大劑量阿托伐他汀預(yù)防腦血管介入診療術(shù)后造影劑腎病的臨床研究

林浩海，秦 超，程道賓，段松波，魏曉勇

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大劑量阿托伐他汀預(yù)防腦血管介入診療術(shù)后造影劑腎病的臨床研究

林浩海，秦 超*，程道賓，段松波，魏曉勇

目的 研究大劑量阿托伐他汀預(yù)防腦血管介入術(shù)后造影劑腎病(CIN)的效果及其作用機(jī)制。方法 選擇2014年7-12月我院收治的95例行腦血管介入術(shù)診療的腦血管病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組(46例)和觀察組(49例)。術(shù)前3 d及術(shù)后，對(duì)照組口服阿托伐他汀20 mg/d，觀察組于術(shù)前夜間予阿托伐他汀80 mg頓服，術(shù)后予阿托伐他汀40 mg/d。分別于術(shù)前24 h和術(shù)后24、72 h檢測(cè)血肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)、血清尿素(BUN)、β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素-C(CYS-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平；以及術(shù)前24 h和術(shù)后72 h的血脂和肝功能水平，并進(jìn)行對(duì)比分析。同時(shí)比較CIN和腦血管不良事件的發(fā)生率。結(jié)果 兩組患者術(shù)前24 h的Scr、Ccr、BUN、β2-MG、CYS-C、hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)Scr、β2-MG、CYS-C、hs-CRP均較術(shù)前升高，Ccr較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組術(shù)后除CYS-C水平較術(shù)前升高(P<0.05)外，其余各項(xiàng)指標(biāo)水平與術(shù)前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者之間術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)的水平比較，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者術(shù)前術(shù)后肝功能和血脂水平組間及組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)不良腦血管事件發(fā)生。結(jié)論 腦血管介入術(shù)前給予大劑量阿托伐他汀可減輕腎損害，機(jī)制與其抑制炎癥因子有關(guān)。

阿托伐他汀；造影劑腎??；腦血管介入術(shù)；預(yù)防

0 引言

近年來(lái)，腦血管疾病的發(fā)病率逐年升高，腦血管介入治療技術(shù)己經(jīng)在腦血管病的診斷和治療中得到廣泛應(yīng)用，而由其引起的造影劑腎病(Contrast-induced nephropathy，CIN)已經(jīng)成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。有報(bào)道，CIN 已成為院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第3位原因［1］，僅次于腎臟灌注不足和腎毒性藥物。一般認(rèn)為，CIN是指在無(wú)其他明確原因的情況下，在使用對(duì)比劑后2～3 d，血清肌酐較基礎(chǔ)值升高超過(guò)25%，或者絕對(duì)值升高>44.2 μmol/L［2］。CIN 不僅延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間和加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更重要的是增加遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率［3］。近年國(guó)內(nèi)以冠狀動(dòng)脈介入治療患者為對(duì)象的多項(xiàng)研究表明，他汀類藥物可能在預(yù)防造影劑腎病中起一定作用［4］。有報(bào)道，冠狀動(dòng)脈介入治療的患者術(shù)前應(yīng)用阿托伐他汀，腎功能得到明顯改善，且這種改善是呈劑量相關(guān)的［5］。由于腦血管介入治療與冠狀動(dòng)脈介入治療在操作及造影劑的使用上存在不同，他汀類藥物在腦血管介入治療是否同樣存在類似作用目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究旨在借鑒冠狀動(dòng)脈介入治療相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討大劑量阿托伐他汀對(duì)腦血管介入術(shù)后造影劑腎病的預(yù)防作用及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年7-12月在我院神經(jīng)內(nèi)科行腦血管介入術(shù)的住院患者95例，其中男57例，女38例，年齡25～80歲，平均(60.5±16.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，具有介入治療指征，術(shù)前血肌酐正?；騼H輕度異常(血肌酐<150 μmol/L)，依從性好，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>80歲；嚴(yán)重肝、腎功能異常；嚴(yán)重心力衰竭；嚴(yán)重高血壓；感染性疾??；自身免疫性疾?。荒[瘤患者；凝血功能障礙；甲狀腺功能異常；術(shù)前2周和研究期間使用腎毒性藥物；入選前已接受過(guò)調(diào)脂治療；碘對(duì)比劑過(guò)敏者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 年齡、性別、體重，吸煙史，高血壓和糖尿病史，ACEI/ARB和利尿劑用藥史，術(shù)前的舒張壓和收縮壓，造影劑用量，用支架病例，手術(shù)時(shí)間。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)分組 將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組。觀察組在使用造影劑前3 d，給予阿托伐他汀鈣片(立普妥，美國(guó)輝瑞公司) 80 mg/d睡前頓服，術(shù)后予40 mg/d睡前頓服；對(duì)照組在使用造影劑前3 d及術(shù)后給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d睡前頓服。兩組患者在使用造影劑前12 h內(nèi)均予0.9%氯化鈉注射液500 mL緩慢靜滴，同時(shí)除造影前4 h之外，患者如果口渴應(yīng)鼓勵(lì)其飲水。

1.2.3 觀察指標(biāo) 兩組患者均于術(shù)前24 h和術(shù)后72 h靜息空腹?fàn)顟B(tài)下，采外周靜脈血，檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)；于術(shù)前24 h和術(shù)后24 h、72 h靜息空腹?fàn)顟B(tài)下，采外周靜脈血，檢測(cè)血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、肌酐清除率(Ccr)、β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素(GYS-C)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.2.4 CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后72 h內(nèi)Scr水平較術(shù)前絕對(duì)值≥0.5 mg/dL (44.2 μmol/L) 或較基礎(chǔ)值≥25%，并排除其他影響因素［5］。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)臨床資料比較 兩組患者的基礎(chǔ)臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表 1、表2。

表1 兩組患者一般資料比較(例，%)

組別例數(shù)年齡(歲)男/女體重(kg)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)吸煙高血壓糖尿病對(duì)照組4659.7±17.526/2070.8±7.5122.1±17.577.5±8.520(43.5)19(41.3)6(13.0)觀察組4961.4±20.131/1868.6±9.3125.3±20.578.3±9.623(46.9)21(42.9)8(16.3)χ2值t=0.690.45t=0.54t=0.36t=0.710.120.020.20P值0.530.520.380.600.350.730.880.68

表2 兩組患者用藥及造影劑用量等比較(例，%)

組別例數(shù)ACEI/ARB利尿劑支架治療造影劑用量(mL)手術(shù)時(shí)間(min)對(duì)照組4618(39.1)4(8.7)6(13.0)120±23138±41觀察組4920(40.8)4(8.1)8(16.3)123±29149±47χ2值0.030.010.20t=0.38t=1.20P值0.840.920.680.910.25

2.2 兩組患者手術(shù)前后Scr、Ccr、BUN、β2-MG、CYS-C、hs-CRP水平比較 兩組患者術(shù)前24 h Scr、Ccr、BUN、β2-MG、CYS-C、hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)Scr、β2-MG、CYS-C、hs-CRP水平均較術(shù)前升高，Ccr水平較術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組術(shù)后除CYS-C水平較術(shù)前升高(P<0.05)外，其余各項(xiàng)指標(biāo)水平與術(shù)前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者之間術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)比較，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后腎功能、hs-CRP比較

注：*與術(shù)前比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

2.3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后72 h血脂及肝功能水平比較 兩組患者術(shù)前及術(shù)后72 h肝功能和血脂水平組間及組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者肝功能及血脂變化比較(mmol/L)

組別時(shí)間TCTGHDL-CLDL-CAST(U/L)ALT(U/L)對(duì)照組(n=46)術(shù)前4.47±1.121.62±0.521.21±0.202.18±0.7525.1±5.629.3±6.6術(shù)后72h4.37±1.051.51±0.481.20±0.412.16±0.6127.2±3.229.9±5.3觀察組(n=49)術(shù)前4.51±1.061.71±0.571.28±0.322.23±0.6826.0±6.030.1±6.8術(shù)后72h4.31±1.001.55±0.511.19±0.302.20±0.7128.3±7.529.7±7.2

2.4 兩組患者CIN發(fā)生情況 兩組患者均無(wú)CIN發(fā)生，可能與兩組患者手術(shù)前后均給予水化治療及阿托伐他汀預(yù)防有關(guān)。

2.5 兩組患者不良事件發(fā)生情況 兩組患者均未出現(xiàn)藥物不良事件(如肝、腎功能損害事件及橫紋肌溶解)及腦血管不良事件。

3 討論

3.1 CIN 的診斷 目前，臨床上大多以血管內(nèi)注射造影劑后72 h內(nèi)，Scr水平較術(shù)前絕對(duì)值升高≥0.5 mg/dL (44.2 μmol/L)或較基礎(chǔ)升高超過(guò)25%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。在CIN 患者中，60%于使用造影劑后24 h內(nèi)出現(xiàn)Scr 升高，至72 h后已有90%的患者出現(xiàn)Scr 升高［7］。因此，對(duì)使用造影劑72 h后出現(xiàn)的Scr升高，應(yīng)主要考慮除造影劑之外的其他因素。CIN患者中有25%～30%的可能會(huì)發(fā)展為慢性腎功能不全，甚至需要進(jìn)行腎臟替代治療［8-9］，CIN的臨床表現(xiàn)主要為非少尿型腎衰竭，如出現(xiàn)少尿型腎衰竭，表明病情嚴(yán)重，應(yīng)行透析治療［10］。

3.2 引起CIN 的相關(guān)因素 ①造影劑使血管舒縮因子的比例失衡［11］，腎血管持續(xù)性收縮造成腎髓質(zhì)缺血，氧供降低，其滲透性利尿作用又使腎小管上皮細(xì)胞鈉轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷、腎髓質(zhì)能量和氧需求增加。②造影劑引起腎皮質(zhì)內(nèi)層的近曲小管上皮細(xì)胞發(fā)生以細(xì)胞空泡樣變性和胞質(zhì)溶酶體改變?yōu)樘卣鞯闹苯蛹?xì)胞毒性效應(yīng)［12-13］，同時(shí)，通過(guò)球管反饋機(jī)制和增加腎小管內(nèi)壓使腎小球?yàn)V過(guò)率降低，還可增加尿酸鹽的形成、尿酸鹽沉積等引起腎小管阻塞，或引起 Tamm-Horsfall (TH) 蛋白分泌和沉淀，導(dǎo)致腎小管阻塞，進(jìn)一步損傷腎小管［14］。③造影劑可引起氧自由基生成增多和清除減少，引起氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，造成腎小管損害［15-18］。此外，也可能與造影劑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有一定關(guān)系［19］。

3.3 阿托伐他汀預(yù)防CIN的機(jī)制 ①減少促炎癥因子的釋放、抑制炎癥反應(yīng)，減輕造影劑對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性作用。本研究結(jié)果表明，兩組患者術(shù)后72 h的CYC-C升高，說(shuō)明造影劑對(duì)腎功能有損害作用，觀察組術(shù)后72 h的CYC-C、hs-CRP水平低于對(duì)照組，且腎功能水平優(yōu)于對(duì)照組，提示可能與炎癥因子降低有關(guān)。②減少內(nèi)皮素的生成，增加腎臟血流灌注，改善局部缺血，從而保護(hù)腎功能。③增加一氧化氮(NO)的生成，減少氧自由基，改善腎臟內(nèi)皮功能，促使腎功能恢復(fù)。此外，NO還可舒張腎小球小動(dòng)脈，降低腎臟血流阻力，使腎小球?yàn)V過(guò)率增加。

3.4 hs-CRP的作用 hs-CRP具有激活補(bǔ)體、參與細(xì)胞凋亡的作用?；颊唧w內(nèi) hs-CRP水平升高與CIN的發(fā)生有關(guān)［20］，術(shù)前hs-CRP水平升高是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］，預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物可以減少術(shù)后CIN的風(fēng)險(xiǎn)［22］。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組術(shù)后hs-CRP顯著升高，而觀察組無(wú)明顯變化，說(shuō)明阿托伐他汀不僅可以減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)腎功能，其對(duì)hs-CRP的調(diào)節(jié)具有劑量相關(guān)性。

3.5 大劑量阿托伐他汀的安全性 本研究中，兩組患者均未出現(xiàn)藥物不良事件(如肝、腎功能損害事件、橫紋肌溶解)及腦血管不良事件。因此，應(yīng)用大劑量(80 mg)阿托伐他汀預(yù)防CIN是安全可靠的。

綜上所述，腦血管介入術(shù)行大劑量阿托伐他汀治療可減輕腎損害，預(yù)防CIN的發(fā)生，尤其適用于需要嚴(yán)格控制液體入量、腦血管介入術(shù)后不能充分水化的患者。作用機(jī)制與其抑制炎癥因子有關(guān)。但本研究由于樣本數(shù)量較小，不能完全除外入選患者混雜因素的影響，因此尚存在一定的局限性，確切的結(jié)論仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步明確。

［1］ Caixeta A,Mehran R.Evidence-based manage ment of patients undergoing PCI:contrast-induced acute kidney injury［J］.Catheter Cardiovasc Interv,2010,75(S1):S15-S20.

［2］ McCullough PA.Contrast-induced acute kidney injury［J］.J Am Coll Cardiol,2008,51(15):1419-1428.

［3］ 李文華,王冬松,李東野,等.大劑量阿托伐他汀預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入診療術(shù)后對(duì)比劑腎病的臨床效果研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(30):3463-3465.

［4］ Malhis M,Al-Bitar S,Al-Deen Zaiat K.The role of theophylline in prevention of radiocontrast media-induced nephropathy［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl,2010,21(2):276-283.

［5］ ShePherd J,Kastelein JJ,Bittner V,et al.Effect of intensive liPid lowering with atorvastatin on renal function in Patients with coronary heart disease:the Treating to New Targets(TNT)study［J］.Clin J Am Soc Nephrol,2007,2(6):1131-1139.

［6］ 俞登及,蘇津自,陳光鈴,等.不同劑量阿托伐他汀改善對(duì)比劑所致腎功能損害［J］.中國(guó)介入影像與治療學(xué),2010,7(5):520-522.

［7］ 蘇海華,姜埃利.造影劑腎病的診療進(jìn)展［J］.國(guó)際移植與血液凈化雜志,2006,5(3):1-4.

［8］ Ribichini F,Graziani M,Gambaro G,et al.Early creatinine shifts predictcontrast-induced nephropathy and persistent renal damage after angiography［J］.Am J Med,2010,123(8):755-763.

［9］ Gruberg L,Mehran R,Dangas G,et al.Acute renal failure requiring dialysis after percutaneous corconary interxentions［J］.Cathet Cardiovasc Interven,2001,52(4):409-416.

［10］Bariguoriciroldi F,Morici N.New phamacological protocols to prevent or reduce contrast media nephropathu［J］.Minerva cardioangiol,2005,53(1):49-58.

［11］Seeliger E,Flemming B,Wronski T,et al.Viscosity of contrast media perturbs renal hemodynamics ［J］.J Am Soc Nephrol,2007,18(11):2912-2920.

［12］Itoh Y,Yano T,Sendo T,et al.Involvement of de novoceramide syn-thesis in radio contrast induced renal tubular cell injury ［J］.Kidney Int,2006,69(2):288-297.

［13］Peer A,Averbukh Z,Berman S,et al.Contrast media augmented apoptosis of cultured renal mesangial,tubular,epithelial,endothelial,and hepatic cells ［J］.Invest Radiol,2003,38(3):177-182.

［14］Asif A,Preston RA,Roth D.Contrast-induced nephropathy［J］.Am J Ther,2003,10(2):137-147.

［15］Laufs U,Liao JK.Isoprenodid metabolism and the pleiotropic effects of statins［J］.Curr Aheroscler Rep,2003,5(5):372-378.

［16］Richard A,Zager AC,Johonson S,et al.Radiographic contrast media-induced tubular njury:evaluation of oxidant stress and plasma membrane integrity［J］.Kidney Int,2003,64(1):128-139.

［17］Baliga R,Ueda N,Walker PD,et al.Oxidant mechanisms in toxic acute renal failure［J］.Am J Kindney Dis,2007,29(3):465-477.

［18］Goldenberg I,Matetzky S.Nephropathy induced by contrast media:pathogenesis,risk factors and preventive strategies ［J］.Can Med Assoc J,2005,172(11):1461-1471.

［19］汪斌,劉志忠,張豐富.冠狀動(dòng)脈介入診治中超敏C反應(yīng)蛋白與對(duì)比劑腎病的相關(guān)性分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥,2007,2(8):457-459.

［20］蘇津自,薛艷,蔡文欽,等.超敏C反應(yīng)蛋白水平與阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者對(duì)比劑所致腎功能損害影響的關(guān)系［J］.中華心血管病雜志,2011,39(9):807-811.

［21］Patti G,Nusca A,Chello M,et a1.Usefuless of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol,2008,101(3):279-285.

［22］賈寧人,盧鴻浩,吳家明,等.血清Cys C 測(cè)定對(duì)于判斷早期腎功能損害的應(yīng)用評(píng)價(jià)［J］.放射免疫學(xué)雜志,2010,23(5):567-569.

Clinical study on effect of high dose atorvastatin in the prevention of contrast-induced nephropathy after cerebral vascular interventional therapy

LIN Hao-hai,QIN Chao*,CHENG Dao-bin,DUAN Song-bo,WEI Xiao-yong

(Department of Neurology,The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China)

Objective To investigate the effect of high dose atorvastatin on the prevention of contrast-induced nephropathy (CIN) and its mechanism.Methods Ninety-five cases diagnosed as cerebral vascular diseases and scheduled for diagnostic and therapeutic cerebral vascular intervention in our hospital from July to December (2014) were divided into observation group (n=49) and control group (n=46) randomly.Patients in control group received atorvastatin 20 mg/d at 3 d before operation and after operation,patients in observation group received atorvastatin 80 mg once per night before operation and 20 mg/d after operation.The Scr,Ccr,BUN,β2-MG,GYS-C,hs-CRP of the two groups were observed at 24 h before operation and 24,72 h after operation.The blood lipid level and liver function of the two groups were observed at 24 h before surgery and 72 h after operation.The adverse effects were recorded.Results There was no significant difference in the levels of Scr,Ccr,BUN,β2-MG,GYS-C,hs-CRP between the two groups at 24 h before operation(P>0.05).The Scr,β2-MG,GYS-C,hs-CRP levels in control group increased,while the Ccr decreased after operation (P<0.05).No significant difference was found in the above indexes (P>0.05) except GYS-C in observation group after operation.The levels of the above indexes in observation group were better than those of control group (P<0.05).There was no significant difference in liver function and blood lipid levels between the two groups before and after operation (P>0.05).Conclusion High dose atorvastatin used before cerebral vascular interventional therapy can reduce kidney damage.The underlying mechanism may be related to the significant inhibition of the inflammatory response.

Atrovastatin;Contrast-induced nephropathy;Cerebral vascular interventional therapy;Prevention

2015-01-13

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201509008