肺動(dòng)脈高壓患者肺循環(huán)參數(shù)不同測(cè)量方法的可靠性

丁春麗管麗華張曉春周達(dá)新△王 璐潘文志陳海燕

（1南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 南陽(yáng) 473200；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科-上海市心血管病研究所 上海 200032）

肺動(dòng)脈高壓患者肺循環(huán)參數(shù)不同測(cè)量方法的可靠性

丁春麗1管麗華2張曉春2周達(dá)新2△王 璐1潘文志2陳海燕2

（1南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 南陽(yáng) 473200；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科-上海市心血管病研究所 上海 200032）

目的 應(yīng)用不同方法測(cè)量肺動(dòng)脈高壓患者肺循環(huán)參數(shù)，評(píng)價(jià)VigilanceⅡ系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）法預(yù)測(cè)肺總阻力（total pulmonary resistance，TPR）的可靠性，并評(píng)價(jià)TTE測(cè)量肺動(dòng)脈壓的臨床價(jià)值。方法選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科收治的38例肺動(dòng)脈高壓患者（21例有心內(nèi)分流，17例無(wú)心內(nèi)分流）的TTE及右心導(dǎo)管測(cè)量肺循環(huán)參數(shù)，同時(shí)應(yīng)用VigilanceⅡ系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法、Fick法、TTE法測(cè)量TPR，并進(jìn)行回歸相關(guān)分析。結(jié)果熱稀釋法、TTE法與Fick法所測(cè)量的TPR值之間均有相關(guān)性，無(wú)心內(nèi)分流患者的相關(guān)性高于有心內(nèi)分流患者，有心內(nèi)分流患者TTE法與Fick法測(cè)量值之間線性關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，全部患者及無(wú)心內(nèi)分流患者熱稀釋法、TTE法測(cè)得的TPR與Fick法測(cè)量值之間的線性關(guān)系均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TTE與右心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈壓力值之間有相關(guān)性，無(wú)心內(nèi)分流患者之間的相關(guān)性高于有心內(nèi)分流患者。結(jié)論VigilanceⅡ系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法可精確估測(cè)無(wú)心內(nèi)分流患者的TPR；TTE能夠很好地估測(cè)肺動(dòng)脈壓力，可以作為估測(cè)無(wú)心內(nèi)分流患者TPR的一種方法，但估測(cè)有心內(nèi)分流患者TPR時(shí)要慎重。

肺動(dòng)脈高壓； 超聲心動(dòng)圖； VigilanceⅡ系統(tǒng)； 連續(xù)熱稀釋法； Fick法

【Abstraet】 Objcetivc To evaluate the reliability of continuous thermodilution of VigilanceⅡmonitor system and transthoracic echocardiography（TTE）in measuring total pulmonary resistance（TPR）in patients with pulmonary arterial hypertention（PAH），and to evaluate the clinical value of TTE in assessing pulmonary pressure. Mcthods Thirty-eight PAH patients hospitalized in Zhongshan Hospital of Fudan University were recruited，among whom 21 had intracardial shunt.Pulmonary hemodynamic parameters were measured by transthoracic echocardiography（TTE）and right catheterization（RCH）examination.TPR was obtained with continuous thermodilution technique of VigilanceⅡmonitor system，F(xiàn)ick＇s principle and TTE respectively. Rcsults The TPR measured by TTE and continuous thermodilution were correlated with TPR by Fick＇s principle，and it was morecorrelative in patients without intracardial shunt than those with intracardial shunt.However，regression models of TPR by TTE and Fick＇s principle in patients with intracardial shunt were not statistically significant.TPR measured by continuous thermodilution and TTE in all the patients and patients without intracardial shunt was significantly correlated with TPR measured by Fick＇s principle. Pulmonary arterial pressures（PAP）measured by TTE and RCH were more correlative in patients without intracardial shunt than those with intracardial shunt. Conelusions Continuous thermodilution of VigilanceⅡmonitor system can accurately estimate the TPR in patients without intracardial shunt.TTE can be used to estimate PAP and TPR those without intracardial shunt accurately，while it should be careful to apply TTE in estimating patients with intracardial shunt.

【Kcy words】 pulmonary arterial hypertension； echocardiography； VigilanceⅡmonitor system；continuous hermodilution； Fick's principle

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是以肺循環(huán)阻力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，由多種病因引起，最終出現(xiàn)右心衰竭的一種疾病。我國(guó)先天性心臟病相關(guān)的PAH發(fā)病率較高，當(dāng)先天性心臟病左向右分流相關(guān)性PAH患者肺血管阻力發(fā)展到一定程度，出現(xiàn)右向左分流即艾森門格爾綜合征時(shí)，患者就會(huì)失去糾正缺損的機(jī)會(huì)，因此測(cè)定肺循環(huán)的參數(shù)非常重要。

目前，測(cè)量肺循環(huán)阻力的方法主要有有創(chuàng)的熱稀釋法、Fick法和無(wú)創(chuàng)的經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖法（transthoracic echocardiography，TTE），每一種方法都有優(yōu)缺點(diǎn)。熱稀釋法主要是根據(jù)右心房與肺動(dòng)脈的溫度差，利用Stewart-Hamilton熱量守恒方程計(jì)算出肺阻力；它的優(yōu)點(diǎn)主要是測(cè)量結(jié)果不受吸入氧氣的影響，操作簡(jiǎn)便，無(wú)需抽血，缺點(diǎn)是有創(chuàng)測(cè)量，當(dāng)存在心內(nèi)分流、三尖瓣反流、肺動(dòng)脈瓣反流時(shí)不能準(zhǔn)確測(cè)定右心房與肺動(dòng)脈的溫度差。Fick法是以氧為指示劑測(cè)量肺阻力的方法，基本原理為肺部的氧消耗量等于流經(jīng)肺部的血流量與動(dòng)靜脈血中氧含量差值的乘積；其優(yōu)點(diǎn)是不受心內(nèi)血流影響，缺點(diǎn)是需要多部位抽血，并受個(gè)體基礎(chǔ)代謝率影響。TTE法主要是根據(jù)多普勒效應(yīng)原理計(jì)算得到肺阻力，其優(yōu)點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)測(cè)量，操作簡(jiǎn)便，可重復(fù)操作，能獲得肺阻力以外的生理參數(shù)；缺點(diǎn)是超聲探頭定位困難，易受體位變化和操作者影響，穩(wěn)定性較差。PAH患者無(wú)論是由心內(nèi)分流引起的，還是由其他原因引起的，往往存在肺動(dòng)脈瓣、三尖瓣反流，故PAH患者血流動(dòng)力學(xué)的測(cè)量Fick法的精確度高于熱稀釋法。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)［1-2］報(bào)道TTE測(cè)量肺阻力與熱稀釋法或Fick法測(cè)得的值有很好的相關(guān)性，但還不能取代有創(chuàng)的測(cè)量方法。Hachulla等［3］報(bào)道TTE檢查懷疑PAH的36例患者，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查證實(shí)18例有PAH，3例左心疾病相關(guān)性PAH，12例沒(méi)有PAH。目前未見(jiàn)有關(guān)有無(wú)心內(nèi)分流PAH患者不同方法測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)可靠性的報(bào)道。

本研究應(yīng)用VigilanceⅡ系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法、Fick法、TTE 3種方法測(cè)量全肺阻力（total pulmonary resistance，TPR），以Fick法為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)VigilanceⅡ系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法、TTE法測(cè)量有無(wú)心內(nèi)分流PAH患者TPR的可靠性，同時(shí)評(píng)價(jià)TTE測(cè)量肺動(dòng)脈壓的臨床價(jià)值。

資料和方法

研究對(duì)象PAH患者38例，均為經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科TTE提示有PAH的患者，男10例，女28例。年齡19～75歲，平均（39.55± 13.75）歲；身高150～181 cm，平均（161.50±7.74）cm；體重35～80 kg，平均（54.49±10.23）kg；體表面積1.23～2.0 m2/kg，平均（1.57±0.17）m2/kg；血紅蛋白10.70～21.80 g/d L，平均（15.01±2.55）g/d L。根據(jù)2009年ESC臨床分類，分為先心相關(guān)性PAH 21例，特發(fā)性PAH 11例，結(jié)締組織疾病相關(guān)性PAH 2例，左心功能疾病相關(guān)性PAH 3例，1例超聲心動(dòng)圖提示PAH而右心導(dǎo)管（right heart catheterization，RHC）測(cè)值正常。所有患者均行TTE和RHC檢查。所有研究對(duì)象均排除嚴(yán)重肝腎功能不全、感染性疾病及心律失常。

右心導(dǎo)管檢查建立靜脈通路，連接心電圖，連接肱動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)，Edward心肺監(jiān)護(hù)儀，輸入身高、體重、血紅蛋白等參數(shù)，連接Swan-Ganz六腔漂浮導(dǎo)管和Vigilance血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，穿刺鎖骨下靜脈，置入Swan-Ganz六腔漂浮導(dǎo)管，導(dǎo)管另一端與壓力換能器相連接。在X射線透視和壓力監(jiān)測(cè)下緩慢推進(jìn)，邊觀察壓力波形邊緩慢置入導(dǎo)管，然后打開(kāi)氣囊使其順血流漂入；隨著導(dǎo)管緩慢進(jìn)入，心電監(jiān)護(hù)儀上依次可見(jiàn)上腔靜脈、右心房、下腔靜脈、右心室、肺動(dòng)脈壓力波形，穩(wěn)定2 min后記錄上腔靜脈、右房、下腔靜脈、右室及肺動(dòng)脈壓力、肺毛細(xì)血管楔壓；同時(shí)記錄Edward監(jiān)護(hù)儀顯示的上腔靜脈、右房、下腔靜脈、右室、肺動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管部位的血氧飽和度。使用VigilanceⅡ血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，將系統(tǒng)設(shè)置在連續(xù)熱稀釋法測(cè)定心輸出量模式，通過(guò)連續(xù)熱稀釋法，依據(jù)熱量守恒的定律（改良的Stewart-Hamilton公式）測(cè)量心輸出量，要求連續(xù)測(cè)定10次，取后3次結(jié)果，每次誤差＜10％，取其均值，并通過(guò)該系統(tǒng)同時(shí)得出TPR。

根據(jù)Fick法計(jì)算TPR：

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)資料以±s表示。2種測(cè)量肺動(dòng)脈壓力方法間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析法，3種TPR測(cè)量方法間的比較采用線性回歸分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

PAh患者肺動(dòng)脈壓力TTE測(cè)量值與Rh C測(cè)量值的相關(guān)性全部PAH患者，無(wú)論是SPAP是還是MPAP，TTE與RHC測(cè)量值均有相關(guān)性（R＞0.5）。SPAP右心導(dǎo)管測(cè)量值低于TTE測(cè)量值，MPAP右心導(dǎo)管測(cè)量值高于TTE測(cè)量值。

依據(jù)PAH患者有無(wú)心內(nèi)分流分為兩組，兩組患者SPAP、MPAP的TTE測(cè)量值與RHC測(cè)量值均有顯著的相關(guān)性（R＞0.5），無(wú)心內(nèi)分流組患者的相關(guān)性高于有心內(nèi)分流組患者。無(wú)心內(nèi)分流組患者SPAP、MPAP的RHC測(cè)量值高于TTE測(cè)量值；有心內(nèi)分流組患者SPAP、MPAP的RHC測(cè)量值低于TTE測(cè)量值（表1）。

表1 PAh患者肺動(dòng)脈壓力兩種測(cè)量方法的相關(guān)分析Tab 1 Corrclation analysis of pulmonary artcry prcssurc in PAh paticnts by two ways（±s，mm Hg）

表1 PAh患者肺動(dòng)脈壓力兩種測(cè)量方法的相關(guān)分析Tab 1 Corrclation analysis of pulmonary artcry prcssurc in PAh paticnts by two ways（±s，mm Hg）

1 mm Hg=0.133 kPa.

GroupTTERHCRSPAP of all patients104.74±29.8199.92±29.870.647MPAP of all patients59.81±18.8062.68±21.400.574SPAP of patients with shunt116.62±25.27107.43±26.430.502MPAP of patients with shunt66.00±17.7765.33±19.770.552SPAP of patients without shunt90.06±29.0390.65±32.000.702674 MPAP of patients without shunt50.98±18.2059.41±23.450.

PAh患者TPR不同測(cè)量方法所得值的比較全部PAH患者TPR值，以Fick法為標(biāo)準(zhǔn)，熱稀釋法測(cè)量值、TTE測(cè)量值均與Fick法有線性相關(guān)性；并且它們之間的線性關(guān)系具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。三者測(cè)量值中，F(xiàn)ick法最高，熱稀釋法次之，TTE最低。

依據(jù)PAH患者有無(wú)心內(nèi)分流進(jìn)行分組，無(wú)心內(nèi)分流組患者TPR，熱稀釋法測(cè)量值、TTE法測(cè)量值與Fick法測(cè)量值的相關(guān)性均高于有心內(nèi)分流組，無(wú)心內(nèi)分流組患者的回歸模型均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，線性關(guān)系顯著（P＜0.05）。有心內(nèi)分流組患者TPR，TTE測(cè)量值與Fick法測(cè)量值之間有相關(guān)性（R=0.385），但它們之間的回歸模型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2、3，圖1～6）。

表2 PAh患者TPR 3種測(cè)量方法的測(cè)量值Tab 2 Mcasuring valuc of TPR by 3 ways in PAh paticnts（dyne·s·cm-5，±s）

表2 PAh患者TPR 3種測(cè)量方法的測(cè)量值Tab 2 Mcasuring valuc of TPR by 3 ways in PAh paticnts（dyne·s·cm-5，±s）

MethodAll patientsPatients with shuntPatients without shuntThermodilution1 175.95±778.81922.58±562.511 488.88±904.83Fick1 334.14±993.781 176.79±1 094.201 528.48±845.39TTE752.16±418.75652.18±354.83 875.66±467.75

表3 PAh患者TPR 3種測(cè)量方法回歸相關(guān)分析Tab 3 Rcgrcssion eorrclation analysis of TPR by 3 ways in PAh paticnts

圖1 全部患者TPR Fiek法與熱稀釋法測(cè)量值的散點(diǎn)圖Fig 1 Seattcr diagram of TPR of all paticnts by Fiek and thcrmodilution

圖2 全部患者TPR Fiek法與TTE法測(cè)量值的散點(diǎn)圖Fig 2 Seattcr diagram of TPR of all paticnts by Fiek and TTE

圖3 無(wú)分流組患者TPR Fiek法與熱稀釋法測(cè)量值的散點(diǎn)圖Fig 3 Seattcr diagram of TPR of paticnts without shunt by Fiek and thcrmodilution

圖4 無(wú)分流組患者TPR Fiek法與TTE法測(cè)量值的散點(diǎn)圖Fig 4 Seattcr diagram of TPR of paticnts without shunt by Fiek and TTE

圖5 有分流組患者TPR Fiek法與熱稀釋法測(cè)量值的散點(diǎn)圖Fig 5 Seattcr diagram of TPR of paticnts with shunt by Fiek and thcrmodilution

圖6 有分流組患者TPR Fiek法與TTE法測(cè)量值的散點(diǎn)圖Fig 6 Seattcr diagram of TPR of paticnts with shunt by Fiek and TTE

討 論

PAH是指各種原因引起臨床表現(xiàn)為升高的肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力［4］。PAH實(shí)質(zhì)是肺循環(huán)阻力逐漸升高，而到晚期出現(xiàn)嚴(yán)重右心衰時(shí)，肺動(dòng)脈壓反而會(huì)下降。肺血管阻力能更好地反映肺循環(huán)功能及肺血管結(jié)構(gòu)改變的程度。當(dāng)先天性心臟病存在大量左向右分流導(dǎo)致肺循環(huán)流速和流量增加時(shí)，肺動(dòng)脈壓力往往出現(xiàn)不同程度的增高，而肺血管阻力并不一定升高，或其升高遠(yuǎn)低于肺動(dòng)脈壓力，故臨床更注重肺血管阻力而非肺動(dòng)脈壓力。本研究采用右心導(dǎo)管、TTE測(cè)量肺動(dòng)脈壓力的同時(shí)采用Vigilance系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法、Fick法和TTE 3種方法測(cè)量TPR。

本研究中TTE能夠很好地預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈壓力，全部患者肺動(dòng)脈壓TTE測(cè)值與RHC測(cè)值的相關(guān)性低于國(guó)內(nèi)外報(bào)道［5-6］，但與Finkelhor等［7］報(bào)道的接近；進(jìn)行分組后，無(wú)心內(nèi)分流患者的SPAP、MPAP相關(guān)性均高于有心內(nèi)分流患者，目前尚未見(jiàn)超聲測(cè)量有無(wú)心內(nèi)分流PAH患者SPAP、MPAP值相關(guān)性的報(bào)道。Constantinescu等［8］等報(bào)道15例無(wú)心內(nèi)分流PH患者，超聲測(cè)量值均低于RHC測(cè)量值；王慧等［9］報(bào)道47例有心內(nèi)分流的PH患者的SPAP超聲測(cè)量值高于RHC測(cè)量值，與本研究結(jié)果一致。本組研究中有心內(nèi)分流的患者TTE測(cè)量SPAP、MPAP值高于RHC測(cè)量值，而無(wú)心內(nèi)分流的患者與此相反。對(duì)于有分流的患者，特別是心室水平左向右分流時(shí)，分流易于三尖瓣反流混在一起，導(dǎo)致TTE測(cè)量值偏高。TTE測(cè)量時(shí)應(yīng)多切面掃查以獲得三尖瓣或肺動(dòng)脈瓣實(shí)際的反流頻譜，同時(shí)適當(dāng)調(diào)節(jié)增益以清晰顯示頻譜邊緣。本組研究中有1例患者術(shù)前TTE測(cè)量SPAP為47 mm Hg，而RHC測(cè)量值正常。考慮可能與患者做TTE前未充分休息、運(yùn)動(dòng)量較大及TTE測(cè)量三尖瓣反流束取樣線未置于三尖口有關(guān)，另外也受右房壓力的影響。

Mehta等［10］報(bào)道連續(xù)熱稀釋法測(cè)量肺循環(huán)參數(shù)優(yōu)于間斷熱稀釋法。本研究結(jié)果顯示Vigilance系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法測(cè)量TPR值與Fick法測(cè)量值有很好的相關(guān)性。從熱稀釋法與Fick法TPR測(cè)量值的散點(diǎn)圖及統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，在無(wú)心內(nèi)分流組患者中兩者幾乎成直線相關(guān)，兩者的相關(guān)性顯著高于有心內(nèi)分流組患者，無(wú)論有無(wú)心內(nèi)分流熱稀釋法，TPR測(cè)量值均低于Fick法測(cè)量值?？紤]主要原因如下：（1）使用Vigilance系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法測(cè)量有心內(nèi)分流患者的TPR時(shí)，由于存在心內(nèi)分流，導(dǎo)致右心房至肺動(dòng)脈的溫度差增加，引起心輸出量測(cè)值增加，導(dǎo)致TPR測(cè)量減小。（2）本組研究選擇的肺動(dòng)脈高壓患者均存在肺動(dòng)脈返流、三尖瓣返流，溫度增加的血液沒(méi)有完全流進(jìn)肺動(dòng)脈，結(jié)果使熱稀釋法測(cè)量心輸出量值增大，而TPR測(cè)量值減小。（3）不同部位的心內(nèi)分流對(duì)TPR有不同程度的影響。

超聲心動(dòng)圖有多種方法估測(cè)肺血管阻力［11］。本組研究中TTE法TPR測(cè)量值與Fick法測(cè)量值有相關(guān)性，但要低于國(guó)內(nèi)外報(bào)道［1，12］，可能與測(cè)量方法不同有關(guān)。進(jìn)行分組后，兩組雖然均具有正相關(guān)性，但無(wú)心內(nèi)分流組相關(guān)性顯著高于有分流組，因此存在心內(nèi)分流的先心病患者，如TTE提示TPR升高，一定要進(jìn)行心導(dǎo)管檢查，進(jìn)一步判斷能否進(jìn)行手術(shù)治療；從兩者的線性相關(guān)散點(diǎn)圖上，全部患者及分組患者，兩者的相關(guān)性均隨TPR升高而相關(guān)程度增加，這可能與下列情況有關(guān)：做TTE前雖然讓患者充分休息，但與心導(dǎo)管環(huán)境相比，患者仍有一定的運(yùn)動(dòng)量；隨著病情加重，患者心臟的代償能力下降，運(yùn)動(dòng)量不同導(dǎo)致的誤差減少，相關(guān)程度增加。因此對(duì)于TTE提示輕度TPR升高的患者，一定要謹(jǐn)慎診斷為PAH，避免增加患者的心理負(fù)擔(dān)及不必要的醫(yī)療費(fèi)用，必要時(shí)做心導(dǎo)管檢查進(jìn)一步明確診斷。

本研究顯示，無(wú)心內(nèi)分流時(shí)，Vigilance系統(tǒng)連續(xù)熱稀釋法測(cè)量TPR準(zhǔn)確度較高，可以代替Fick法，但有心內(nèi)分流時(shí)，與Fick法測(cè)量結(jié)果有一定差別，建議用Fick法計(jì)算TPR評(píng)估相關(guān)參數(shù)。TTE能夠很好地預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈壓力，并能作為預(yù)測(cè)無(wú)心內(nèi)分流患者TPR的一種測(cè)量方法，但估測(cè)有心內(nèi)分流患者TPR時(shí)要慎重。本研究還有以下不足之處：一是未考慮三尖瓣反流、肺動(dòng)脈反流程度對(duì)其血流頻譜的影響，二是病例數(shù)較少，今后將擴(kuò)大病例數(shù)作進(jìn)一步的研究。

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Rcliability of diffcrcnt mcasuring mcthods of pulmonary eireulation paramctcrs in paticnts with pulmonary artcrial hypcrtcnsion

DING Chun-li1，GUAN Li-hua2，ZHANG Xiao-chun2，ZHOU Da-xin2△，
WANG Lu1，PAN Wen-zhi2，CHEN Hai-yan2
（1Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Nanyang 473200，Henan Province，China；2Department of Cardiology，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University-Shanghai Cardiovascular Disease Institute，Shanghai 200032，China）

R 543.2

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.06.006

2014-08-22；編輯：王蔚）

上海市科委生物醫(yī)藥項(xiàng)目（11411951101）

△Corresponding author E-mail：zhoudaxin@msn.com

*This work was supportcd by Shanghai Munieipal Seicnec and Tcehnology Commission of Biopharmaecutieal Projcet（11411951101）.