肝癌合并門脈癌栓術(shù)后行肝動脈栓塞化療聯(lián)合門靜脈化療的臨床療效分析

俞武生+王在國+盧星照+吳志明+林志強+胡夏榮+陳建華+郭榮平

[摘要] 目的 探討預(yù)防肝癌合并門靜脈癌栓術(shù)后復(fù)發(fā)、提高生存的有效措施。方法 選取手術(shù)切除的肝癌合并門靜脈癌栓患者作為研究對象，隨機分為4組：A組僅行手術(shù)切除；B組行手術(shù)+肝動脈栓塞化療；C組為手術(shù)+門靜脈化療；D組行手術(shù)+序貫聯(lián)合肝動脈栓塞化療和門靜脈化療。比較四組患者1、2、3年的總生存率。結(jié)果 各組患者0.5、1、2、3年的總生存率分別為A組44.4%、27.8%、11.1%、5.0%；B組56.0%、44.0%、28.0%、20.0%；C組54.5%、40.9%、27.3%、18.2%；D組69.2%、53.8%、42.3%、30.7%，D組患者的總生存率明顯高于其他幾組患者（P<0.05），B組和C組的生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而A組的生存率均明顯低于其他幾組（P<0.05）。結(jié)論 術(shù)后肝動脈栓塞化療和門靜脈化療是減少肝癌合并門脈癌栓患者術(shù)后復(fù)發(fā)有效方法。兩者的聯(lián)合應(yīng)用對進一步減少肝癌合并門脈癌栓患者術(shù)后復(fù)發(fā)、提高生存率有較大的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 肝腫瘤；PVTT；TACE；PVC；預(yù)后

[中圖分類號] R735.7 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）10（a）-0020-04

肝癌合并門靜脈癌栓（portal vein tumorthrombosis， PVTT）的發(fā)生率為44.0%～62.2%[1]，患者總體預(yù)后極差。肝癌合并門靜脈癌栓手術(shù)切除后的高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是影響患者生存預(yù)后的根源和最重要的因素[2]。目前，預(yù)防肝癌合并門靜脈癌栓術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效措施較少，并有較大的爭議，為探討預(yù)防肝癌合并門靜脈癌栓術(shù)后復(fù)發(fā)、提高生存的有效措施，該研究2010年1月—2013年12月間應(yīng)用肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合門靜脈化療（portal vein chemotherapy， PVC）預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，取得了較好的療效。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院手術(shù)切除的肝細胞癌合并門靜脈癌栓的患者，共91例。均符合以下條件：①患者一般情況較好，無嚴(yán)重的心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；②肝功能屬于Child-Pugh A或B；③術(shù)前未行化療或放療；④病理確診為HCC合并門脈一級及以下分支癌栓，無合并肝靜脈、下腔靜脈、膽管癌栓；⑤肝癌局限在半肝，腫瘤和癌栓一并切除，無肝外的轉(zhuǎn)移；⑥肉眼所見腫瘤組織完全切除，癌栓清除，術(shù)后1個月內(nèi)影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤。其中A組（單純手術(shù)）18例，B組（手術(shù)+TACE）25例，C組（手術(shù)+PVC）22例，D組（手術(shù)+ PVC+TACE）26例。

腫瘤病理分級依據(jù)Edmondson-Steiner標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級。腫瘤直徑為腫瘤最大直徑，根據(jù)手術(shù)中探查或術(shù)后標(biāo)本解剖測量。4組患者臨床病理資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 方法

①手術(shù)方法：3組患者均行肝切除術(shù)，術(shù)中切除腫瘤和/或子灶，切除有癌栓的門靜脈或從門靜脈段斷取盡癌栓，隨機抽取的C和D組患者均經(jīng)胃右靜脈插管至門靜脈主干，留置皮下埋藏藥盒。②術(shù)后治療： B組：患者術(shù)后1月起定期行TACE，采用Seldingers方法經(jīng)皮插入Cobra或RH導(dǎo)管，超選進入肝固有動脈內(nèi)注入化療藥物和栓塞劑的混懸液，化療藥物選用氟脲嘧啶（5-FU 700～800 mg/m2）、順鉑（40～60 mg/m2）、阿霉素類（ADM or EADM 50～60 mg/m2 ），栓塞劑為超液化碘油（碘油的用量根據(jù)情況而定。每4周1次，共4個療程。C組：術(shù)后肝功能基本恢復(fù)后，開始行PVC，第1～4天，每天經(jīng)藥盒注入順鉑20～40 mg/m2、5-Fu 400～600 mg/m2；第1天經(jīng)藥盒注入阿霉素40～60 mg/m2；共4個療程。D組：術(shù)后肝功能基本恢復(fù)后，即開始行PVC（方法同C組），4周后行TACE（方法同B組），序貫交替進行，共4-6個療程。

1.3 觀察與隨訪

所有患者術(shù)后半年內(nèi)1個月復(fù)查1次CT或/和B超、AFP、肝功能及胸片，半年后每2～3月復(fù)查1次，了解有無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，如發(fā)現(xiàn)有肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移，按相應(yīng)腫瘤治療規(guī)范進行治療；門診復(fù)查結(jié)合電話隨訪患者的生存情況?？偟纳鏁r間計算：自手術(shù)日至死亡或最后隨訪截止日。隨訪至為2013年12月30日。

1.4 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)運用計算機統(tǒng)計軟件SPSS13.0進行統(tǒng)計分析，計量資料采用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗；以死亡為終點事件，采用Kaplan-Meier生存分析法計算各組的總生存率，生存曲線的比較應(yīng)用Log-rank法。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

單純手術(shù)組（A組）患者0.5、1、2、3年的總生存率為44.4%、27.8%、11.1%、5.0%；手術(shù)+TACE組（B組）為56.0%、44.0%、28.0%、20.0%；手術(shù)+PVC組（C組）為54.5%、40.9%、27.3%、18.2%；手術(shù)+TACE/PVC組（D組）為69.2%、53.8%、42.3%、30.7%。

D組患者的總生存率明顯高于其他幾組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），B組和C組的生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而A組的生存率均明顯低于其他幾組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）患者的總體預(yù)后極差，未經(jīng)治療患者的平均生存時間僅2.7～4個月[3]，即使目前療效最好的手術(shù)治療，患者術(shù)后早期（3～6個月內(nèi)）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達56.9%～76.9%[4-5]，是患者死亡最重要的原因。

已有研究[1，5-7]證實手術(shù)優(yōu)于其他任何一種單一的治療方法，手術(shù)切除治療肝癌合并PVTT取得了較好效果。 Takizawad等[1]分析193例肝癌伴門靜脈癌栓各種治療方法的療效，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除的療效最好，肝功能良好的患者（Child B級以上）3年生存率可以達到53.0%。Pawlik等[7]多中心研究顯示，肝癌伴門靜脈癌栓患者手術(shù)切除后中位生存時間為11個月，l、3、5年生存率可達45%、l7%、l0%。Chen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈主干一級或以下分支癌栓的肝癌患者，手術(shù)切除后1、2、3、5年的總生存率達58.7%、39.9%、22.7%和 18.1%。本研究中肝癌合并PVTT單純手術(shù)后，患者0.5、1、2、3年的總生存率為44.4%、27.8%、11.1%、5.0%，雖然手術(shù)切除提高了肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存時間，但單一的外科治療PVTT的療效并不太理想，術(shù)后殘癌和復(fù)發(fā)影響是影響生存率的主要因素，不管采用何種手術(shù)方法均很難取盡癌栓，這是PVTT手術(shù)療效不佳的主要原因[8-9]。

有研究[8]表明，肝癌合并門脈癌栓患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能原因包括術(shù)前已經(jīng)存在殘余肝內(nèi)的微轉(zhuǎn)移灶、手術(shù)操作過程中導(dǎo)致的肝內(nèi)播散、多中心起源的腫瘤，普遍認(rèn)為癌細胞經(jīng)由門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)生的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，是最重要肝內(nèi)復(fù)發(fā)機制。Kumada等[10]報道肝癌合并PVTT術(shù)后死亡的患者，病理解剖發(fā)現(xiàn)余肝內(nèi)有幾十個衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，認(rèn)為微小癌栓及微小轉(zhuǎn)移灶術(shù)前已存在，因此，即使手術(shù)中原發(fā)灶完整切除，癌栓完全取盡，也必須認(rèn)為余肝內(nèi)還有殘余病灶，有必要作進一步治療。本研究發(fā)現(xiàn)，肝癌合并PVTT患者手術(shù)切除后行輔助性TACE或/和PVC后，患者0.5、1、2、3年總的生存率均明顯高于單純手術(shù)切除的患者，提示手術(shù)后的輔助性TACE或/和PVC對可能存在的微轉(zhuǎn)移灶有明顯的療效。由于該類患者術(shù)前腫瘤就有可能通過門靜脈系統(tǒng)肝內(nèi)播散或門靜脈壁或分支內(nèi)殘余癌栓，具有極高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[5]。因而，術(shù)后輔助性治療是提高肝癌合并門脈癌栓患者生存率的重要途徑。

該研究中，術(shù)后TACE組和術(shù)后PVC組患者的生存率均明顯高于單純手術(shù)患者，提示術(shù)后TACE和PVC均是減少復(fù)發(fā)、提高生存期的有效措施。肝動脈栓塞化療（TACE）對肝癌合并門靜脈癌栓患者已被證實[11]有確切的療效，研究報道[12-13]，肝動脈局部化療對合并門靜脈癌栓的肝癌患者產(chǎn)生了較好的療效，延緩腫瘤復(fù)發(fā)能明顯提高肝癌伴門靜脈癌栓患者的長期生存率。肝癌合并門靜脈癌栓患者在術(shù)前行TACE時，有肝缺血、肝功能衰竭的風(fēng)險，但手術(shù)取栓后門靜脈梗阻解除，TACE可以安全應(yīng)用，肝癌和癌栓的血供主要來源于肝動脈，因此TACE對殘余肝的微轉(zhuǎn)移灶或癌栓均有效。郭榮平等[14]發(fā)現(xiàn)采用手術(shù)+術(shù)后TACE治療PVTT，可以提高患者的生存率，病人的預(yù)后較單純手術(shù)有明顯的改善。Fan等[15] 將179例肝癌合并門脈癌栓患者分成四組，手術(shù)切除加肝動脈化療組患者的中位生存期為15.1個月，0.5、1、2、3年生存率分別為55.8%、 39.3%、 30.4%和15.6%，明顯高于其他組（單純手術(shù)、化療、保守治療組），表明肝癌合并門靜脈癌栓手術(shù)切除后，聯(lián)合肝動脈化療或肝動脈化療栓塞，能有效降低復(fù)發(fā)率、延長生存時間。Peng[16]和Hu[17]等實施手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后門靜脈化療（PVC），肝癌合并門靜脈癌栓實驗組患者的中位生存期和中位無瘤生存期較對照組明顯延長，認(rèn)為術(shù)后化療主要針對門靜脈內(nèi)殘余的游離癌細胞，術(shù)后經(jīng)門靜脈注入化療藥物，可達到提高局部藥物濃度，殺滅殘余、散在的腫瘤細胞，減少復(fù)發(fā)和延長生存的目的。

肝癌的供血主要來自肝動脈，但肝外動脈和門靜脈供血亦參與供血，并且隨著癌灶的發(fā)展和癌栓的出現(xiàn)，門靜脈供血比例增大，單純TACE治療無法使術(shù)后殘余肝微轉(zhuǎn)移灶和癌栓完全缺血壞死，成為肝癌復(fù)發(fā)的主要因素。該研究中的D組26例患者術(shù)后聯(lián)應(yīng)用合TACE和PVC，其生存率較單純手術(shù)及術(shù)后輔助TACE或PVC組患者明顯升高，提示術(shù)后聯(lián)合兩種途徑（肝動脈、門靜脈）化療更大程度減少了腫瘤復(fù)發(fā)。聯(lián)合治療不僅能徹底達到治療原發(fā)灶的目的，而且還有直接治療PVTT和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[18]。黎洪浩等[19]在40例PVTT患者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用肝動脈化療和PVC，其1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為46%、59%、79%，而術(shù)后未化療組未80%、90%、100%，表明聯(lián)合應(yīng)用可降低復(fù)發(fā)率，其生存率有明顯的提高。

可見，手術(shù)是肝癌合并門靜脈癌栓的首選治療方案，術(shù)后輔助性TACE和PVC能有效減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，兩者聯(lián)合應(yīng)用對肝癌合并PVTT患者有較大益處。

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（收稿日期：2014-06-22）

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（收稿日期：2014-06-22）