磁敏生物傳感器及其在生物檢測(cè)中的應(yīng)用*

穆晞惠， 童朝陽(yáng)， 黃啟斌

(國(guó)民核生化災(zāi)害防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 102205)

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綜述與評(píng)論

磁敏生物傳感器及其在生物檢測(cè)中的應(yīng)用*

穆晞惠， 童朝陽(yáng)， 黃啟斌

(國(guó)民核生化災(zāi)害防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 102205)

磁敏生物傳感器是一種利用磁與電之間的關(guān)系對(duì)磁標(biāo)記待測(cè)生物分子敏感，并將其磁信號(hào)轉(zhuǎn)換為可用輸出信號(hào)實(shí)現(xiàn)生物分子檢測(cè)的新型傳感器。對(duì)磁敏生物傳感器及其在生物檢測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，并對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

磁敏； 生物傳感器； 檢測(cè)； 應(yīng)用

0 引 言

磁敏傳感器主要用來檢測(cè)磁場(chǎng)的存在、強(qiáng)弱、方向和變化等。由于具有干擾小、體積小、生產(chǎn)成本低、對(duì)磁信號(hào)響應(yīng)靈敏等特點(diǎn)，使其在未來的信息技術(shù)、電子電力、能源工業(yè)、工業(yè)自動(dòng)控制及生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。近年來，超順磁顆粒由于具有獨(dú)特的超順磁性和高矯頑力等磁學(xué)特性，使其在生物分離和檢測(cè)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。以超順磁顆粒為信號(hào)標(biāo)記的磁檢測(cè)技術(shù)，相比于其他技術(shù)有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。磁敏生物傳感器將超順磁顆粒作為磁性標(biāo)記物，具有標(biāo)記物(磁性)穩(wěn)定性好、靈敏度高、背景干擾小、生物相容性好、定量準(zhǔn)確、制備簡(jiǎn)單、價(jià)廉、易保存等優(yōu)點(diǎn)。本文重點(diǎn)綜述磁敏生物傳感器及其在生物檢測(cè)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 磁敏生物傳感器的類型

根據(jù)磁電效應(yīng)原理不同可分為超導(dǎo)量子干涉磁敏傳感器、感應(yīng)式磁敏傳感器、磁通門式磁敏傳感器、混頻式磁敏傳感器、霍爾磁敏傳感器及磁敏電阻式傳感器等幾種類型。

1.1 超導(dǎo)量子干涉磁敏傳感器

超導(dǎo)量子干涉(superconducting quantum interference,SQUI)磁敏傳感器是基于約瑟夫遜效應(yīng)和磁通量子化現(xiàn)象發(fā)展起來的超導(dǎo)電子器件，實(shí)質(zhì)是一種將磁通轉(zhuǎn)換為電壓的磁通傳感器。作為一種靈敏度極高的磁傳感器，可靈敏地檢測(cè)多種場(chǎng)合中的磁場(chǎng)，特別對(duì)微弱磁場(chǎng)具有相對(duì)高的靈敏度，但需在低溫下操作且儀器昂貴，因此，受到使用范圍限制[1,2]。

1.2 感應(yīng)式磁敏傳感器

感應(yīng)式磁敏傳感器又稱磁電感應(yīng)式傳感器，是基于法拉第電磁感應(yīng)原理進(jìn)行磁場(chǎng)測(cè)量的傳感器。通常采用平面螺旋檢測(cè)線圈與檢測(cè)電路的電容器件組成諧振電路，當(dāng)被電磁鐵或激勵(lì)線圈磁化的磁標(biāo)記貼近檢測(cè)線圈時(shí)，線圈電感發(fā)生變化，從而導(dǎo)致電路諧振頻率的變化。該傳感器結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、輸出功率大且性能穩(wěn)定，但靈敏度不高、體積大且成本高[3,4]。

1.3 磁通門式磁敏傳感器

磁通門式磁敏傳感器是基于法拉第電磁感應(yīng)定律和軟磁材料磁飽和特性進(jìn)行磁場(chǎng)測(cè)量的傳感器。通常采用高導(dǎo)磁率的軟磁性材料(如坡莫合金)作磁芯，在飽和交變磁場(chǎng)的激勵(lì)下，磁芯發(fā)生周期性飽和與非飽和變化，感應(yīng)線圈可檢測(cè)出隨環(huán)境磁場(chǎng)強(qiáng)度而變的偶次諧波增量。該傳感器在制造工藝上非常敏感，其分辯率較高(10 pT～1 nT)，可以測(cè)量直流或低頻交流磁場(chǎng)(頻率上限約為10 kHz)，測(cè)量范圍較寬(10-10～10-4T)，存在體積較大和成本較高缺點(diǎn)，且響應(yīng)速度較慢[5]。

1.4 混頻式磁敏傳感器

混頻式磁敏傳感器是基于多頻非線性測(cè)量技術(shù)，即利用超順磁顆粒處于多頻交變磁場(chǎng)下產(chǎn)生的非線性響應(yīng)進(jìn)行磁場(chǎng)測(cè)量的傳感器。通常包含兩個(gè)激勵(lì)線圈和兩個(gè)檢測(cè)線圈，對(duì)兩個(gè)激勵(lì)線圈施加不同頻率的交變電流，由于超順磁顆粒磁化曲線的非線性可以實(shí)現(xiàn)2種頻率的混頻，兩個(gè)檢測(cè)線圈采用相反方向繞制，磁標(biāo)記位于一個(gè)線圈內(nèi)，利用兩組線圈的輸出差別可檢測(cè)混頻頻率。該傳感器具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低、靈敏度較高等特點(diǎn)[6]。

1.5 霍爾磁敏傳感器

霍爾磁敏傳感器是基于磁場(chǎng)存在下的半導(dǎo)體材料中發(fā)生的霍爾效應(yīng)制作的一種磁傳感器。當(dāng)與外磁場(chǎng)垂直的電流流過半導(dǎo)體薄片時(shí)，在垂直于電流和磁場(chǎng)的方向上將產(chǎn)生電動(dòng)勢(shì)(即霍爾電勢(shì))，該霍爾電勢(shì)與外磁場(chǎng)的磁感應(yīng)強(qiáng)度和電流大小呈正比，當(dāng)電流大小固定時(shí)，霍爾電勢(shì)完全與磁感應(yīng)強(qiáng)度呈正比。該傳感器對(duì)于強(qiáng)磁場(chǎng)測(cè)量最為理想，用于測(cè)量10-3～10-1T的磁場(chǎng)強(qiáng)度，其優(yōu)點(diǎn)是體積小、頻率響應(yīng)寬、成本低、一致性好，缺點(diǎn)是對(duì)外部壓力敏感、弱磁場(chǎng)時(shí)靈敏度不高、溫度穩(wěn)定性較差[7]。

1.6 磁敏電阻式傳感器

1)各向異性磁電阻傳感器

各向異性磁電阻(anisotropic magnetoresistance，AMR)傳感器是基于各向異性磁電阻效應(yīng)(即指鐵磁金屬或合金等鐵磁材料中，磁場(chǎng)平行電流和垂直電流方向電阻率發(fā)生變化的效應(yīng))來測(cè)量弱磁場(chǎng)的一種傳感器。AMR傳感器的靈敏度是霍爾傳感器的100倍，具有體積小、阻抗低、可靠性高及耐惡劣環(huán)境能力強(qiáng)、成本低、靈敏度較高等優(yōu)點(diǎn)，但由于AMR磁電阻率變化小，在檢測(cè)微弱磁場(chǎng)時(shí)受到限制，因而常用于測(cè)量弱磁場(chǎng)[8]。

2)平面霍爾效應(yīng)傳感器

平面霍爾效應(yīng)(planar Hall effect，PHE)傳感器是基于磁性物質(zhì)晶格的各向異性散射(即平面霍爾效應(yīng))來測(cè)量微弱磁場(chǎng)的一種傳感器。與AMR傳感器相比，PHE傳感器具有低熱漂、易獲得線性響應(yīng)、高的靈敏度(nT)和信噪比等特點(diǎn)，可用于測(cè)量微小磁場(chǎng)下沿電流方向的磁化偏移和微米、納米級(jí)的磁珠，但其靈敏度不及GMR，TMR傳感器[9,10]。

3)巨磁電阻傳感器

巨磁電阻(giant magnetoresistance，GMR)傳感器是基于巨磁電阻效應(yīng)(即指在外磁場(chǎng)作用時(shí)磁性材料的電阻率發(fā)生巨大變化的現(xiàn)象)來測(cè)量微弱磁場(chǎng)的一種傳感器。GMR傳感器繼承了AMR傳感器的優(yōu)點(diǎn)，與其相比有著更大磁電阻變化率，因而靈敏度更高，且GMR傳感器能夠測(cè)量微弱磁場(chǎng)，擴(kuò)大了磁場(chǎng)測(cè)量與應(yīng)用范圍，呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景[11]。

4)遂穿磁電阻傳感器

繼巨磁電阻效應(yīng)之后出現(xiàn)了具有更高的室溫磁電阻比值的磁性遂道結(jié)材料，基于遂穿磁電阻效應(yīng)(tunneling magnetoresistance effect,TMR)的TMR傳感器成為自旋電子學(xué)和磁敏傳感器最新的研究方向，它具有體積小、成本低、生物背景低、靈敏度高、高通量等特點(diǎn)[12]。

2 磁敏生物傳感器在生物檢測(cè)中的應(yīng)用

近年來，磁敏生物傳感器與側(cè)流免疫層析、磁弛豫分析等技術(shù)相結(jié)合，已實(shí)現(xiàn)了多種病原菌、腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞、核酸及蛋白分子等生物分子的檢測(cè)，如表1。

2.1 病原菌檢測(cè)

2001年，Miller M M等人[13]將磁顆粒作為標(biāo)記物，利用GMR傳感器研制的磁標(biāo)記陣列計(jì)數(shù)器(BARC)，實(shí)現(xiàn)了土拉熱弗朗西絲菌單鏈DNA寡聚體定量檢測(cè)，可同時(shí)檢測(cè)8種以上樣品。隨后Miller M M和NVE公司合作采用半導(dǎo)體工藝在硅基片上集成了64路GMR傳感器，設(shè)計(jì)了第三代BARC陣列芯片[14]。2007年,Meyer M H F等人[15,16]同樣將磁顆粒作為標(biāo)記物，采用頻率組合技術(shù)研制了一種小型、便攜、操作簡(jiǎn)便的混頻式磁敏生物傳感器，成功實(shí)現(xiàn)了土拉熱弗朗西絲菌、鼠疫耶爾森菌的高靈敏、快速檢測(cè)，其檢測(cè)限分別為103cfu/mL和2.5 ng/mL，線性范圍分別為104～106cfu/mL和25～300 ng/mL。Martínez S等人[17]將磁顆粒作為標(biāo)記物偶聯(lián)抗體，利用感應(yīng)微線圈作為磁顆粒標(biāo)記微生物的磁免疫分析新工具，構(gòu)建了感應(yīng)式磁敏傳感器，實(shí)現(xiàn)了大腸桿菌的簡(jiǎn)單快速檢測(cè)，當(dāng)樣品0.5μL時(shí)可檢測(cè)到為50個(gè)E.coli細(xì)胞。Issadore D等人[18]將MnFe2O4作為磁標(biāo)記，采用霍爾傳感器實(shí)現(xiàn)了金黃色葡萄球菌、糞腸球菌及黃色微球菌的檢測(cè)，其檢測(cè)線性范圍101～106細(xì)胞。Zhang Ping等人[19]采用CoFe2O4磁標(biāo)記的GMR生物傳感器檢測(cè)低濃度病毒，其檢測(cè)靈敏度為10-20mol/L。Grossman H L等人[2]利用SQUID傳感器和高靈敏的磁通量檢測(cè)器測(cè)量磁弛豫信號(hào)，實(shí)現(xiàn)了懸液中磁性標(biāo)記的單核細(xì)胞增生李斯特菌定量檢測(cè)，當(dāng)樣品體積為20，1 μL時(shí)，其檢測(cè)限分別為(5.6±1.1)×106細(xì)胞和230±40細(xì)胞。

2.2 真菌毒素檢測(cè)

真菌毒素是真菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物，對(duì)人體和動(dòng)物都有極大的危害，傳統(tǒng)檢測(cè)真菌毒素的多采用膠體金試紙條與和酶免疫試紙盒，但其靈敏度不夠高，Mak A C等人[20]采用GMR傳感器和雙抗體夾心免疫測(cè)定模式，實(shí)現(xiàn)了黃曲霉毒素B1(AFB1)、玉米赤霉烯酮、HT—2等多種真菌毒素的快速、高靈敏定量檢測(cè)，其檢測(cè)限均可達(dá)50 pg/mL。

表1 磁敏生物傳感器在生物檢測(cè)中的應(yīng)用

Tab 1 Application of magnetic sensitive biosensor in biological detection

傳感器類型檢測(cè)目標(biāo)物檢測(cè)限線性范圍參考文獻(xiàn)SQUID磁敏傳感器T細(xì)胞單核細(xì)胞增生李斯特菌β—INFDNA分子乳腺癌細(xì)胞105cell(5.6±1.1)×106cell/20μL或(230±40)cell/μL-4pmol/L105cell-----[33][2][32][23][28]感應(yīng)式磁敏傳感器PSA大腸桿菌1ng/mL50cell/0.5μL--[3][17]混頻式磁敏傳感器土拉熱弗朗西絲菌鼠疫耶爾森菌CRP103cfu/mL2.5ng/mL25ng/mL104～106cfu/mL25～300ng/mL25～2500ng/mL[15][16][34]磁通門式傳感器瓊脂糖球和牛血清白蛋白抗人IgG----[40][41]霍爾磁敏傳感器MDA—MB—468乳腺癌細(xì)胞金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和黃色微球菌DNA分子---101～105cell101～106count-[27][18][21]PHE傳感器cTnIHIV—1p24DNA分子0.01～1000ng/mL30pg/mL-0.01～1000ng/mL30～1000pg/mL0～200pmol/L[38][39][24]AMR/PHR傳感器cTnI-0.44～2.2nmol/L[35]GMR傳感器土拉熱弗朗西絲菌DNA寡聚體病毒AFB1、玉米赤霉烯酮和HT—2PTHHCGAFP兔IgG和γ—INFIL—6,CEA,G—CSF,IL—1α,γ—INF,TNF—α-10-20mol/L50pg/mL0.8pmol/L2.7ng/mL,2.4pmol/L1ng/mL12pg/mL-5,119,53,56,59,13,57fmol/L---0～100pmol/L--12～12000pg/mL--[13][19][20][36][37,29][25][31][30][29]TMR傳感器AFP,CEA糖鏈抗原DNA分子0.1μg/L30U/mL1pmol/L0.1～100μg/L30～30000U/mL-[26][26][22]

2.3 DNA檢測(cè)

Sandhu A等人[21]和Albisetti E等人[22]分別研制了微型霍爾生物傳感平臺(tái)和TMR生物傳感器，實(shí)現(xiàn)了寡核苷酸DNA分子檢測(cè)，其檢測(cè)限為1 pmol/L。de la Torre T Z G等人[23]采用SQUID傳感器檢測(cè)滾環(huán)擴(kuò)增的DNA分子，同時(shí)研究50，130，250 nm的葡聚糖包覆Fe3O4磁性微球?qū)τ跈z測(cè)性能的影響，其檢測(cè)限達(dá)到4 pmol/L，檢測(cè)時(shí)間為20 min。?sterberg F W等人[24]采用平面霍爾效應(yīng)電橋傳感器檢測(cè)磁性納米球的Brownian弛豫，實(shí)現(xiàn)了滾環(huán)擴(kuò)增的濃度為0～200pmol/L DNA分子檢測(cè)。

2.4 臨床診斷

1)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

Sharif E等人[3]和劉慶勝等人[25]分別采用感應(yīng)式磁敏傳感器和GMR多層膜傳感器實(shí)現(xiàn)了前列腺特異性抗原(PSA)和甲胎蛋白(AFP)快速、高靈敏檢測(cè)，其檢測(cè)限均為1 ng/mL。廉潔等人[26]研制了腫瘤多靶標(biāo)生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的TMR生物傳感器，在30 min內(nèi)實(shí)現(xiàn)了AFP，CEA,糖鏈抗原3種消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物的快速檢測(cè)，其檢測(cè)限分別為0.1，0.1，30 U/mL。Issadore D等人[27]將MnFe2O4作為磁標(biāo)記，采用霍爾傳感器實(shí)現(xiàn)了全血稀有乳腺癌細(xì)胞MDA—MB—468檢測(cè)，其線性范圍為101～105細(xì)胞。Johnson C等人[28]以Fe3O4為標(biāo)記物，利用磁弛豫分析與SQUID傳感器對(duì)MCF/Her2—18檢測(cè)，其檢測(cè)限為105個(gè)乳腺癌細(xì)胞。

2)細(xì)胞因子檢測(cè)

Osterfeld S J等人[29]將Fe3O4作為標(biāo)記物，利用GMR傳感器實(shí)現(xiàn)了CEA，G—CSF，IL—1α，γ—INF，TNF—α等癌癥相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)，其檢測(cè)最低濃度可達(dá)到fmol/L。Li Yuanpeng等人[30]采用構(gòu)建的GMR生物傳感器實(shí)現(xiàn)了IL—6快速高靈敏檢。Taton K等人[31]將磁性側(cè)流免疫層析技術(shù)與GMR生物傳感技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了兔IgG和γ—INF，其檢測(cè)限均為12 pg/mL。Enpuku K等人[32]采用高溫SQUID磁強(qiáng)計(jì)研究抗原/抗體結(jié)合反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)了人β—INF的檢測(cè)。

3)其他生化檢測(cè)

Flynn E R等人[33]使用SQUID檢測(cè)磁顆粒標(biāo)記的T細(xì)胞，其靈敏度為105細(xì)胞。Meyer M H F等人[34]采用混頻式磁敏傳感器實(shí)現(xiàn)了C反應(yīng)蛋白(CRP)的快速定量檢測(cè)，其檢測(cè)限為25 ng/mL，線性范圍為25～2 500 ng/mL。Oh S等人[35]基于各向異性磁電阻效應(yīng)和平面霍爾阻抗效應(yīng)研制了AMR/PHR混合型傳感器，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)0.44～2.2 nmol/L的cTnI。Dittmer W U[36]和Osterfeld S J[29]采用磁標(biāo)記技術(shù)構(gòu)建的GMR生物傳感器實(shí)現(xiàn)了甲狀旁腺素(PTH)和HCG快速高靈敏檢測(cè)，其檢測(cè)限分別為0.8,2.4 pmol/L。另外，以膠體金標(biāo)記的傳統(tǒng)側(cè)流免疫層析技術(shù)由于存在不能實(shí)現(xiàn)定量檢測(cè)，且通過光檢測(cè)其靈敏度不高等不足。為了進(jìn)一步提高靈敏度，Marquina C等人[37],Xu Quanfu等人[38],Workman S等人[39]采用磁顆粒作為標(biāo)記物，將磁性側(cè)流免疫層析技術(shù)與GMR、霍爾生物傳感技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了HCG,cTnI,HIV—1 p24抗原等生物分子的高靈敏檢測(cè)，其檢測(cè)限分別為2.7,0.01 ng/mL和30 pg/mL，該方法具有簡(jiǎn)單、快速、低成本的優(yōu)點(diǎn)，可滿足快速檢測(cè)需要。

Heim E等人[40]采用磁通門磁性弛豫分析親和素修飾超順磁顆粒與生物素標(biāo)記分析物間的結(jié)合，通過比較瓊脂糖球和牛血清白蛋白2種不同大小分析物的反應(yīng)進(jìn)程差異，獲得了不同的分析弛豫信號(hào)和在磁通門系統(tǒng)中的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。Dieckhoff J等人[41]基于磁通門測(cè)量系統(tǒng)分析30 nm磁顆粒與旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)間的相位滯后，研究中蛋白G修飾磁顆粒與分析物抗人IgG結(jié)合影響了相位滯后改變，測(cè)量磁顆粒相位滯后的改變與不同濃度分析物是呈對(duì)數(shù)模式，并且改變磁顆粒濃度，結(jié)果是與分析物濃度的對(duì)數(shù)模式呈非線性改變，該效應(yīng)適用于多數(shù)反應(yīng)規(guī)律。

3 結(jié)束語(yǔ)

隨著傳感技術(shù)、半導(dǎo)體工藝和微電子學(xué)的迅速發(fā)展，具有靈敏度高、穩(wěn)定性好及操作簡(jiǎn)單的磁敏生物傳感器在生物檢測(cè)、醫(yī)學(xué)和食品衛(wèi)生檢驗(yàn)等領(lǐng)域展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。特別是，磁敏電阻式傳感器以其靈敏度高、穩(wěn)定性好、抗干擾能力強(qiáng)、可實(shí)時(shí)檢測(cè)、小型及易自動(dòng)化、集成化等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在科學(xué)研究和免疫診斷等方面得到應(yīng)用，可用于檢測(cè)磁性標(biāo)記的低濃度DNA或蛋白等生物分子，使其成為具有應(yīng)用前景的生物分子檢測(cè)平臺(tái)[42,43]。雖然磁敏生物傳感器有了一定的發(fā)展，但將其應(yīng)用于生化物質(zhì)的現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)，離實(shí)用化還有一定距離，還需提高其測(cè)量范圍、測(cè)量精度及可靠性，研制一種集成化、微型化與網(wǎng)絡(luò)化的磁敏生物傳感器是未來發(fā)展方向。

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童朝陽(yáng)，通訊作者,E—mail：billzytong@126.com。

Magnetic sensitive biosensors and its application in biological detection*

MU Xi-hui, TONG Zhao-yang, HUANG Qi-bin

(State Key Laboratory of NBC Protection for Civilian,Beijing 102205,China)

Magnetic sensitive biosensors,as a new type of sensor for biological molecule detection,utilizes relationship between magnet and electricity,and it is sensitive to test biological molecules with magnetic marker,and magnetic signal is converted to usable output signal.Magnetic sensitive biosensor and its application in biological detection are reviewed respectively,and its future development direction are prospected.

magnetic sensitive; biosensor; detection; application

2015—06—17

國(guó)民核生化災(zāi)害防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究基金資助項(xiàng)目(SKLNBC2012—01)

10.13873/J.1000—9787(2015)09—0001—05

TP 212

A

1000—9787(2015)09—0001—05

穆晞惠(1978-)，女，黑龍江雞西人，博士研究生，助理研究員，主要從事生物檢測(cè)工作。