［10－11］。唑來膦酸鹽組患者在初次注射后有短暫的不良反應(yīng)，發(fā)生率明顯高于安慰劑組［12－13］，其中最常見癥狀包括：發(fā)熱（15%）、肌痛（8%）、流 感 樣 癥 狀（7%）、頭 痛（6%）和 關(guān) 節(jié) 痛（5%），常發(fā)生在靜脈輸注后3d內(nèi)，而連續(xù)兩年應(yīng)用則流感癥狀較第一次應(yīng)用明顯減低。患者在接受唑來膦酸第1、2和3次靜脈滴注后的副反應(yīng)發(fā)生率分別為31.6%、5.6%和2.8%，可見病人再次使用唑來膦酸，不良反應(yīng)會明顯降低［14－15］。本組臨床觀察病例所發(fā)生的不良反應(yīng)的發(fā)生率與文獻(xiàn)報道相似，大多出現(xiàn)在使用藥物后24～72h，可自行緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

綜上所述，密固達(dá)在治療PMOP 上是安全有效的，連續(xù)注射可以有效改善腰椎及髖部骨量，但3年以后長期的有效性仍需臨床觀察。

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