替羅非班治療急性四肢遠端動脈缺血安全性和有效性評價

陳 凱 傅麒寧 趙 渝

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血管外科，重慶 400016）

?臨床論著?

替羅非班治療急性四肢遠端動脈缺血安全性和有效性評價

陳 凱 傅麒寧 趙 渝*

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血管外科，重慶 400016）

目的：探討替羅非班在急性四肢遠端動脈缺血的應用效果。

方法：總結(jié)和分析2012年01月至2015年04月重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血管外科收治的使用替羅非班持續(xù)微量泵入治療急性四肢遠端動脈缺血患者的臨床資料。

結(jié)果：重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的7例急性四肢遠端動脈缺血患者均使用替羅非班進行非手術(shù)治療，所有患者肢端缺血狀況明顯改善甚至完全緩解，降低了截指（趾）率，且未出現(xiàn)嚴重出血等相關(guān)并發(fā)癥，出院后繼續(xù)口服抗血小板藥物治療，隨訪結(jié)果良好。

結(jié)論：替羅非班治療無法手術(shù)的急性四肢遠端動脈缺血療效好，且安全性高。

急性遠端動脈缺血；替羅非班；安全性；有效性

Objective:Evaluate the effcacy and safety of tirofban in acute distal limb artery ischemia.

Methods:Analysis all the cases with acute distal limb artery ischemia accepting the therapy of continuous infusion of tirofban from 2012-01 to 2015-04 in our hospital.

Results:All of the 7 cases received the treatment of tirofiban.All these 7 patients’ limb ischemic conditions improved signifcantly and some of them even completely remitted.The effcacy rate was 100%.Ⅰt decreased the rate of amputation obviously.There were no serious complications such as massive hemorrhage at the same time.All patients accepted further anti-platelet therapy when discharged and the follow-up showed that there was no recurrence.

Conclusion:Tirofban is effective and safe in acute distal limb artery ischemia especially when the patient’s condition was inoperable.

急性動脈缺血是血管外科常見的急性病癥，包括急性動脈栓塞和急性動脈血栓形成，如不及時進行有效的治療，容易導致肢體缺血壞死甚至危及患者生命。急性動脈缺血的病因包括結(jié)締組織疾病、栓塞、動脈粥樣硬化、吸煙、創(chuàng)傷和醫(yī)源性損傷等[1-2]。栓子的來源有心源性（房顫、風濕性心臟病、心臟附壁血栓等）和血管源性（動脈瘤、動脈粥樣硬化斑塊脫落等）以及醫(yī)源性等[3-4]。血栓形成多繼發(fā)于血管內(nèi)膜損傷，如創(chuàng)傷、動脈硬化和醫(yī)源性損傷等[1,3]。

急性四肢遠端動脈缺血是指肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)以下的急性動脈缺血，因動脈本身直徑小，無論介入治療或開放手術(shù)均難度大，成功率低，往往采用藥物治療方式。但目前臨床上常用藥物或效果不佳，或帶來較高的出血風險，使得目前急性四肢遠端動脈缺血仍存在較高截肢（趾）率[4-6]。

替羅非班是一種非肽類糖蛋白血小板（GPIIb/IIIa）受體拮抗劑，主要用于急性冠狀動脈（冠脈）綜合征的治療，目前在外周動脈疾病中應用的報道極為罕見[7]。現(xiàn)將重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院使用該藥物治療的7例急性四肢遠端動脈缺血患者的情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2015年4月重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院診治的急性肢體遠端動脈缺血患者共7例。男性4人，女性3人。年齡38～83歲，平均61.7歲。均表現(xiàn)為肢體遠端缺血癥狀，主要癥狀有疼痛、感覺異常、無脈、麻痹、蒼白。病變部位位于橈動脈的患者4例，尺橈動脈的患者1例，脛前動脈的患者1例，掌深弓動脈的患者1例。病因上，房顫患者2例，前臂假性動脈瘤患者2例，前臂注射史患者1例，動脈硬化患者1例，另1例患者病因不清。如表1。

表1 一般情況

1.2 研究方法

所有患者入院后評估無手術(shù)適應癥，立即開始使用替羅非班（欣維寧，武漢遠大制藥集團）治療，給藥方法為5 ml/h劑量持續(xù)微量泵入，患者均未同時使用其他抗凝或抗血小板藥物。采用SPSS19.0統(tǒng)計分析軟件記錄全部病歷，統(tǒng)計各自發(fā)病至就診時間，替羅非班治療時間，記錄臨床癥狀緩解情況（臨床癥狀明顯緩解的定義為不影響患者生活、睡眠、無需使用止痛藥物），治療期間并發(fā)癥及隨訪情況等。對大出血患者采用心肌梗死溶栓治療（TIMI）臨床試驗標準，即血紅蛋白下降大于50 g/L，伴或不伴有一確定部位的出血、顱內(nèi)出血或者心包填塞，以此標準評價替羅非班治療無法手術(shù)患者的肢體遠端動脈缺血的安全性和有效性。

2 結(jié)果

所有患者在使用替羅非班治療后當天即自覺缺血癥狀有所改善，平均2.5天臨床癥狀明顯緩解。替羅非班平均使用7.7天，其中2例患者因出現(xiàn)并發(fā)癥而停用。臨床癥狀改善率100%，其中5例患者癥狀完全緩解。僅一例患者發(fā)生了手指末節(jié)壞死需進一步截指。所有患者出院后繼續(xù)使用抗血小板藥物（西洛他唑聯(lián)合阿司匹林）及貝前列素鈉，隨訪3～12月內(nèi)無1例患者癥狀加重，1例患者出院后因其他疾病死亡。替羅非班治療過程中未出現(xiàn)大出血病例，1例患者用藥后出現(xiàn)黑便，1例患者出現(xiàn)一過性血小板降低。治療后相關(guān)情況如表2所示。

3 討論

急性四肢遠端動脈缺血是急性動脈缺血的一種特殊類型，因其本身位置特殊，動脈管徑細小，往往難以進行開放性手術(shù)甚至介入、置管等侵入性治療。而急性四肢遠端動脈缺血所引起的肢端疼痛、麻木等癥狀表現(xiàn)依然明顯，患者常常無法忍受，且存在較高的肢端缺血壞死等風險，臨床治療上刻不容緩，治療方法的選擇仍然是困擾臨床醫(yī)生的一大難題[8-9]。

動脈搭橋、靜脈動脈化等技術(shù)均是改善肢體缺

血的有效方法，但四肢遠端缺血本就是肢體遠末端動脈病變所致，沒有合適的遠端靶血管可供選擇，限制了此類血管重建手術(shù)改善缺血的目的[10]。目前針對急性肢體動脈缺血采取非手術(shù)的藥物治療，主要包括抗凝、抗血小板治療等，但常規(guī)抗凝治療效果并不理想[3,6,11,12]。尿激酶、重組組織纖溶酶原活化劑（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）溶栓治療雖然效果明顯，但用藥過程中的出血風險相對較高，用藥過程中需頻繁監(jiān)測凝血功能及出血傾向，為減少出血、增加療效，目前多采用置管溶栓的方法而非全身用藥[9,13-15]。在急性四肢遠端動脈缺血性疾病中，針對急性動脈血栓形成的患者，使用置管溶栓的方法雖可明顯改善缺血癥狀，降低截指率，但同時出血和穿刺點并發(fā)癥的問題也普遍存在[1]。Korn P等報道，在使用尿激酶治療87例下肢動脈缺血性疾病中顯著出血率高達23%，且有缺血性腦卒中和腎衰竭的風險[16]。有報道表明，rt-PA在治療下肢動脈缺血性疾病中的出血率仍高達30.3%[17]，其中大出血并發(fā)癥達13.9%[15]。

表2 替羅非班治療后情況

與急性冠脈綜合征類似，血小板聚集繼發(fā)動脈腔內(nèi)血栓形成是急性動脈缺血發(fā)病過程中的重要一環(huán)。而動脈栓塞發(fā)生后動脈管腔狹窄或完全閉塞，可引起栓塞近遠端繼發(fā)性血栓形成，血栓進一步蔓延使側(cè)肢循環(huán)受到破壞，這比最初的栓子對肢體危害更為嚴重[18]。

替羅非班為一非肽類GPIIb/IIIa受體拮抗劑，可競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合，抑制血小板聚集，防止血栓形成，從而減少缺血終點事件的發(fā)生[7,12]。研究證實替羅非班可降低急性冠脈綜合征后事件發(fā)生率，改善預后[7]。替羅非班代謝速度較快，并且作為一種可逆性拮抗劑，在出現(xiàn)嚴重出血并發(fā)癥后停藥可以快速消除藥物對血小板的抑制作用。

目前臨床常用的抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷只能分別阻斷血小板活化過程中的一條途徑，而運用替羅非班治療急性動脈缺血是基于其可阻斷血小板聚集的最終通路，防止血小板血栓的形成，從而在無法采取手術(shù)治療之余最大程度的達到改善肢端缺血的目的[12]。在使用尿激酶等溶栓治療存在較高的出血風險下[16]，使用替羅非班持續(xù)微量泵入治療急性四肢遠端動脈缺血成為一種可行的治療方法。

本文總結(jié)我院診治的7例急性肢體遠端動脈缺血病例可以發(fā)現(xiàn)，替羅非班在治療四肢遠端動脈缺血上療效顯著，肢端缺血癥狀改善明顯，大多完全緩解，肢端恢復良好血供，隨訪結(jié)果預后良好，明顯降低截肢（指）率。同時，與尿激酶等溶栓治療所致的各種高風險大小出血率相比[15-17]，用藥安全性好，未出現(xiàn)任何大出血事件，僅有的

黑便（消化道出血）及血小板降低均在停藥后恢復，且停藥后患肢遠端缺血癥狀未加重。本研究表明，替羅非班在治療無手術(shù)適應癥的急性四肢遠端動脈缺血患者中表現(xiàn)出良好的有效性和安全性。

我中心既往使用替羅非班的經(jīng)驗提示，該藥物用于外周血管疾病并不需要治療急性冠脈綜合征所推薦的大劑量。盡管在替羅非班用于急性冠脈綜合征治療中，通常是與肝素合用，并同時使用阿司匹林，但是大量的臨床研究及藥理學研究均認為，上述聯(lián)合用藥將明顯增加出血的風險[7]。因而考慮外周血管疾病與急性冠脈綜合征在危重程度上的差異，我們在急性肢體遠端動脈缺血中選擇了安全性更高的替羅非班單用治療方案，而并未同時使用肝素類藥物抗凝。

替羅非班作為一種全新的臨床治療選擇，目前臨床研究較少。本研究樣本量較少，也未設置對照組，存在一定局限性。針對替羅非班在治療無手術(shù)適應癥的急性四肢遠端動脈缺血中應用的劑量、是否需要與肝素類抗凝藥物聯(lián)合使用，仍有待大規(guī)模、隨機臨床研究進一步論證。

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Effcacy and safety of tirofban in patients with acute distal limb artery ischemia

CHEN Kai, FU Qi-ning, ZHAO Yu.
Department of Vascular Surgery, the First Affliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing(400016), China

acute distal limb artery ischemia; tirofban; safety; effcacy

*通信作者：趙渝，E-mail：820994765@qq.com