乳腺癌TICⅡ、Ⅲ型曲線類型及ADC值與Ki-67相關(guān)性研究

趙 茹，趙 紅，鄒立巍，鄭穗生

乳腺癌TICⅡ、Ⅲ型曲線類型及ADC值與Ki-67相關(guān)性研究

趙 茹，趙 紅，鄒立巍，鄭穗生

目的探討乳腺癌MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線（TIC）類型、彌散表觀系數(shù)（ADC）值與免疫組化標(biāo)志物Ki-67表達(dá)的相關(guān)性。方法 搜集乳腺病例43例，全部行MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描及彌散加權(quán)成像（DWI），測其TIC類型及其ADC值，且所有病例做病理和腫瘤指標(biāo)Ki-67的免疫組化，并統(tǒng)計(jì)分析TICⅡ、Ⅲ型曲線類型及ADC值與Ki-67的表達(dá)是否存在相關(guān)性。結(jié)果乳腺癌ADC值越低，其Ki-67表達(dá)越高；TIC曲線類型Ⅲ型者Ki-67表達(dá)較Ⅱ型者陽性率高。結(jié)論TIC類型及ADC值與Ki-67的表達(dá)存在一定相關(guān)性，可為臨床評(píng)估乳腺癌預(yù)后提供有利依據(jù)。

乳腺癌；ADC值；TIC曲線；Ki-67

乳腺癌是好發(fā)于女性的最常見惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響女性身心健康。隨著乳腺M(fèi)RI檢查技術(shù)的應(yīng)用，乳腺癌的檢出率正逐步提高，依據(jù)彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)技術(shù)，乳腺癌的診斷正確率達(dá)到89%～91%，特異性達(dá)到80%～85%［1－2］。增殖細(xì)胞核抗原Ki-67在乳腺癌組織中的表達(dá)率較高，是現(xiàn)今常用的評(píng)估乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)［3］。該文旨在通過研究乳腺癌動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線（time-signal intensity curves，TIC）類型及彌散表觀系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）與Ki-67的內(nèi)在相關(guān)性，探討MRI技術(shù)用于評(píng)估乳腺癌預(yù)后的可行性。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2012年5月～2013年10月術(shù)前行MRI檢查、術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌女性患者43例，年齡29～75（49.05±10.86）歲，均為單發(fā)病灶；其中39例浸潤性導(dǎo)管癌，2例浸潤性小葉癌，2例原位癌。MRI掃描及術(shù)前未行任何抗腫瘤治療。

1.2 方法采用Siemens Megnetom Avanto 1.5T超導(dǎo)型MRI，乳腺專用相空陣線圈；患者取俯臥位，乳腺自然下垂，利用固定裝置加壓固定。在肘靜脈處建立靜脈通道。DWI序列：采用平面回波成像（echo-planar imaging，EPI）掃描序列及頻率選擇脂肪抑制技術(shù)，同時(shí)選用并行采集技術(shù)，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值分別為0和1 000 s／mm2。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描序列：采用快速小角度激發(fā)三維動(dòng)態(tài)成像序列（fast low angle shot three dimenisional，F(xiàn)LASH-3D）T1WI軸面掃描，加脂肪抑制，重復(fù)掃描6次，每次掃描時(shí)間55 s。對(duì)比劑選用釓貝葡胺，劑量0.15 mmol／kg，經(jīng)肘靜脈注射給藥，注射對(duì)比劑前先掃1次，注射完畢后再開始連續(xù)無間隔掃描5次。

1.3 MRI圖像分析圖像在Synogo工作站應(yīng)用Siemens Mean Cure軟件，采集連續(xù)6期病灶的強(qiáng)化信號(hào)。在所得圖像中對(duì)病灶繪制感興趣區(qū)（relevance originality impact，ROI），采用ROI為15 mm2，同時(shí)ROI應(yīng)盡量避免壞死、囊變及出血等。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射診斷醫(yī)師對(duì)病變形態(tài)學(xué)及TIC進(jìn)行繪制。依據(jù)病變強(qiáng)化方式，將TIC增強(qiáng)曲線分3型：增強(qiáng)后呈持續(xù)性強(qiáng)化為Ⅰ型；早期強(qiáng)化明顯，中晚期強(qiáng)化程度＜10%為Ⅱ型；早期強(qiáng)化明顯，中晚期強(qiáng)化減退，且減退＞10%為Ⅲ型。有爭議的病灶由2位醫(yī)師共同商議處理。

1.4 免疫組化分析方法采用既用型Ki-67鼠抗人單克隆抗體（試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)有限公司），用Elivision二步法免疫組織化學(xué)染色，陰性對(duì)照采用PBS代替一抗，腫瘤細(xì)胞胞核呈黃色或棕黃色顆粒為陽性細(xì)胞，隨機(jī)取10個(gè)高倍視野，計(jì)數(shù)1 000個(gè)腫瘤細(xì)胞的陽性細(xì)胞比率。并將Ki-67表達(dá)分為5級(jí)，－：0～5%；＋：5%～25%；：25%～50%；：50%～75%；：75%以上。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以±s表示。所得曲線類型與Ki-67值的相關(guān)性用秩和檢驗(yàn)，所得ADC值與Ki-67間的相關(guān)性用散點(diǎn)圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 MRI圖像分析43例病灶中所得ADC值與Ki-67數(shù)據(jù)及表達(dá)的相關(guān)性分析所得結(jié)果見圖1。本研究所得Ⅱ、Ⅲ型曲線與Ki-67結(jié)果見表1。乳腺癌TICⅡ、Ⅲ型曲線其ADC值與Ki-67表達(dá)見圖2、3。2名醫(yī)師診斷結(jié)果一致性約為90%。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果乳腺癌ADC值與Ki-67表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性（rs＝－0.697，P＜0.05），TICⅡ、Ⅲ型曲線與Ki-67的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－0.24，P＜0.05）。

表1 Ki-67與Ⅱ、Ⅲ型曲線的相關(guān)數(shù)據(jù)（n）

3 討論

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占女性惡性腫瘤之首［4］。近年來，乳腺癌的影像學(xué)研究已從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)研究水平慢慢轉(zhuǎn)向功能與形態(tài)學(xué)相結(jié)合方向發(fā)展，依據(jù)腫瘤的組織病理學(xué)改變與影像學(xué)表現(xiàn)之間的關(guān)系，從分子和細(xì)胞水平檢測疾病特征，從而更準(zhǔn)確輔助臨床進(jìn)行治療，并判斷其預(yù)后。MRI依據(jù)乳腺癌的成像特點(diǎn)，可以間接反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)，從而更有利于乳腺癌的早期診斷、治療及其療效評(píng)價(jià)。

3.1 Ki-67與ADC值的相關(guān)性DWI是依據(jù)水分子擴(kuò)散程度的差別所造成信號(hào)的改變來反映組織的差別，主要受水分子的擴(kuò)散及血液的微循環(huán)運(yùn)動(dòng)等影響，其中以水分子擴(kuò)散［5］影響為主。ADC值即將這種水分子運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度量化，水分子擴(kuò)散快，信號(hào)衰減快，DWI呈低信號(hào)，則ADC值高；反之，ADC值則越低。Ki-67是一種非組蛋白性核蛋白，于細(xì)胞分裂M期表達(dá)達(dá)到最大，與細(xì)胞的增殖活性密切相關(guān)。研究［6］顯示，在胃腸道惡性腫瘤、甲狀腺癌及宮頸癌等，Ki-67均呈高表達(dá)狀態(tài)，并且隨著腫瘤惡性程度增高，Ki-67表達(dá)越高。在乳腺惡性腫瘤中，細(xì)胞密度較正常組織升高，惡性腫瘤細(xì)胞繁殖旺盛，細(xì)胞密度較高，細(xì)胞內(nèi)大分子蛋白含量增多，黏性增加，細(xì)胞外容積減少，限制了水分子的擴(kuò)散，導(dǎo)致其ADC值降低，DWI信號(hào)增高；因此認(rèn)為ADC值越低，其腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞密度越大，腫瘤組織增殖旺盛，其細(xì)胞增殖活性越強(qiáng)，Ki-67表達(dá)越高，反之則Ki-67表達(dá)越低。該研究證實(shí)ADC值與Ki-67的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性，即ADC值越高，其Ki-67表達(dá)偏向于低表達(dá)；而ADC值越低，Ki-67則呈高表達(dá)。但該研究中所收集病例數(shù)量較少，有一定的局限性，因此還需更多病例加以證實(shí)。

3.2 Ki-67與MRI-TIC曲線的相關(guān)性常規(guī)MRI對(duì)乳腺病變的判別較差，因此常應(yīng)用TIC進(jìn)行乳腺病變的鑒別，并將所得TIC分為上升型、平臺(tái)型、速升速降型，又稱Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型多見于良性腫瘤，Ⅲ型多見于惡性腫瘤，Ⅱ型多見于良惡性之間。研究［7］顯示這是由于良惡性病變內(nèi)微血管密度差別所致。良性病變腫瘤內(nèi)新生血管少，組織分化較成熟，對(duì)比劑進(jìn)入血管外周間隙的量多、進(jìn)入靜脈量少，因而病變區(qū)信號(hào)呈持續(xù)升高或長居不下，TIC呈上升型；惡性病變內(nèi)微血管容量多，因血管內(nèi)皮不成熟、血管通透性較高及動(dòng)靜脈短路等，經(jīng)靜脈回流多，組織分化較差，故而呈Ⅲ型。因此在Ⅲ型曲線患者其腫瘤內(nèi)分化程度低，腫瘤細(xì)胞增殖能力強(qiáng)，其增殖活性高，Ki-67值表達(dá)應(yīng)較高；Ⅱ型曲線患者腫瘤新生血管相對(duì)較少，腫瘤內(nèi)組織分化程度偏高，細(xì)胞增殖能力相對(duì)低下，細(xì)胞增殖活性偏低，Ki-67表達(dá)則偏低。在本研究43例患者中22例表現(xiàn)為Ⅱ型曲線，21例表現(xiàn)為Ⅲ型，所得數(shù)據(jù)與Ki-67的表達(dá)存在相關(guān)性，即Ⅱ、Ⅲ型曲線兩者Ki-67表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合該研究收集病例中Ⅱ型曲線Ki-67傾向于（＋～），而Ⅲ型曲線Ki-67表達(dá)傾向于（～），表明Ⅲ型曲線其Ki-67值表達(dá)較Ⅱ型曲線偏高，與報(bào)道［8］一致。但該研究中收集病例數(shù)有限，不排除誤差的可能性。

該研究證實(shí)，乳腺癌患者M(jìn)RI-TIC、ADC值與免疫組化標(biāo)志物Ki-67間存在相關(guān)性。TIC曲線Ⅲ型者Ki-67表達(dá)偏高，而ADC值低。因而可以經(jīng)MRI檢查初步表明病灶并判斷出病灶的良惡性，在此基礎(chǔ)上結(jié)合ADC及TIC類型間接反應(yīng)乳腺癌的細(xì)胞增殖狀態(tài)，并預(yù)測Ki-67表達(dá)狀態(tài)，為臨床評(píng)估乳腺癌預(yù)后及采用化學(xué)治療或內(nèi)分泌治療提供更多可用信息。

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Correlations between Ki-67 and the TIC curve type and the ADC values of patients in breast cancer

Zhao Ru，Zhao Hong，Zou Liwei，et al（Dept of Radiology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

ObjectiveThe aim of this study was to determine the relationships among Ki-67 and the TIC curve type and the ADC values of patients in breast cancer.Methods43 patients who performed dynamic contrast-enhanced MRI and diffusion weighted imaging（DWI）in preoperative phase were selected.Measuring ADC values and dynamic enhancement curve（TIC）type.And all of these patients had done the pathology and the tumor marker of Ki-67.Statistical analysis was used to compare the correlations between Ki-67 and the TIC type and the ADCvalues.Results The lower the ADC valued，the higher the Ki-67expressed.The Ki-67 expressions in TIC curve typeⅢwere higher than type Ⅱ.ConclusionThe dynamic enhanced MRI curve type and the ADC values have a certain correlation with the expressions of Ki-67，and can provide advantageous basis for clinical to assess the prognosis of breast cancer.

breast cancer；ADC；TIC curve type；Ki-67

R 445.2；R 737.9；R 446.6

1000－1492（2015）02－0220－04

2014－09－28接收

安徽省高等學(xué)院省級(jí)自然科學(xué)基金（編號(hào)：KJ2011Z188）

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，合肥 230601

趙 茹，女，碩士研究生；鄭穗生，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：zhengss0509＠hotmail.com