輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的分析

張揚(yáng) 吳慧慧 劉群 王娜

大連市婦女兒童醫(yī)療中心，遼寧大連116035

輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的分析

張揚(yáng) 吳慧慧 劉群 王娜

大連市婦女兒童醫(yī)療中心，遼寧大連116035

目的分析輔助生殖技術(shù)（ART）子代結(jié)構(gòu)異常狀況，評(píng)價(jià)不同ART方式妊娠后子代結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險(xiǎn)。方法回顧性分析該院2009年1月-2013年12月收治的不同助孕方式妊娠的2 955例患者妊娠結(jié)局，分析妊娠12周后發(fā)現(xiàn)的胎兒畸形及新生兒出生缺陷率，初步探討不同助孕方法子代發(fā)生結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果2955例妊娠患者分娩新生兒2875個(gè)。新生兒出生后發(fā)現(xiàn)出生缺陷45例(45/2875，1.57%)，其中IVF 16例（1.31%），ICSI-ET 26例（2.74%），新鮮周期出生缺陷42例（42/2172，1.93%），F(xiàn)-ET 3例(3/703，0.43%)。IVF與ICSI出生缺陷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.8，P=0.015）。新鮮移植周期與冷凍移植周期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.83，P=0.005)。結(jié)論ICSI有增加子代出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，告知不孕患者ART的潛在風(fēng)險(xiǎn)是必要的，ART技術(shù)的應(yīng)用應(yīng)該慎重，評(píng)估ART子代安全性需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

出生缺陷；輔助生殖技術(shù)；體外受精；胚胎移植胞漿內(nèi)單精子注射

輔助生殖技術(shù)（ART）為全球不孕不育患者帶來(lái)了希望的同時(shí)，其出生后代的健康問(wèn)題成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)，輔助生殖技術(shù)是否會(huì)增加子代出生缺陷問(wèn)題一直是頗有爭(zhēng)議。該研究回顧性總結(jié)2009年1月-2013年12月該生殖中心2955例接受ART助孕妊娠后子代情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1援1一般資料

以2009年1月-2013年12月在大連市婦幼保健院生殖中心通過(guò)輔助生殖技術(shù)（包括體外受精-新鮮胚胎移植IVF-ET、卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射-新鮮胚胎移植ICSI-ET、凍融胚胎移植FET)助孕成功的2955個(gè)妊娠周期中，妊娠12周以后發(fā)現(xiàn)的胎兒畸形或分娩后新生兒期發(fā)現(xiàn)的出生缺陷兒及其父母為研究對(duì)象，包括因胎兒畸形的死胎、死產(chǎn)、引產(chǎn)及分娩后有先天畸形的新生兒。

1.2 方法

通過(guò)電話隨訪獲得輔助生殖技術(shù)助孕子代的信息。出生缺陷是依據(jù)衛(wèi)生部婦幼保健與社區(qū)衛(wèi)生司頒布的《中國(guó)人群出生缺陷監(jiān)測(cè)方案中列出的畸形種類(lèi)進(jìn)行分類(lèi)》。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，χ2檢驗(yàn)用于比較不同助孕方案組出生后代出生缺陷率，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胎兒異常的發(fā)生率

輔助生殖技術(shù)助孕2955個(gè)臨床妊娠周期中，隨訪到妊娠結(jié)局的2939個(gè)周期（IVF-ET 1254個(gè)，ICSI-ET 964個(gè)，F(xiàn)-ET721個(gè)），其中早期流產(chǎn)362例，占12.31%。異位妊娠101例，占3.44%。分娩新生兒2875個(gè)，其中（IVF-ET 1224個(gè)，ICSI-ET 948個(gè)，F(xiàn)-ET703個(gè)）。妊娠12周后因胎兒畸形妊娠中期引產(chǎn)38例，其中IVE-ET新鮮胚移植18例（1.44%）、ICSI-ET新鮮胚移植12例（1.24%），凍融胚胎移植（F-ET）8例（1.11%）。新生兒出生后發(fā)現(xiàn)出生缺陷45例(45/2875，1.57%)，其中IVF 16例（1.31%），ICSI-ET 26例（2.74%），新鮮周期出生缺陷42例（42/2172，1.93%）F-ET 3例(3/ 703，0.43%)。IVF與ICSI出生缺陷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.8，P= 0.015）。新鮮移植周期與冷凍移植周期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.83，P=0.005)。

2.2 中引胎兒畸形類(lèi)型分析

38例引產(chǎn)周期中畸形類(lèi)型分別為無(wú)腦兒4例、腦積水3例，神經(jīng)管缺陷3例，小頭畸形伴腦脊膜膨出1例、先天性無(wú)耳1例、唇腭裂6例、十二指腸閉鎖4例，腎臟、膀胱畸形6例、染色體異常6例、多器官畸形4例。見(jiàn)表1。

表1 引產(chǎn)周期胎兒畸形類(lèi)型

2.3 出生缺陷類(lèi)型分析

新生兒中出生缺陷率1.57%（45/2875），出生畸形構(gòu)成比順序依次為：心血管循環(huán)系統(tǒng)、眼耳面部頸部畸形、染色體畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、唇腭裂、泌尿生殖系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)等。見(jiàn)表2。

表2 新生兒出生缺陷類(lèi)型

3 討論

據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)總體出生缺陷發(fā)生率為5.6%左右[1]。文獻(xiàn)報(bào)道[2]一項(xiàng)中國(guó)多個(gè)生殖中心合作研究報(bào)道對(duì)15 405個(gè)ART新生兒出生后7 d隨訪得到的出生缺陷率為1%～2%。該研究中ART新生兒出生缺陷率1.57%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似，提示ART技術(shù)沒(méi)有增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。該研究中ICSI組的出生缺陷率高于IVF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ICSI作為一項(xiàng)具有侵入性且跨越自然選擇的ART特殊技術(shù)，可能增加了對(duì)卵母細(xì)胞的結(jié)構(gòu)的損傷，可能干擾細(xì)胞的正常周期，是導(dǎo)致出生缺陷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。雖然個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)ICSI子代出生缺陷發(fā)生率較IVF有增高的趨勢(shì)，但既往眾多研究并未發(fā)現(xiàn)ICSI增加子代出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。但從染色體體角度研究發(fā)現(xiàn)，ICSI輕微增加新發(fā)的性染色體異常和遺傳于父體染色體結(jié)構(gòu)異常，ICSI子代發(fā)生Y染色體微缺失、精子非整倍體、性染色體異常等的概率明顯增高[3]。由此可見(jiàn)ICSI對(duì)子代健康的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。該研究結(jié)果顯示，F(xiàn)ET組的出生缺陷率0.43%低于新鮮移植周期組1.93%（P＜0.05）。Jane等[4]的研究結(jié)果表明IVF或ICSI胚胎早期出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加，F(xiàn)ET可能會(huì)降低這種風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)其他研究中[5-6]也提到與新鮮胚胎移植相比，冷凍復(fù)蘇胚胎移植沒(méi)有增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。凍融胚胎移植是可行和安全的[7]。在實(shí)際工作中，實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生會(huì)選擇形態(tài)和質(zhì)量好的胚胎冷凍；胚胎復(fù)蘇后再次挑選，選擇形態(tài)和質(zhì)量好的胚胎移植。因此，有學(xué)者認(rèn)為冷凍復(fù)蘇的過(guò)程本身就是對(duì)胚胎優(yōu)勝劣汰的選擇，可以篩選出好的胚胎移植，從而降低了出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。但小樣本量的研究尚不足以評(píng)估該技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)性。實(shí)驗(yàn)已顯示胚胎冷凍可損害DNA、胚胎基因表達(dá)、端粒、胞漿及核膜[8]。除了ART技術(shù)本身可能對(duì)出生缺陷的影響，研究證明雙親因素增加了ART人群出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。澳大利亞Davies等[9]采用大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)，不論行與ART否，不孕本身與出生缺陷相關(guān)。雙親因素、妊娠時(shí)間與出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

該研究的引產(chǎn)周期中，胎兒畸形發(fā)生率前兩位依次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、染色體異常；新生兒中畸形發(fā)生率最高為心血管系統(tǒng)畸形、眼耳面部和頸部畸形、染色體畸形、泌尿生殖系統(tǒng)畸形等。我國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)期為孕滿(mǎn)28周至出生后7 d）數(shù)據(jù)表明[1]，2000-2011年期間，先天性心臟、多指(趾)、唇裂伴或不伴腭裂、神經(jīng)管缺陷、先天性腦積水等10類(lèi)疾病是我國(guó)圍產(chǎn)兒前10位高發(fā)畸形。該研究ART出生畸形與普通人群出生畸形的構(gòu)成比相似。

3 結(jié)語(yǔ)

該研究提示與文獻(xiàn)報(bào)道的普通人群妊娠結(jié)局相比，ART技術(shù)沒(méi)有增加子代畸形的風(fēng)險(xiǎn)。但是ICSI組的子代出生缺陷率高于IVF組。與IVF/ICSI新鮮周期移植相比，F(xiàn)ET出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)較低。但是部分畸形在子代生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中才會(huì)被發(fā)現(xiàn)，因此，告知不孕患者ART的潛在風(fēng)險(xiǎn)是必要的，ART技術(shù)的應(yīng)用應(yīng)該慎重，評(píng)估ART子代安全性需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

[1]秦懷金，朱軍.中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告（2012年）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[2]Yan J,Huang G,Sun Y,et al.Birth defects after assisted reproductive technologies inChina:analysis of 15,405 offspring in seven centers (2004 to 2008)[J].Fertil Steril，2011,95(1):458-460.

[3]程秀永.輔助生殖技術(shù)對(duì)子代遠(yuǎn)期預(yù)后的影響[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志. 2014，41（1）：88-93.

[4]Halliday JL,Ukoumunne OC,Baker HW,et al.Increased risk of blastogenesis birth defects,arising in the first 4 weeks of pregnancy,after assisted reproductive technologies[J].Human Reprodction,2010,25(1):59-65.

[5]王宇峰,于春梅,楊海燕,等.程序化冷凍與玻璃化冷凍卵裂期胚胎移植的母嬰結(jié)局對(duì)照分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(1):11-15.

[6]楊靜儀,黃賽君.輔助生殖技術(shù)出生兒的智能發(fā)育調(diào)查研究[J].中國(guó)婦幼保健,2014,29(6):913-914.

[7]牟聯(lián)俊，李楠，韋繼紅,等.凍融胚胎和凍融囊胚對(duì)移植周期和分娩結(jié)局影響的比較[J].中國(guó)組織工程研究，2014,18(27):4412-4417.

[8]Emiliani S，Van den Bergh M，Vannin As，et a1.Compafison of ethylene glycol,1,2-proganediol and glycerol for cryo-preservation of slow-cooled mouse zygotes,4-cell embyos and blato-cysts[J].Hum Reprod，2000，15 (4)：905-910.

[9]Davies MJ，Moore VM，Willson KJ，et al.Reproductive technologies and the risk of birth defects[J].N Engl J Med，2012，366（19）：1803-1813.

Analysis of Pregnancy Outcome of Assisted Reproductive Technology

ZHANG Yang WU HuihuiLIU QunWANG Na
Dalian city Women and children's Medical Center，Dalian 116035，China

ObjectiveTo analyze the condition of birth defects among offspring by assisted reproductive technology(ART).To evaluate the risk of congenital malformation at birth of ART.MethodsReview the different Zhuyun mode analysis the hospital in 2009 January to 2013 December were analyzed in 2955 patients with pregnancy outcome of pregnancy after 12 weeks of pregnancy,analysis of fetal malformation and defect rate found in the newborn,preliminary study of risk of abnormal structure of different Zhuyun methods offspring.ResultsAmong 2875 newborns,45 cases birth defects were found(1.57%),including 16 cases(1.31%)of in vitro fertilization and embryo transfer(IVF-ET),26 cases(2.74%)of intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer(ICSI-ET), 3 cases(0.43%)of frozen thawed embryo transfer(F-ET).The birth defets of ICSI was significant different with IVF(P＜0.05). There was significant difference between the fresh and frozen embryo transplantation cycle in birth defets(P＜0.05).ConclusionThe risk of offspring birth defects may be increased by ICSI,the potential risk of ART should be informed.The application of ART should be carefully,the safety of ART should be evaluated in a long term.

Birth defect；Assisted reproduction technology；In vitro fertilization,embryo transfer；Intracytoplasmic sperm injection

R714.2

A

1674-0742（2015）03（b）-0089-03

2014-12-17）

張揚(yáng)（1976-），山西人，碩士，副主任醫(yī)師，從事生殖內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)。