CCR7信號通路與視網(wǎng)膜新生血管

袁琳慧,陳曉隆

CCR7信號通路與視網(wǎng)膜新生血管

袁琳慧,陳曉隆

視網(wǎng)膜新生血管性疾病是致盲的主要原因。趨化因子受體7(C-C chemokine receptor type 7,CCR7)可通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulate kinase,ERK)通路促進血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達,導致血管滲漏、血管內(nèi)皮細胞增生以及新生血管形成等改變。趨化因子受體7的檢測可指導視網(wǎng)膜新生血管性疾病的診治。

趨化因子受體7;胞外信號調(diào)節(jié)激酶;血管內(nèi)皮生長因子;視網(wǎng)膜新生血管

引用:袁琳慧,陳曉隆.CCR7信號通路與視網(wǎng)膜新生血管.國際眼科雜志2015;15(11):1905-1908

0 引言

視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization,RNV)病變可造成的滲出、出血和增殖等損害,是目前致盲的主要原因。視網(wǎng)膜新生血管性疾病包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy,PVR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)等。為了更深入的了解視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生機制,本文對參與視網(wǎng)膜新生血管生成的趨化因子受體7(C-C chemokine receptor type 7,CCR7)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulate kinase, ERK)以及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的功能以及與視網(wǎng)膜新生血管的關(guān)聯(lián)做以綜述。

1 趨化因子受體7 及其配體

趨化因子(chemokine)是一種主導白細胞募集作用的蛋白質(zhì),是細胞因子超家族中的一員,其分泌細胞具有多種類型。生理狀態(tài)以及病理狀態(tài)下趨化因子都有著重要意義,其分子量小,處于8～12kD之間?？蓪②吇蜃觿澐譃镃XC(α)、CC(β)、C(γ)和CX3C(δ)趨化因子四種,劃分的原理是根據(jù)其前兩個半胱氨酸不同的相對位置。趨化因子受體是7次跨膜轉(zhuǎn)運G-蛋白偶聯(lián)受體超家族(GPCRs,G-protein coupled receptors)中的一員。作為最大的細胞因子亞家族,已有近50種趨化因子和19種趨化因子受體被發(fā)現(xiàn)。CCR7屬于趨化因子受體超家族中的一員,具有7個α螺旋跨膜區(qū)結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)中富含疏水氨基酸,稱為7次跨膜α螺旋受體,這一點與其他趨化因子受體并無差異[1]。CCR7曾用名EBI-1、BLR-2和CMKBR2,含378個氨基酸殘基,基因定位于17q12-q21.2。最早是由Birkenbach等[2]在被EB病毒感染的B細胞中發(fā)現(xiàn),后來Yashida等[3]將其命名為CCR7,主要表達于未成熟和成熟樹突狀細胞、幼稚T細胞、B細胞、調(diào)節(jié)性T細胞表面,此外,也表達于記憶T細胞、NK細胞和NKT細胞表面。此外,在某些非免疫細胞如腫瘤細胞中也有CCR7的表達。配體與表達于細胞表面的CCR7結(jié)合后,細胞表面整合素大量聚集,激活耦聯(lián)于細胞漿內(nèi)的G蛋白,引起Ca2+的快速動員以及進一步磷酸化分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、黏著斑激酶(FAK)、蛋白激酶C、鳥苷三磷酸酶等酪氨酸激酶,多種酪氨酸激酶通路介導信號轉(zhuǎn)導,重新組合細胞內(nèi)的骨架蛋白,產(chǎn)生趨化作用,引起靶細胞運動,參與體內(nèi)多種生理和病理過程[4]。二級淋巴組織趨化因子(SLC/CCL21)和EBI1配體趨化因子(ELC/CCL19)分別是CCR7的兩種高親和力配體。Nagira于1997年首次在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了CCL21,人CCL21 cDNA序列包括847個堿基,編碼134個氨基酸殘基。CCL21的基因定位于9p13,由134個氨基酸殘基組成。CCL21主要在外周免疫器官和組織中表達,因此免疫細胞到達脾臟、淋巴結(jié)等次級淋巴組織的過程可由CCL21趨化完成。此外,CCL21也被檢測到表達于淋巴結(jié)和派爾氏結(jié)的毛細血管后微靜脈[5]。CCL21不但能夠介導淋巴細胞歸巢至周圍淋巴器官,更是首個被證明具有此種功能的CC類趨化因子。Yoshida等[6]第一個發(fā)現(xiàn)了CCL19,并且檢測到在次級淋巴器官以及胸腺中以CCL19的表達為主。CCL19的編碼基因位置與CCL21的編碼基因位置相同,CCL19的結(jié)構(gòu)中有77個氨基酸。CCL21與CCL19相比,前者在淋巴結(jié)的表達水平更高。

1.1 CCR7與腫瘤CCL19/21-CCR7生物學軸對許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移都發(fā)揮著重要的作用[7]。CCR7和其配體CCL21之間的相互作用在胰腺癌的進展中具有血管生成和淋巴管生成的誘導通過這種趨化作用的調(diào)節(jié)。人乳腺癌細胞相對于乳腺上皮細胞異常高表達CCR7,并且在其較常發(fā)生轉(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)、骨髓、肝臟及肺臟等部位可檢測到CCL21的異常高表達[8]。CCR7的表達與乳腺癌的復發(fā)及死亡風險增加有關(guān)[9]。但也有研究表明CCR7的表達與疾病的轉(zhuǎn)歸不存在線性關(guān)系[10]。因此,乳腺癌與CCR7的關(guān)系仍存在一定爭議。CCR7在甲狀腺癌[11]、頭頸部鱗癌[11]、胃癌[12]、口腔鱗癌[13]、非小細胞肺癌[14]、食管鱗癌[15]、結(jié)腸癌和直腸癌[16]、黑色素瘤[17]、前列腺癌[18]、肝細胞癌[19]、喉癌[20]、宮頸癌[21]、血液系統(tǒng)腫瘤[22]等中異常高表達,并且與這些腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),促進腫瘤細胞的遷徙和轉(zhuǎn)移。

1.2 CCR7與新生血管CCR7在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可以引起血管的生成,促進腫瘤的侵襲和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[23]。Takanami[24]在對非小細胞肺癌CCR7表達的研究中發(fā)現(xiàn),在腫瘤周圍的血管內(nèi)皮細胞中可以檢測到CCR7的表達,說明在腫瘤的血管生成過程中CCR7具有一定的作用。有研究證實,重癥肌無力胸腺增生的病理性血管生成可能和CCL21在淋巴管內(nèi)皮的血管異常募集有關(guān)[25]。在類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織的血管內(nèi)皮細胞中可發(fā)現(xiàn)CCL19[26]和CCL21[27]的表達。CCL19和CCL21能夠誘導的巨噬細胞和類風濕關(guān)節(jié)炎成纖維細胞產(chǎn)生強有力的促血管生成因子[28]。這些結(jié)論表明在類風濕關(guān)節(jié)炎中, CCR7及其配體可以通過不同的信號通路調(diào)節(jié)新生血管的生成[29]。以上均說明,CCR7及其配體介導許多疾病的細胞遷移和血管生成[30]。

2 細胞外信號調(diào)節(jié)激酶

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase,MAPK)其家族成員是哺乳動物細胞內(nèi)一組進化保守的酶,是一種十分重要的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)。MAPK家族(MAPKS)是連接細胞膜表面受體與決定性基因表達之間的重要信號調(diào)節(jié)酶,其作用過程涉及多層次的細胞調(diào)節(jié),對絲裂素、激素、生長因子等生理刺激和缺血、缺氧、滲透壓等病理刺激均可作出不同的反應,因而控制著細胞的適應、增殖、分化、存活和程序性細胞死亡等幾乎所有生理功能和過程,故將其稱為細胞質(zhì)和細胞核的聯(lián)系樞紐。MAPK家族在蛋白激酶級聯(lián)反應中的下游起作用,因此可匯總多條信號通路。迄今為止已發(fā)現(xiàn)MAPK家族有4個成員:細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、C-Jun氮末端激酶(JNK)、P38激酶和ERK5。MAPK通過進化保守的三級激酶級聯(lián)形式傳導信號:各種因素作用于細胞后可將MAPK激酶的激酶(MAP-KKK)激活,進而導致MAPK激酶(MAPKK)的激活,MAPKK進一步磷酸化激活MAPK后,MAPK的激活產(chǎn)物作用于各種底物,最終磷酸化作為底物蛋白活性位點的絲氨酸/蘇氨酸殘基,進而產(chǎn)生各種生理作用。

ERK是由Boulton等[31]分離鑒定的一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,是一種信號轉(zhuǎn)導蛋白,可傳遞絲裂原信號。正常情況下ERK存在于細胞漿中,當被上級信號激活后轉(zhuǎn)位達到細胞核,進而轉(zhuǎn)錄因子活性可受其調(diào)控,最終產(chǎn)生細胞效應。經(jīng)人工克隆和序列測定分析,已知ERK家族有5個亞族,包括ERK1-ERK5。在ERK家族中ERK1和ERK2途徑已被廣泛而深入的研究,它們廣泛表達,對細胞生理過程的調(diào)節(jié)普遍存在。多種刺激因子如生長因子、細胞因子、病毒、G蛋白偶聯(lián)受體的配體以及癌基因等都可激活這兩條途徑。ERK1和ERK2的分子量分別為44、42kDa,它們統(tǒng)稱為ERK1/2。與其他的MAPK家族成員一樣,ERK基本信號通路也通過MAPKs三級激酶級聯(lián)形式傳導信號。在ERKs的傳遞途徑中Ras作為上游激活蛋白,Raf作為MAPKKK,MAPK/ERK激酶(MEK)作為MAPKK,ERK作為MAPK,即Ras-Raf-MEK-ERK途徑。

2.1 ERK的功能在細胞的生長、發(fā)育、分裂、遷移、代謝、凋亡等多種生理過程中均需要Ras-Raf-MEK-ERK途徑的參與,它是生物體內(nèi)十分重要的信號轉(zhuǎn)導途徑之一。細胞外的各種刺激信號ERK通路促進腫瘤細胞的黏附和運動以及腫瘤血管生成,參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[32]。高糖和血管緊張素Ⅱ可激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶在腎小球系膜細胞及腎小管上皮細胞中的信號轉(zhuǎn)導通路[33]。在缺血/再灌注損傷的研究中發(fā)現(xiàn),ERK蛋白激酶可在損傷的早期被激活起到了保護性作用[34]。ERK信號通路的激活可增強HIV-1病毒的復制,增加HIV-1病毒的感染性,對ERK通路的阻斷能有效防止HIV-1病毒感染[35]。此外,在阿爾茨海墨病(AD)患者的神經(jīng)元中存在包括ERK在內(nèi)的各個MAPK途徑的激活[36]。并且ERK信號轉(zhuǎn)導通路也參與了膿毒癥的病理生理過程[37]。

2.2 ERK與視網(wǎng)膜新生血管各種刺激如生長因子、離子射線、過氧化氫、毒物等可通過磷酸化激活ERK通路。VEGF等生長因子通過ERK通路產(chǎn)生細胞效應,促進某些基因的轉(zhuǎn)錄與表達,從而啟動細胞的增殖與分化,在細胞的生長、發(fā)育、增殖中起重要作用[38]。以臍靜脈內(nèi)皮細胞為對象進行體外血管內(nèi)皮細胞的研究證實:ERK信號通路促進血管內(nèi)皮細胞的新生,在體外具有促進血管新生的作用[39]。在視網(wǎng)膜新生血管性疾病中,目前有研究表明ERK信號通路可通過調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)生長因子而參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。糖尿病視網(wǎng)膜病變時ERK信號通路可能通過抑制周期蛋白D的表達而調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜色素上皮層細胞的增殖及通過抑制VEGF表達而內(nèi)皮細胞增生和血管增殖。ERK1/2信號通路參與糖尿病大鼠視網(wǎng)膜VEGF的釋放[40]。ERK1/2、VEGF在STZ誘導的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中協(xié)調(diào)表達[41]。以上研究均說明ERK-VEGF通路參與了DR病變[42]。Bullard等[43]研究顯示,牛視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細胞和大鼠早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的模型中ERK促進血管內(nèi)皮細胞的增殖,但ERK的作用不存在于內(nèi)皮管的形成。

圖1 CCR7-ERK-VEGF通路的存在以及其促進新生血管的產(chǎn)生。

3 血管內(nèi)皮生長因子

1983年senger等從腫瘤細胞分泌物中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì),可以迅速增加微血管通透性,將其命名為“血管通透性因子”(vascular permeability factor,VPF)。1989年Gospocarowiz等測定了牛垂體濾泡星狀細胞培養(yǎng)液中同樣物質(zhì)的cDNA序列,因為它具有促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂以及促進血管形成的作用所以將其命名為“血管內(nèi)皮生長因子”(vascular endothelial growth factor,VEGF)。VEGF是一種高度保守的同源二聚體糖蛋白,分子量為35～45kD,由二條分子量約20～23kD的單鏈以二硫鍵組成二聚體。VEGF的編碼基因長14kbp,其中包括8個外顯子與7個內(nèi)含子,基因定位于染色體6P12。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(placenta growth factor,PlGF),此外,還有名為VEGF-E的病毒Orf-VEGF和名為VEGF-F的蛇毒VEGFs等。VEGF-A被最早發(fā)現(xiàn),文獻中提到的VEGF通常指VEGF-A,由于mRNA的不同剪切方式可形成多種異構(gòu)體蛋白質(zhì),目前研究已證實人類的VEGF-A的不同亞型主要有VEGF121、VEGF165、VEGFI89和VEGF206。在動物的心、腦、肺、肝、眼等含上皮細胞和間葉細胞的組織中VEGF廣泛表達。血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族包含有3種亞型,即: VEGFR-1(F1t-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3 (Flt-4),此外,還有神經(jīng)菌毛蛋白(neuropilin)1和2兩個協(xié)同受體。VEGFR-1主要表達在血管內(nèi)皮細胞、造血干細胞、巨噬細胞和單核細胞,結(jié)合VEGF-A、VEGF-B和PlGF,參與造血干細胞的生長調(diào)節(jié),VEGFR-2主要表達在血管內(nèi)皮細胞和淋巴內(nèi)皮細胞中,結(jié)合VEGF-A、VEGFC、VEGF-D、VEGF-E,促進內(nèi)皮細胞增殖、增加血管通透性和促進新血管的生成,VEGFR-3主要表達在淋巴管內(nèi)皮細胞,結(jié)合VEGF-C和VEGF-D,參與淋巴內(nèi)皮細胞的生長調(diào)控。

VEGF是目前已知的功能最強的血管生成促進因子,它是血管內(nèi)皮特異性生長因子,在血管生長過程中起中心調(diào)控作用,被認為是最重要的血管生長因子。VEGF參與了許多生理、病理過程,具有強烈的刺激血管內(nèi)皮增生、遷移,維持血管的完整性,增加血管通透性,促進新生血管生成等功能。正常狀態(tài)下,VEGF促進正常生理性血管的生長。當存在病理性刺激(缺血、缺氧等)時,VEGF的表達上調(diào),強烈的刺激內(nèi)皮細胞增殖,導致新生血管形成。VEGF是眼部新生血管性疾病的關(guān)鍵因子,VEGF直接促進新生血管的形成,并貫穿新生血管形成和發(fā)展的全過程,并且與疾病的嚴重程度密切相關(guān)[44]。

4 CCR7、ERK、VEGF以及視網(wǎng)膜新生血管性疾病

研究已證實,CCR7能夠通過ERK通路起作用。CCR7結(jié)合其配體CCL21通過磷酸化的ERK調(diào)節(jié)T淋巴細胞向淋巴結(jié)遷移[45]。CCR7可以通過ERK信號通路增加惡性B淋巴細胞的遷移能力[46]。在卵巢上皮癌患者中,CCL19/CCR7通過ERK信號通路誘導上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[47]。對非小細胞肺癌的研究中證實:CCR7能夠通過ERK信號通路促進細胞的增殖、抑制細胞的凋亡。頭頸鱗癌中CCR7也能夠激活ERKl/2信號路徑[48]。Riol-Blanco等在對CCR7調(diào)節(jié)樹突狀細胞的趨化和遷移能力的研究中發(fā)現(xiàn),CCR7能夠激活MAPK家族的ERK l/2、JNK和p38。單核細胞中,CCLl9與CCR7的作用后,也能夠誘導ERKl/2、p38和JNK的磷酸化,在細胞的遷移中起到重要的促進作用[49]。

視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization,RNV)一般是在視網(wǎng)膜大面積局部缺血、缺氧,視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙的情況下發(fā)生。堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、α與β轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、色素上皮衍生因子(PEDF)等多種因子具有促進與抑制血管內(nèi)皮細胞生長的雙重作用與視網(wǎng)膜新生血管密切相關(guān)。

VEGF通過ERK信號通路調(diào)控新生血管生成的作用已被證實。有報道證實CCR7通過p-ERK信號通路上調(diào)類風濕關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎中成纖維樣滑膜細胞中VEGF表達,進而促進血管生成。CCR7也可通過p-ERK信號通路上調(diào)非小細胞肺癌細胞中VEGF表達,從而促進腫瘤血管形成[29]。以上研究均證明了CCR7-ERK-VEGF通路的存在以及其促進新生血管的產(chǎn)生見圖1。此外, CCR7-VEGF通路更進一步被證明可促進視網(wǎng)膜新生血管的產(chǎn)生[50]。

5 展望

在腫瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎等方面已有大量研究證明CCR7可通過ERK-VEGF通路促進新生血管的產(chǎn)生。但在眼科方面的研究相對較少,CCR7-ERK-VEGF通路的研究有望對視網(wǎng)膜新生血管性疾病的診治起到指導作用。

1 Rosenkilde MM,Smit MJ,Waldhoer M.Structure,function and physiological consequences of virally encoded chemokine seven transmembrane receptors.Br J Pharmacol 2008;153(Suppl 1): S154-S166

2 Birkenbach M,Josefsen K,Yalamanchili R.Epstein-Barr virusinduced genes:first lymphocyte-specific G protein-coupled peptide receptors.J Virol1993;67(4):2209-2220

3 Yoshida R,Nagira M,Kitaura M,et al.Secondary lymphoid tissue chemokine is a functional ligand for the CC chemokine receptor CCR7.J Biol Chem1998;273(12):7118-7122

4 Martin FA,Sebastiani S,Hopken UE,et al.Regulation of dendritic cell migration to the draining lymphnode:impact on T lymphocyte traffic and priming.J Exp Med2003;198(4):615-621

5 Nagira M,Imai T,Hieshima K,et al.Molecular cloning of a novel human CC chemokine secondary lymphoid-tissue chemokine that is a potent chemoattractant for lymphocytes and mapped to chromosome 9p 13.J Biol Chem1997;272(31):19518-19524

6 Yoshida R,Imai T,Hieshima K,et al.Molecular cloning of a novel human CC chemokine EBI1-ligand chemokine that is a specific ligand for EBI1,CCR7.J Biol Cheml997;272(21):13803-13809

7 Sarvaiya PJ,Guo D,Ulasov I,et al.Chemokines in tumor progression and metastasis.Oncotarget2013;4(12):2171-2185

8 Muller A,Homey B,Soto H,et al.Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis.Nature2001;410(6):50-56

9 Cabioglu N,Gong Y,Islam R,et al.Expression of growth factor and chemokine receptors:new insights in the biology of inflammatory breast cancer.Ann Oncol2007;18(6):1021-1029

10 Cassier PA,Treilleux I,Bachelot T,et al.Prognostic value of the expression of C-Chemokine Receptor 6 and 7 and their ligands in nonmetastatic breast cancer.BMC Cancer 2011;11:213

11 Wagner PL,Moo TA,Arora N,et al.The chemokine receptors CXCR4 and CCR7 are associated with tumor size and pathologic indicators of tumor aggressiveness in papillary thyroid carcinoma.AnnSurg Oncol2008;15(10):2833-2841

12 Yan C,Zhu ZG,Yu YY,et al.Expression of vascular endothelial growth factor C and chemokine receptor CCR7 in gastric carcinoma and their values in predicting lymph node Metastasis.World J Gastroenterol 2004;10(6):783-790

13 Shang ZJ,Liu K,Shao Z.Expression of chemokine receptor CCR7 is associated with cervical lymphnode metastasis of oral squamous cell carcinoma.Oral Oncol 2009;45(6):480-485

14 Koizumi K,Kozawa Y,Ohashi Y,et al.CCL21 promotes the migration and adhesion of highly lymph node metastatic human non-small cell lung cancer Lu-99in vitro.Oncol Rep2007;17(6):1511-1516

15 Hiroya T,Akihide F,Maki T,et al.CCl21 chemokine regulates chemokine receptor CCR7 bearing malignant melanoma cells.Clin Cancer Res2004;10(7):2351-2358

16 Gunther K,Leier J,Henning Q,et al.Prediction of lymph node metastasis in colorectal carcinoma by expressionof chemokine receptor CCR7.Int J Cancer 2005;116(5):726-733

17 Emmett MS,Lanati S,Dunn DB,et al.CCR7 mediates directed growth of melanomas towards lymphatics.Mierocirculation2011;18(3):172-182 18 Heresi GA,Wang J,Taichma R,et al.Expression of the chemokine receptor CCR7 in prostate cancer presenting witll generalized lymphadenopathy:report of a case.review of theliterature,and analysis ofchemokine receptor expression.Urol Oncol2005;23(4):261-267

19 Schimanski CC,Bahre It,Gockel I,et al.Chemokine receptor CCR7 enhances intrahepatic and lymphatic dissemination ofhuman hepatocellular cancer.Oncol Rep2006;16(1):109-113

20張龍,楊成章,李明.趨化因子受體CXCR4和CCR7在喉癌組織中的表達.臨床耳鼻喉科雜志2005;19(21):985-987,991

21 Kodama J,Hasengaowa,Kusumoto T,et al.Association of CXCR4 and CCR7 chemokine receptor expression and lymph node metastasis in human cervical cancer.Ann Oncol2007;18(1):70-76

22 Till KJ,Lin K,Zuzel M,et al.The chemokine receptor CCR7 and alpha4 integrin areimportant for migration of chronic lymphocytic leukemia cells into lymph nodes.Blood2002;99(8):2977-2984

23 Zhang Q,Sun L,Yin L,et al.CCL19/CCR7 upregulates heparanase via specificity protein-1(Sp1)to promote invasion of cell in lung cancer.Tumour Biol 2013;34(5):2703-2708

24 Takanami I.Over expression of CCR7 mRNA in nonsmall cell lungcancer:correlation with lymph node metastasis.Int J Cancer2003; 105(2):186-189

25 Berrih-Aknin S,Ruhlmann N,Bismuth J,et al.CCL21 Over expressed on Lymphatic Vessels Drives Thymic Hyperplasia in Myasthenia.Ann Neurol2009;66(4):521-531

26 Burman A,Haworth O,Hardie DL,et al.A chemokine-dependent stromal induction mechanism for aberrant lymphocyte accumulation and compromised lymphatic return in rheumatoid arthritis.J Immunol2005; 174(3):1693-1700

27 Page G,Miossec P.Paired synovium and lymph nodes from rheumatoid arthritis patients differ in dendritic cell and chemokine expression.J Pathol 2004;204(1):28-38

28 Pickens SR,Chamberlain ND,Volin MV,et al.Characterization of interleukin-7 and interleukin-7 receptor in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2011;63(4):914-922

29 Pickens SR,Chamberlain ND,Volin MV,et al.Role of the CCL21 and CCR7 pathway in rheumatoid arthritis angiogenesis.Arthritis Rheum2012;64(8):2471-2481

30 Yang Q,Li DH,Zhou JS,et al.Increased CCL19 and CCL21 levels promote fibroblast ossification in ankylosing spondylitis hip ligament tissue.BMC Musculoskeletal Disorders2014;15:316

31 Boulton TG,Nye SH,Robbins DJ,et al.ERKs:a family of proteins erine/threonine kinases that are activated and tyrosine phosph orylated in response to insulin and NGF.Cell1991;65:663-675

32 Yoon S,Seger R.The extracellular signal-regulated kinase:multiple substrates regulate diverse cellular functions.Growth Factors 2006;24 (1):21-44

33 Lee HS.Mechanisms and consequences of TGF-β overexpression by podocytes in progressive podocyte disease.Cell Tissue Res 2012;347(1): 129-140

34蔡琪,李曉玫,王海燕.缺血/再灌注損傷時絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路的變化.中國病理生理雜志2000;16(12):1335

35 Schrager JA,Der Minassian V,Marsh JW.HIV Nef increases T cell ERK MAP kinase activity.J Biol Chem2002;277(8):6137-6142

36 Zhu X,Lee HG,Perry G,et al.The role of mitogen-activated protein kinase pathways in Alzheimer's disease.Neurosignals2002;11(5): 270-281

37 Dziarske R,Jin YP,Gupta D.Differential activation of extracellular signal-regulated kinase(ERK)1,ERK2,p38 and c-Jun N-terminal kinase mitogen-activated protein kinases by bacterial peptidoglycan.J Infect Dis1996;174(4):777-785

38 Johnson GL,Lapadat R.Mitogen activated protein kinase pathways mediated by ERK,JNK,and p38 proteinkinases.Science2002;298 (5600):1911-1912

39王雅丹,胡豫,張璐,等.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子通過AKT和ERK1/ 2信號通路誘導內(nèi)皮細胞血管生成.中國實驗血液學雜志2008;16 (1):175-180

40 Ye X,Xu G,Chang Q,et al.ERK1/2 signaling pathways involved in VEGF release in diabetic rat retina.Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51 (10):5226-5233

41 Du ZJ,Kamei M,Suzuki M,et al.Coordinated expression of Ets-1, pERK1/2,and VEGF in retina of streptozotocin-induced diabetic rats.Ophthalmic Res2007;39(4):224-231

42 Wilson SH,Davis MI,Caballero S,et al.Modulation of retinal endothelial cell behaviour by insulin-like growth factor I and somatostatin analogues:implications for diabetic retinopathy.Growth Horm IGF Res2001;11 Suppl A:S53-59

43 Bullard LE,Qi X,Penn JS.Role for extracellular signal-responsive kinase-1 and-2 in retinal angiogenesis.Invest Ophthalmol Vis SCi2003; 44(4):1722-1731

44趙偉,蔣愛華,劉祖國.角膜堿燒傷后VEGF與新生血管滲漏性的相關(guān)性實驗研究.眼科新進展2009;29(1):18-20

45 Shannon LA,Calloway PA,Welch TP,et al.CCR7/CCL21 migration on fibronectin is mediated by phospholipase Cgamma1 and ERK1/2 in primary T lymphocytes.J Biol Chem 2010;285(50):38781-38787

46 Calpe E,Codony C,Baptista MJ,et al.ZAP-70 enhances migration ofmalignant Blymphocytes toward CCL21 by inducing CCR7 expression via IgM-ERK1/2 activation.Blood 2011;118(16):4401-4410

47 Cheng S,Guo J,Yang Q,et al.Crk-like adapter protein regulates CCL19/CCR7-mediated epithelial-to-mesenchymal transition via ERK signalingpathway in epithelial ovarian carcinomas.Med Oncol2015;32 (3):47

48 Allaire MA,Dumais N.Involvement of the MAPK and RhoA/ROCK pathways in PGE2-mediated CCR7-dependent monocyte migration. Immunol Lett 2012;146(1-2):70-73

49 Xu Y,Liu L,Qiu X,et al.CCL21/CCR7 promotes G2/M phase progression via the ERK pathway in human non-small cell lung cancer cells.PLoS One2011;6(6):e21119

50底煜,陳曉隆,王愛媛.CCR7和VEGF在缺氧時視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞中的表達及意義.國際眼科雜志2015;15(3):403-406

CCR7 signaling pathw ay and retinal neovascu larization

Lin-Hui Yuan,Xiao-Long Chen

Department of Ophthalmology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,Liaoning Province,China

Foundation items:Science and Technology Planning Foundation of Liaoning Province(No.2010225034);Natural Science Foundation of Liaoning Province(No.20102281)

Xiao-Long Chen.Department of Ophthalmology, Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004, Liaoning Province,China.chenxl@sj-hospital.org

·Retinal neovascu larization diseases are the major causes of blindness.C-C chemokine receptor type 7(CCR7)can promote the expression of vascular endothelial growth factor(VEGF)through the extracellular signal regulated kinase(ERK)pathway,leading to vascular leakage, proliferation of vascular endothelial cell, neovascu larization and etc.The detection of CCR7 can guide the diagnosis and treatments of retinal neovascu larization diseases.

C-C chemokine receptor type 7; extracellular signalregu latekinase;vascular endothelial grow th factor;retinal neovascu larization

遼寧省科技計劃項目基金資助(No.2010225034);遼寧省自然科學基金資助(No.20102281)

作者單位:(110004)中國遼寧省沈陽市,中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院眼科

袁琳慧,中國醫(yī)科大學在讀碩士研究生,研究方向:眼底病、眼外傷。

陳曉隆,教授,博士,研究方向:眼底病、眼外傷.chenxl @sj-hospital.org

2015-07-06

2015-10-19

:Yuan LH,Chen XL.CCR7 signaling pathway and retinal neovascularization.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2015;15(11): 1905-1908

10.3980/j.issn.1672-5123.2015.11.18

Received:2015-07-06 Accepted:2015-10-19