高密度脂蛋白在動脈粥樣硬化患者免疫學的作用機制

王書飛 劉恒亮

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院研究生處，河南新鄉(xiāng) 453000；2.河南省鄭州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南鄭州 450003

研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白（HDL）是動脈粥樣硬化（AS）的保護因素，同時能有效降低心血管疾病的危險性[1]。有學者認為[2]，HDL 不僅有抗AS 作用，在一定條件下也有促AS 作用，這與HDL 功能改變有關。因此，臨床上檢測血清中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度不能完全反應HDL 的功能。該文對HDL 的功能改變與AS 相關免疫的研究進展做一綜述。

1 動脈粥樣硬化與免疫反應

動脈粥樣硬化（AS）是炎癥和免疫反應形成的重要環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為血液中多余的低密度脂蛋白沉積在血管壁上，隨后立即氧化成氧化型低密度脂蛋白，后者有促進單核細胞趨化蛋白表達的作用。單核細胞趨化蛋白可使單核細胞向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移，并在氧化型低密度脂蛋白的作用下分化成巨噬細胞[3]。巨噬細胞不僅可分泌白細胞介素、腫瘤壞死因子、細胞粘附分子等細胞因子，而且還可吞噬氧化型低密度脂蛋白轉(zhuǎn)變成泡沫細胞。T 細胞參與AS 病變的起始階段，首先T 細胞識別AS 病變部位的抗原，激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，并釋放細胞因子，促進體內(nèi)炎性過程發(fā)展，即激活體內(nèi)固有免疫應答。固有免疫效應細胞最重要的是巨噬細胞和內(nèi)皮細胞，而固有免疫效應分子主要是細胞因子[4]。CD3+細胞和CD4+細胞是參與AS 病變形成的主要T 淋巴細胞，他們可以識別巨噬細胞、樹突狀細胞呈遞的特異性抗原，進而激活體內(nèi)細胞免疫應答。除此之外。T 細胞活化需要巨噬細胞、樹突狀細胞等呈遞特異性抗原，同時這些細胞的表面刺激分子與T 細胞結(jié)合，即提供活化的第二信號[5]。

2 高密度脂蛋白與免疫反應

HDL 通過抑制單核細胞趨化蛋白、細胞粘附分子的表達以及抑制單核細胞遷移等過程參與AS 的免疫反應，HDL 也可抑制巨噬細胞、吞噬細胞的活化。動物實驗表明，單核細胞趨化蛋白缺乏的大鼠AS 病變可減輕，充分表明單核細胞趨化因子是細胞重要的趨化劑[6]。HDL 有著與氧化型低密度脂蛋白相反的功能，HDL 能抑制氧化型低密度脂蛋白誘導單核細胞趨化蛋白形成，同時抑制單核細胞的遷移。有學者指出[7]，HDL 通過抑制氧化型磷脂氧化產(chǎn)物激活的信號傳導通路，來進一步抑制單核細胞核內(nèi)皮細胞結(jié)合，降低單核細胞趨化活性。另有學者發(fā)現(xiàn)[8]，HDL 可以完全逆轉(zhuǎn)氧化型磷脂氧化產(chǎn)物所致內(nèi)皮細胞去磷酸化過程，使體內(nèi)活性氧減少，進而抑制細胞因子表達和單核細胞趨化。早期研究認為[9]，HDL 可以抑制活化的內(nèi)皮細胞表達細胞粘附分子，HDL通過多種機制抑制腫瘤壞死因子的促內(nèi)皮細胞表達粘附分子過程。HDL 抑制細胞粘附分子表達可能原因是HDL 抑制內(nèi)皮細胞鞘氨酸氨醇激酶的活性，阻斷鞘氨醇/核因子通路[10-11]。

目前已經(jīng)公認血漿中C 反應蛋白水平是冠心病的預測因子，C 反應蛋白可以誘導內(nèi)皮細胞表達細胞粘附因子，而HDL 能夠抑制C 反應蛋白的功能。有動物實驗證實[12]，將HDL 注入到經(jīng)過處理的小鼠體內(nèi)，一周后細胞粘附分子表達降低，及單核細胞浸潤轉(zhuǎn)移減少，三周后內(nèi)膜增生程度明顯降低。有學者研究血清HDL 與粘附分子相關發(fā)現(xiàn)，血清HDL 水平與血液中選擇素水平呈負相關，即高水平的HDL 者血中選擇素水平低于低HDL 者[13]。研究發(fā)現(xiàn)，低HDL 水平者對內(nèi)毒素敏感，HDL 水平正常者有抗內(nèi)毒素的作用，HDL 有減輕脂多糖的細胞毒性作用。正常水平的HDL 能夠明顯抑制脂多糖誘導的內(nèi)皮細胞粘附，此過程依賴于HDL 對脂多糖的抗細胞毒性作用[14]。脂多糖（LPS）是固有免疫細胞清道夫受體，有脂質(zhì)介導其致炎作用和細胞毒性作用，LPS 是從細胞膜釋放進入循環(huán)中，并在循環(huán)中相互作用[15]。脂多糖內(nèi)毒素復合體可以介導脂多糖與單核細胞、中性粒細胞CD14、可溶性CD14 的結(jié)合。兩種CD14 是脂多糖的主要受體，能夠刺激體內(nèi)分泌大量的細胞因子，參與體內(nèi)的固有免疫[16-17]。

綜上所述，HDL 具有抑制免疫反應的功能，能夠迅速而明顯的抑制細胞因子、脂多糖、氧化型低密度脂蛋白的表達，抑制單核細胞的趨化活性，進而減小AS 斑塊的面積。HDL 有抗AS 的效應，并在防止AS 的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。目前多通過單核細胞趨化分析預測HDL 免疫抑制作用，由于此方法提供的信息少，且很難標準化。因此，今后的工作需要發(fā)展一些相對簡單、可靠、可重復的方法用于臨床檢測HDL 的免疫抑制功能。通過全面認識HDL 的功能，為今后心腦血管疾病的防治提供理論基礎。

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