藥品檢驗機構(gòu)實驗室開展變更控制的研究*

◆肖 鏡 項新華 王 青 陳 旻 廖 斌 張河戰(zhàn)*

責任編輯:張盼盼

我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)普遍在質(zhì)量管理體系中建立了比較規(guī)范的變更控制系統(tǒng)，以更好地控制質(zhì)量風險，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量［1］。對于藥品檢驗機構(gòu)實驗室(以下簡稱“藥檢實驗室”)管理體系中發(fā)生的變化，特別是可能會對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的變化，如果不加以控制，便會沖擊管理體系的穩(wěn)定運行，甚至影響檢驗結(jié)果的可靠性。我國藥檢實驗室基本上都以國家認證認可的《實驗室資質(zhì)認定評審準則》和《檢測和校準實驗室能力認可準則》為指導準則建立了實驗室質(zhì)量管理體系，這兩個準則中并無專門條款對實驗室變更控制作出要求。而在世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《藥品質(zhì)量控制實驗室質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡稱“WHO GPPCL”)中明確要求藥品質(zhì)控實驗室應在其管理體系中建立書面形式的變更控制管理程序及記錄［2-5］。中國食品藥品檢定研究院在2012年通過了WHO 化學藥品預認證，現(xiàn)場檢查組專家依據(jù)WHO GPPCL 的要求特別針對實驗室建立變更管理系統(tǒng)作出了要求。本研究參考國內(nèi)、國際先進的GMP和WHO 對藥品質(zhì)控實驗室開展變更控制的要求，探討藥檢實驗室變更控制的概念、控制對象、控制要點及一般流程，為藥品檢驗實驗室實施變更控制提供參考。

1 變更控制概念

藥檢實驗室變更主要是指管理體系中任何可能對管理體系運行和檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素所發(fā)生的變動，如人、機、料、法、環(huán)、文件等質(zhì)量管理有關(guān)要素的調(diào)整變化。一般來說，變更目的都是為了不斷完善、改進管理體系及推進檢驗業(yè)務，是一種主動的預先計劃的改變。但任何變更，除了能夠解決原有問題，還有可能帶來新問題。變更控制目的并不在于控制變更的發(fā)生，而是要充分評估預先計劃的改變可能會對管理體系的有效運行和業(yè)務工作的開展產(chǎn)生的影響和質(zhì)量風險，依據(jù)評估結(jié)果采取相應措施，使得這些變化及其影響在受控的條件下進行。變更控制應該是一個系統(tǒng)化的過程，包括提出申請、分析評估、審批、實施和效果追蹤等控制環(huán)節(jié)。

2 變更分類［1］

我國現(xiàn)行GMP 要求生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)變更性質(zhì)、范圍及對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響程度進行變更分類。不同級別的變更處理程序不盡相同，因此變更分類工作決定了變更評估工作的繁重程度，直接關(guān)系到整個變更處理程序。藥檢實驗室可以參照GMP 的方法，根據(jù)變更對安全性和實驗室結(jié)果有效性的影響程度和潛在風險級別對變更進行分類，變更可分為一般變更和重大變更。一般變更指對管理體系運行和檢驗工作質(zhì)量有一定潛在影響，對于可能存在的風險有足夠的認識且采取一定措施能夠排除風險與涉及范圍較小的變更。重大變更指對管理體系運行和檢驗工作可能產(chǎn)生重大影響、可能存在質(zhì)量風險較大且難以完全認清或預知、涉及范圍廣的變更，如關(guān)鍵性設施設備的變更、檢驗方法的變更等［6］。

3 變更控制的主要對象［2-8］

3.1 外部政策、法規(guī)變更

相關(guān)外部政策、法規(guī)等發(fā)生變化可能對實驗室內(nèi)部管理體系、業(yè)務范圍和職能以及業(yè)務工作的開展提出新要求。為滿足合規(guī)的要求，藥檢實驗室實施變更控制時要評估這些外部變化可能對實驗室內(nèi)部管理體系的運行和業(yè)務工作的開展產(chǎn)生的影響，從而分析確認實驗室內(nèi)部需要做出的調(diào)整與變更。

3.2 組織管理和人員變更

組織管理和人員變更包括實驗室組織機構(gòu)設置及職能調(diào)整，內(nèi)部管理權(quán)限及工作流程的改變，崗位設置、崗位職責、崗位需求等發(fā)生的變化以及新職工入職、上崗和內(nèi)部人員調(diào)動等。對組織機構(gòu)及職能設置的變更進行控制時應主要考慮變更對人力、物力資源的配置需求以及對實驗室正常運行等的影響。對人員變動實施變更控制時要考慮人員變化對工作流程中各環(huán)節(jié)的影響以及崗位職責對相關(guān)人員的資質(zhì)要求，需要時應及時對相關(guān)人員進行配套培訓、考核與授權(quán)。

3.3 儀器設備變更

直接或間接用于檢驗的儀器設備，包括計算機硬件，都應經(jīng)過適當?shù)男阅艽_認后投入使用。儀器設備變更包括設備的更換、配件更新、故障維修、硬件升級、報廢淘汰等。發(fā)生變更的設備再投入檢驗工作前要經(jīng)過性能確認，必要時開展適用性的驗證。

3.4 材料及服務供應商變更

實驗室應對檢驗所用試劑、耗材以及供應商資質(zhì)及其所提供的產(chǎn)品或服務的質(zhì)量進行評估。當供應商發(fā)生變化，應及時啟動供應商評估程序，評估新供應商的資質(zhì)與能力。一些不同批次間質(zhì)量可能存在差異的試劑，如酶制劑等，即便未更換供應商，在更換所用產(chǎn)品批次時也應進行適用性檢查或評估驗證，以控制變更可能對檢驗結(jié)果造成的影響。

3.5 檢驗標準和方法變更

當檢驗標準發(fā)生變更時，要評估變更對所涉及的檢驗方法、檢驗操作規(guī)程及結(jié)果判定標準等可能產(chǎn)生的影響，必要時開展相關(guān)方法確認試驗以確保變更后的標準及標準方法能夠在實驗室內(nèi)部有效施行。對于非標準檢驗方法，需要經(jīng)過方法學驗證才能用于檢驗，當方法發(fā)生變更時，也要開展相應的方法驗證工作才能保證檢驗方法的科學有效。

3.6 實驗室設施及支持系統(tǒng)變更

實驗室設施發(fā)生變更時應對新的環(huán)境實施監(jiān)測，分析驗證環(huán)境質(zhì)量是否能夠滿足檢驗工作要求及環(huán)境條件的穩(wěn)定性。實驗室支持系統(tǒng)的變更，如水系統(tǒng)、氣體供應系統(tǒng)、電力系統(tǒng)、空調(diào)及通風系統(tǒng)等的變更，應充分評估其可能對實驗室工作安全性和有效性產(chǎn)生的影響，并對新系統(tǒng)進行充分驗證。

3.7 計算機軟件及系統(tǒng)的變更

實驗室采用的計算機軟件和計算機系統(tǒng)發(fā)生更換、升級等變化時，要驗證新系統(tǒng)的運行有效性和穩(wěn)定性，采取措施確保電子數(shù)據(jù)安全，以免投入使用后影響實驗室工作的正常運轉(zhuǎn)和檢驗數(shù)據(jù)采集及計算的準確性，或者造成信息丟失等嚴重后果。另外，當實驗室業(yè)務和管理工作流程、檢驗規(guī)程等發(fā)生變化時，應評估變更對實驗室信息系統(tǒng)的影響，及時調(diào)整變更相關(guān)的計算機系統(tǒng)，使得計算機系統(tǒng)的運轉(zhuǎn)與更新后的要求保持一致。

3.8 分包方變更

實驗室在選擇分包方時，需要對分包方的資質(zhì)與能力進行評價。當實驗室分包項目技術(shù)要求發(fā)生變化，或者已經(jīng)評價為合格的分包方發(fā)生重大變更，如認證認可資質(zhì)、管理體系、儀器設備、環(huán)境條件、人員素質(zhì)等，應及時對分包方進行重新評審。

3.9 文件變更

文件變更包括文件的制訂、修訂、廢止等。上述所有變更都有可能引發(fā)管理體系文件的變更，對一項變更進行評估時，應列出所有受變更影響的文件，確保所有相關(guān)文件都配套進行了變更，才能核準實施變更。變更后的文件應經(jīng)過審批，就新文件內(nèi)容對相關(guān)人員進行充分培訓，新文件發(fā)布后要及時移除舊文件，避免誤用，必要時追蹤變更后文件執(zhí)行情況。

3.10 記錄檔案管理的變更

實驗室記錄檔案是實驗室管理體系有效、合規(guī)運行的證明文件。當記錄檔案的收集方式、保存方式、保存期限、使用要求及存放地點或環(huán)境發(fā)生變更時，要充分評估變更可能對檔案完整性和信息安全性產(chǎn)生的影響，也要確保滿足外部法律、法規(guī)及認證認可規(guī)范的要求。

3.11 場所變更［8］

實驗室地點發(fā)生變化或新增其它檢驗場所是重大變更，變更控制工作涉及到管理體系的全部要素，包括相關(guān)法律證明文件(法人證書、組織機構(gòu)代碼等)，合同評審記錄及檢驗報告中的地址，人員的配套培訓，設備轉(zhuǎn)移后的性能驗證和確認，材料和服務供應商發(fā)生變化的再評價，試劑與耗材的妥善轉(zhuǎn)移和入庫保存，實驗室專業(yè)搬遷公司的評估和選擇，檢驗方法的轉(zhuǎn)移確認，設施和環(huán)境條件的需求設計及驗證驗收，記錄檔案的安全轉(zhuǎn)移和存放，檢驗結(jié)果的保證，針對新場所運行中不完善事項的糾正或預防措施，管理體系文件的配套制修訂以及對客戶、相關(guān)上級機構(gòu)和認證認可機構(gòu)的報告?zhèn)浒富蛑匦抡J證等多個方面。

4 變更控制的一般流程［6-14］

實驗室應建立文件化的變更控制程序，確保發(fā)生變更時有文件支持，進而保證變更過程的系統(tǒng)性和可追溯性，這一要求在WHO GPPCL 2.3 中有明確的規(guī)定。

變更控制的基本流程包括變更申請、變更受理、變更評估、變更方案的實施和效果評價、變更通告、變更正式實施、變更結(jié)果跟蹤確認、變更記錄歸檔等環(huán)節(jié)，見圖1。

4.1 變更申請

變更發(fā)起部門提出變更申請，申請內(nèi)容包括:變更申請人及部門、申請時間、變更內(nèi)容描述(當前狀況、目標狀況、變更原因等)、變更方案(實現(xiàn)變更需要的資源、驗證要求、人員培訓要求、涉及的相關(guān)文件的變更要求、實施措施、建議完成的時限等)、變更可能產(chǎn)生的影響(對外部和實驗室內(nèi)部其它各相關(guān)部門可能產(chǎn)生的所有影響)等，同時還要提交必要的變更支持性資料。變更申請經(jīng)本部門負責人審核同意后提交質(zhì)量管理部門受理。

圖1 變更控制基本流程圖

4.2 變更受理

質(zhì)量管理部門收到變更申請后，要審核申請材料是否齊全，初步審核變更的必要性，評估變更類別。在判斷變更是否必要時，可主要考慮以下4 方面:(1)是否符合法律、法規(guī)要求;(2)是否是上級、或者外部認證認可機構(gòu)的要求;(3)是否為實驗室安全方面的要求;(4)是否能促進檢驗工作質(zhì)量或提高工作效率。如果以上任何一個問題的答案是肯定的，那么就認為應該發(fā)起變更。

4.3 變更評估

變更申請正式受理后，應依據(jù)判定變更類別進行評估和審批。對于一般變更，變更管理負責人可以根據(jù)變更對實驗室檢驗與管理工作產(chǎn)生的潛在影響及變更方案對變更申請進行審批。對于重大變更，質(zhì)量管理部門應組織所有相關(guān)部門對變更進行評估，對變更內(nèi)容和實施方案等達成共識，形成評估意見，變更管理負責人根據(jù)評估意見審批變更申請。質(zhì)量管理部門應及時將變更申請的審批情況反饋給變更申請部門。

4.4 變更方案實施和效果評價

各部門接到變更審批反饋后，按照制定好的變更方案組織實施，各項任務的實施要進行監(jiān)測并記錄，必要時，質(zhì)量管理部門要對變更任務的執(zhí)行過程進行監(jiān)督，最終對變更方案的實施效果進行評價，確保各項驗證結(jié)果都能滿足要求，所有相關(guān)文件均已修訂、更新，相關(guān)人員已接受必要的培訓。

4.5 變更通告

涉及法律、法規(guī)、規(guī)范及相關(guān)外部許可要求的變更，應按照相關(guān)規(guī)定進行申報或備案，獲得許可后進行正式變更;當與客戶提前有約定的事項發(fā)生變更時，必要時應提前通知客戶，取得客戶同意后才能實施變更。變更事項及計劃實施日期等相關(guān)信息，要預先告知變更影響的所有部門以保證管理體系內(nèi)部的信息通暢，各項工作能夠順利接口和運行。

4.6 變更正式實施和結(jié)果跟蹤

質(zhì)量管理部門對所有變更方案實施證明文件進行核對，確認符合要求時，由變更管理負責人批準變更，質(zhì)量管理部門及時通知變更申請部門正式實施。變更實施后，質(zhì)量管理部門應對變更執(zhí)行結(jié)果進行跟蹤確認并形成記錄，變更全過程完成。

4.7 變更控制記錄

變更全過程要有詳細記錄，包括變更的申請審批表、實施方案、評估報告、相關(guān)支持性材料，如實驗原始數(shù)據(jù)、驗證報告、分析報告等。變更控制的相關(guān)檔案建議由質(zhì)量管理部門統(tǒng)一保存。另外，質(zhì)量管理部門應該建立一個管理體系變更登記臺賬，臺賬登記信息包括變更編號、變更申請部門、變更類型、變更內(nèi)容簡述、變更申請日期、變更實施日期、變更完成日期及備注信息等。臺賬登記管理方法可全面監(jiān)控和分析所有變更的實施情況和進度，對變更數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，為管理改進提供依據(jù)，年度變更情況分析可納入實驗室管理評審。

5 問題與建議

對于我國的藥檢實驗室，變更控制管理還是一個比較新的概念，在實驗室內(nèi)推行變更控制時，實驗室技術(shù)人員可能會認為審批流程繁瑣、記錄任務重，因而敷衍了事甚至私自進行變更而拒不執(zhí)行變更控制程序，使得越來越多的變更不可控，質(zhì)量風險增加，嚴重時會直接影響檢驗結(jié)果的質(zhì)量。因此，要加強對相關(guān)人員的培訓教育，提高其對變更控制意義的認識［10］。

在變更實施前如果評估工作不夠充分，在實施后可能會發(fā)現(xiàn)變更不可行，已經(jīng)進行的變更項目可能要作廢。這樣不但不能排除風險，反而在費用、時間、資源等方面造成了變更損失。因此，要加強培訓學習，提高相關(guān)人員在變更管理方面的專業(yè)水平，盡可能將變更控制在設計與評估階段，保證變更有效實施。

為了使變更控制過程更加規(guī)范、有效，可以開發(fā)設計變更控制的計算機軟件系統(tǒng)，變更的申請、審核、批準、實施到確認關(guān)閉等都采用電子化記錄和管理，這樣便能夠更加及時、有效的追蹤變更進展，節(jié)約人力、物力成本，也便于對變更相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析［14］。

［1］衛(wèi)生部.中華人民共和國衛(wèi)生部令第79 號 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.2011.

［2］國家認證認可監(jiān)督管理委員會.國認實函［2006］141 號 實驗室資質(zhì)認定評審準則［S］.2006.

［3］中國合格評定國家認可委員會.CNAS-CL01:2006 檢測和校準實驗室能力認可準則［S］.2006.

［4］World Health Organization(WHO).WHO Technical Report Series，No.957 WHO Guideline on Good Practices for Pharmaceutical Quality Control Laboratories［S］.2010.

［5］張河戰(zhàn)，毛 歆，張才煜.世界衛(wèi)生組織藥品質(zhì)控實驗室管理規(guī)范簡介［J］.中國藥事，2011，25(3):301-312.

［6］劉枳岑，梁 毅.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的變更控制［J］.中國藥業(yè)，2009，18(18):5-7.

［7］丁周延，杜 鵑.解析藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的變更控制［J］.民營科技，2014(7):293-294.

［8］宋洪波，白文莉，姜文紅.淺談針對實驗室地點變更的內(nèi)審要點［J］.黑龍江科學，2014，5(6):49.

［9］裴有志，張 歡.淺談藥品生產(chǎn)中的變更控制［J］.北方藥學，2014，11(9):98-99.

［10］鄒 瑩.新版藥品GMP 中的變更控制［J］.河北化工，2011，34(7):30-32.

［11］葉民雄.藥品生產(chǎn)企業(yè)如何實施變更控制［J］.商品與質(zhì)量:學術(shù)觀察，2011(11):214.

［12］李鵬飛.如何理解藥品GMP 管理中的變更控制［J］.管理觀察，2009(5):21-22.

［13］石秀蘭.藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中的變更控制管理［J］.中國醫(yī)藥導報，2009，6(12):116-117.

［14］季 軍.偏差調(diào)查和變更控制在質(zhì)量體系中的重要作用［J］.醫(yī)藥工程設計，2008，29(4):41-44.