住院兒童單獨使用萬古霉素或聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦治療后的腎毒性比較

高 璇 李 靜 李智平

（復旦大學附屬兒科醫(yī)院藥劑科 上海 201102）

住院兒童單獨使用萬古霉素或聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦治療后的腎毒性比較

高 璇 李 靜 李智平△

（復旦大學附屬兒科醫(yī)院藥劑科 上海 201102）

目的 探討哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，PLTZ）聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素（vancomycin，VAN）在兒童中是否會導致腎毒性的發(fā)生率增加，及其他可能增加腎毒性的混雜危險因素。方法 收集2004年1月1日至2014年12月31日之間在復旦大學附屬兒科醫(yī)院住院治療的250例患兒，采用單中心、回顧性隊列研究。治療前腎功能正常并接受至少48 h的VAN治療的患兒被納入分析。其中125例患兒接受至少48 h的PLTZ聯(lián)合VAN靜脈滴注（聯(lián)合組），余125例接受VAN治療（VAN組）。對肌酐和尿素氮等檢驗數(shù)據(jù)和主要結(jié)果進行單因素分析，評估聯(lián)合用藥的風險因素對治療后7天內(nèi)腎毒性發(fā)病率的影響。其中，腎毒性的主要終點定義為血清肌酐濃度至少增長1.5倍。結(jié)果共有250例患兒納入研究，其中有125例同時接受至少48 h靜脈滴注PLTZ與VAN（聯(lián)合用藥組）治療，另外共有125例接受VAN和頭孢吡肟而不接受PLTZ治療（單純VAN組）。聯(lián)合用藥組腎毒性發(fā)生率為48.8％（61/125），單純VAN組為12.0％（15/125）。與單純VAN治療相比，PLTZ 與VAN聯(lián)合治療顯示腎毒性的發(fā)生率增加6.99倍（OR=6.99，95％CI=3.67～13.30，P=0.001）。結(jié)論VAN聯(lián)合PLTZ治療可以顯著增加患兒的腎毒性發(fā)生率。與成人的研究結(jié)果相比，兒童中聯(lián)用VAN與PLTZ可能存在更高的風險。

哌拉西林/他唑巴坦； 萬古霉素； 腎毒性； 急性腎損傷； 兒童

【Abstraet】 Objcetivc To determine whether the addition of piperacillin-tazobactam lead to an increased incidence of nephrotoxicity in children receiving vancomycin and to explore potential confounding factors that may increase the risk of vancomycin-induced nephrotoxicity. Mcthods A single-center，retrospective cohort study was carried out in Children＇s Hospital of Fudan University. Two hundred and fifty children hospitalized with normal baseline renal function between Jan.1，2004 and Dec.31，2014，who received a minimum of 48 hours of vancomycin for any indication were includedin the analysis.Of these patients，125 received aminimum of 48 hours of intravenous piperacillintazobactam concurrently with vancomycin（combination group）；125 received vancomycin without piperacillin-tazobactam（vancomycin group）.Single factor analysis was performed to assess the effect of the risk factors on the incidence of nephrotoxicity within the first 7 days of vancomycin treatment，based on creatinine and urea nitrogen level.The primary end point of nephrotoxicity was defined as a minimum 1.5 fold increase in serum creatinine concentration. Rcsults Nephrotoxicity developed in 15（12.0％）of 125 patients in the vancomycin group and in 61（48.8％）of 125 patients in the combination group（P=0.001）.Patients with piperacillin-tazobactam added to vancomycin exhibited an increased incidence of nephrotoxicity，with an odds ratio of 6.99（OR=6.99，95％CI=3.67-13.30）. Conelusions We observed an increased incidence of nephrotoxicity in vancomycin-treated patients who received concomitant piperacillin-tazobactam.Compared with adult，there may be a higher risk in children treated with vancomycin and piperacillin-tazobactam.

【Kcy words】 piperacillin-tazobactam； vancomycin； nephrotoxicity； acute kidney injury； child

兒童急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的住院患者如果病情繼續(xù)發(fā)展，可能會進一步提高腎臟疾病發(fā)病率和致死率［1］。通常繼發(fā)于藥物引起的腎毒性在臨床中較為常見，包括藥物導致的腎血流灌注不足［如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，非類固醇抗炎藥（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）等］，腎小管壞死（如氨基糖苷抗生素等），或藥物過敏后的腎臟炎性損傷（如NSAIDs，萘夫西林等）［2-3］。萬古霉素（vancomycin，VAN）是一種廣泛應(yīng)用于靜脈內(nèi)對抗革蘭陽性菌的抗生素，其適應(yīng)證包括治療（但不限于）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染［4］。隨著VAN作為治療MRSA的首選藥物而廣泛使用，對其不良反應(yīng)的防治也越來越不容忽視［5］，多數(shù)研究顯示其主要的不良反應(yīng)是腎毒性［6-7］，早先已有多項研究報道顯示VAN與腎毒性的發(fā)展相關(guān)聯(lián)［8-9］。VAN誘導的腎毒性的發(fā)病率通常為5％～35％，主要取決于研究人群和其他混雜的危險因素等［10］。隨著耐藥菌的不斷進展，VAN近年來經(jīng)常與其他抗菌藥物聯(lián)合治療，其中就包括哌拉西林/他唑巴坦（piperacillintazobactam，PLTZ），主要是對于病因不明的中度至重度感染的初始經(jīng)驗性治療或混合感染［11-12］。與VAN的情況相反，少有報道PLTZ與腎毒性的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。根據(jù)我國批準的特治星（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）的說明書，腎臟和泌尿系統(tǒng)異常中，血肌酐水平升高少見（1％～2％），間質(zhì)性腎炎、腎功能衰竭為罕見（0.01％～0.1％），血尿素氮水平升高非常罕見（＜0.01％）。

但是，最近國外研究發(fā)現(xiàn)在成年人中VAN和PLTZ聯(lián)用后可能誘發(fā)較高的腎毒性。2014年P(guān)harmacotherapy雜志連發(fā)3篇研究［13-15］提示了其風險：VAN和PLTZ合用可能增加急性腎損傷的發(fā)生率。以上研究結(jié)果均顯示，靜脈聯(lián)合使用VAN和PLTZ，能導致患者發(fā)生急性腎損傷，兩者聯(lián)合應(yīng)用后能顯著增加腎損傷的風險。然而，在兒童中VAN和PLTZ聯(lián)用的不良反應(yīng)風險仍不清楚［16-18］，其聯(lián)合應(yīng)用在兒童特殊人群中的風險問題亟待解決。因此，本次回顧性調(diào)查的目的是判斷在加入PLTZ治療后用于接受靜脈VAN的患者是否會增加腎毒性的發(fā)生率，并與成人增加VAN相關(guān)的腎毒性的風險相比較。此研究目前在國內(nèi)外尚屬首次，且樣本量大，研究結(jié)果將對臨床有相當?shù)闹笇б饬x，對用藥指南的制定也將會有一定的幫助。

資料和方法

研究設(shè)計研究設(shè)計前復旦大學附屬兒科醫(yī)院倫理委員會對此單中心、回顧性隊列研究進行了審查，審查結(jié)果其研究行為符合復旦大學附屬兒科醫(yī)院倫理委員會機構(gòu)審查委員會的要求，其具體倫理編號為（復兒倫審，2015J76號）。并且，本次研究已在世界衛(wèi)生組織（WHO）中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）進行注冊，注冊號ChiCTR-OPC-15006125，項目名稱為“兒童住院患者單獨使用VAN與其聯(lián)合PLTZ治療后的腎毒性比較”。另外，研究的主要目的是比較正?；€內(nèi)住院患兒中接受靜脈VAN或VAN聯(lián)合PLTZ治療后腎功能的變化及腎毒性的發(fā)生率。

納入排除標準與臨床評價指標研究納入條件包括于2004年1月1日至2014年12月30日之間在復旦大學附屬兒科醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室（PICU）住院，年齡范圍在0～12歲，并接受最少48 h內(nèi)靜脈注射VAN的治療患兒（男性或女性），數(shù)據(jù)記錄查詢通過電子記錄HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫結(jié)合病歷室基礎(chǔ)病歷識別查詢（圖1）。要求入選的每例患兒均檢出MRSA感染。細菌培養(yǎng)采用API系統(tǒng)進行細菌學鑒定，藥敏試驗采用K-B方法，藥敏試紙及瓊脂培養(yǎng)基均由中國藥品生物制品鑒定所提供。MASR的判定參照2004年美國臨床實驗室標準化委員會（NCCLS）的執(zhí)行標準進行。納入患兒接受靜脈內(nèi)PLTZ治療的同時接受VAN至少48 h（聯(lián)合治療組），或接受靜脈內(nèi)頭孢吡肟治療而非PLTZ同時接受VAN治療至少48 h（單純VAN組），其中要求PLTZ是在開始VAN治療后48 h內(nèi)啟動的。頭孢吡肟為第四代注射用頭孢菌素，腎毒性相對較小，因本文主要研究目的是VAN聯(lián)合PLTZ是否增加兒童腎毒性，故將VAN聯(lián)合頭孢吡肟定義為單純VAN組。

圖1 病例篩選流程圖Fig 1 Sehcmatie of thc serccning proecss of thc paticnt

納入研究的所有患兒治療藥物均使用標準劑量，其中VAN量為20 mg/kg，每12 h 1次；PLTZ劑量為哌拉西林100 mg/kg，他唑巴坦12.5 mg/kg，每8 h 1次；頭孢吡肟劑量為40 mg/kg，每12 h 1次靜脈滴注。研究還要求患兒在其住院期間有4個獨立的血清肌酐濃度值記錄，醫(yī)療記錄不全的患兒被排除在外。有潛在的腎功能障礙或最近的急性腎損傷史（定義為從入院到VAN治療開始之前，血清肌酐濃度至少增加1.5倍）也被排除在外。由于新生兒及早產(chǎn)兒生長發(fā)育條件尚不完全，情況特殊，故本研究排除新生兒和早產(chǎn)兒。另外，腎毒性的主要終點事件，參考相關(guān)文獻［14］將其定義為血清肌酐濃度至少增長1.5倍，即第7天的血清肌酐與第1天和第3天的均值相比超出50％（增長超過1.5倍）。

樣本量估算與統(tǒng)計學處理試驗樣本量估算流程：根據(jù)現(xiàn)有資料表明［13］，在現(xiàn)有文獻的VAN的對照組（n=112）腎毒性發(fā)生的概率是0.125 （12.5％vs.34.8％），OR值是3.7，相關(guān)系數(shù)設(shè)定為0.8，同時定義POWER為80％。因此，按統(tǒng)計學零假設(shè)相關(guān)的Ⅰ類錯誤概率設(shè)定為0.05來估算，每組至少需要118名實驗對象。另外，還假設(shè)存在5％的變異率，因此我們最終擬定每個組需要約125例（共需要250例）。所有試驗結(jié)果由藥物的人群統(tǒng)計基線人口數(shù)據(jù)和臨床特征，均計算平均標準偏差（SD）。為了評價PLTZ和腎毒性之間的關(guān)系，PLTZ與腎毒性的發(fā)生率的相關(guān)性、比較采用了χ2檢驗和Fisher精確檢驗分析。以上所有方法均采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組問兩樣本均數(shù)比較用t檢驗，兩樣本率的比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

復旦大學附屬兒科醫(yī)院2004年1月1日至2014 年12月30日收治住院患兒，經(jīng)篩選（圖1）的0～12歲接受最少48 h內(nèi)靜脈注射VAN治療的患兒250例，其中同時接受VAN和PLTZ治療者125例。將患者按是否聯(lián)合使用PLTZ情況的不同分為兩組，單純VAN用藥組125例，聯(lián)合用藥組125例。兩組間年齡、性別構(gòu)成、體重、感染部位等情況差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。另外，兩組患者基線肌酐值、尿素氮等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 治療前各組的基線水平值Tab 1 Charaetcristies of thc paticnts bcforc thc trcatmcnt

兩組患者入院治療前均常規(guī)檢測血清肌酐和尿素氮以作基線值，接受治療后第1、3、7天再分別采集血標本進行檢測。兩組患者的尿素氮在第l天無明顯差異（P＞0.05），聯(lián)合用藥組與單純VAN組分別為的（3.86±2.55）mmol/L和（3.92±3.46）mmol/L。而至治療后第3天與第7天，聯(lián)合用藥組的檢驗結(jié)果分別為（4.47±3.62）mmol/L與（6.14 ±4.88）mmol/L，單純VAN組為（3.65±2.30）mmol/L與（4.60±2.22）mmol/L，兩組差異有顯著統(tǒng)計學意義（P=0.001，圖2B）。兩組患者接受治療后肌酐的升高情況有所差異，且于治療后第3天開始有統(tǒng)計學意義（P=0.002），聯(lián)合用藥組明顯大于單純VAN組（90.94±136.25 vs.37.98±34. 60）；而治療后第7天這種差異更為顯著（229.44± 279.44 vs.31.30±23.38，P=0.001，圖2A）。

圖2 單純VAN與聯(lián)用治療后1～7天的腎功能比較Fig 2 Vaneomyein and adjunetivc thcrapy of 1-7 days aftcr thc rcnal funetion

另外，以肌酐值變化率觀察分析腎毒性的發(fā)生率。本文中腎毒性發(fā)生的定義為第7天血清肌酐濃度比基線值（第1天和第3天的均值）升高超過50％。聯(lián)合用藥組發(fā)生各種不良反應(yīng)的患者例數(shù)為61例，單純VAN組為15例，兩組差異有顯著統(tǒng)計學意義（χ2=40.00，P=0.001），兩組間風險比為6.99，95％CI=3.67～13.30，見表2。

表2 第1～7天腎毒性發(fā)生結(jié)果比較Tab 2 Prcvalcnec of aeutc kidncy injury during 1-7 days

另外，肌酐值升高是腎毒性發(fā)生的臨床指標，達到升高1.5倍可能更能確定腎損傷。

討 論

VAN是一種糖肽類的抗生素，主要抗革蘭陽性細菌，包括MRSA等各類耐藥菌。最初使用VAN治療MRSA的劑量相對溫和，低劑量使其不利影響降低。但是，在過去的幾十年里，VAN的使用日劑量急劇增加。與20世紀80年代相比，1990年后VAN的劑量約增長了100倍，其主要原因是由于社區(qū)獲得性 MRSA感染的發(fā)病率不斷增加和肺炎鏈球菌的耐藥性不斷增強［19-21］。VAN主要是由腎小球濾過和某些活性管狀消除分泌，其毒性發(fā)生機制尚未完全明確，目前推測其毒性發(fā)生機制之一是VAN導致的氧化應(yīng)激，補體介導的炎癥，并進一步導致腎小管累積性的壞死［22］。還有一些新研究發(fā)現(xiàn)VAN可能導致腎損的過敏反應(yīng)，這與一種名為“肥大細胞”的免疫細胞有關(guān)［23］。此次研究顯示腎毒性的總發(fā)病率為12.0％（單純VAN組）與通常成人的VAN不良反應(yīng)發(fā)生率（約0～17.0％）相似［24］。通常VAN的腎毒性隨劑量上升而增加，其危險因素包括：增加了治療的持續(xù)時間，總VAN的劑量超過4 g/d等［25-27］。但在本研究中，患兒的VAN用藥日劑量均較低，未發(fā)現(xiàn)VAN每天用量超過4g的情況。對于此次研究顯示的兒童群體（平均年齡4～5歲）腎毒性的發(fā)病率略高于成年人的原因，我們推測是低齡兒童腎臟系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，較易受到外源性藥物因素的干擾。

PLTZ是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合的廣譜青霉素類抗生素［28-29］。近期越來越多的證據(jù)表明VAN和PLTZ聯(lián)合用藥可能進一步提升了VAN的腎毒性。Gomes等［13］通過回顧性配對隊列研究比較了VAN聯(lián)合PLTZ或頭孢吡肟治療過程中的AKI情況，該研究共評價了224例成年患者接受兩種抗生素聯(lián)合治療患者中的AKI，PLTZ與VAN組中的AKI發(fā)生率（34.8％）顯著高于頭孢吡肟與VAN組（12.5％）（P＜0.0001）。Burgess等［14］通過單中心、回顧性隊列研究比較了聯(lián)合與不聯(lián)合使用PLTZ的住院患者中VAN誘發(fā)的腎毒性發(fā)生率，最終，VAN組99例患者中的8例（8.1％）和聯(lián)合治療組92例患者中的15例（16.3％）發(fā)生了腎毒性（P=0.041），OR值為2.48（P=0.032）。Meaney等［15］通過回顧性隊列研究考察成人125例內(nèi)科患者中與VAN相關(guān)的腎毒性，該研究表明合并給予PLTZ則發(fā)生率高出5.36倍。因此，成人中VAN和PLTZ聯(lián)用可能增加AKI的發(fā)生風險。值得指出的是，兒童群體中的VAN和PLTZ聯(lián)用在此前文獻中均沒有進行比較，缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)描述，這可能與國外兒童用藥群體較小，聯(lián)合用藥人數(shù)極少有關(guān)。在我國兒童住院患者的治療中，VAN和PLTZ通常聯(lián)合使用，以治療一些中度到重度的感染患者。在本研究中，我們觀察到VAN和PLTZ聯(lián)用，腎毒性發(fā)生率提升了約7倍，高于前期成人的研究結(jié)果，這提示在兒童中聯(lián)用VAN與PLTZ可能存在更高的風險。

因此，雖然VAN與PLTZ聯(lián)合用藥可以增強抗革蘭氏陰性和厭氧菌屬病原體的活性，但研究結(jié)果提示VAN與PLTZ聯(lián)用后腎毒性顯著增加，在臨床中應(yīng)當盡量避免使用。但是，本研究也有一定的局限性，如尚未考慮其他的伴隨危險因素等，且由于本研究為單中心、回顧性研究，部分資料可能有疏漏，給結(jié)果的分析帶來一定偏倚。由于AKI的發(fā)病率和死亡率相關(guān)聯(lián)，我們在將來應(yīng)該開展更大的前瞻性、隨機對照試驗證實，但開展此類風險性的臨床試驗同樣面臨兒科的倫理問題。業(yè)已證實VAN與PLTZ兩藥合用在成人中具有一定的腎毒性，從倫理角度來看，兒童的腎功能較成人更不完善，如仍然在兒童中開展相關(guān)的風險性測試，此類臨床試驗顯然醫(yī)學倫理上是不許可的。并且，兒童藥物臨床試驗的病例招募相對于成人研究更為艱難，通常病例數(shù)也更少。綜上所述，當前的研究表明VAN聯(lián)合PLTZ治療可以顯著增加患兒的腎毒性發(fā)生率。與成人的研究結(jié)果相比，兒童聯(lián)合用藥的風險更大。如果需要更好地理解哌拉西林聯(lián)用VAN引發(fā)AKI這一現(xiàn)象后的深層原因，可能需要更多和更深入的研究。

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Comparison of thc ineidcnec of vaneomyein-induecd ncphrotoxieity in hospitalizcd ehildrcn with or without eoneomitant pipcraeillin-tazobaetam

GAO Xuan，LI Jing，LI Zhi-ping△
（Department of Pharmacy，Children's Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 201102，China）

R 956

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.06.009

2015-03-28；編輯：王蔚）

國家自然科學基金面上項目（81370776）

△Corresponding author E-mail：zplifudan@yeah.net

*This work was supportcd by thc Gcncral Program of National Natural Seicnec Foundation of China（81370776）.