奈諾沙星體外抗菌作用研究

朱德妹， 吳培澄， 胡付品， 吳 湜， 葉信予， 張嬰元

·論著·

奈諾沙星體外抗菌作用研究

朱德妹， 吳培澄， 胡付品， 吳 湜， 葉信予， 張嬰元

目的評價奈諾沙星對臨床分離菌的體外抗菌作用。方法瓊脂對倍稀釋法測定奈諾沙星對1 263株臨床分離菌和肉湯微量稀釋法測定51株支原體屬的體外抗菌活性、殺菌濃度、殺菌曲線以及培養(yǎng)條件對其抗菌活性的影響。結(jié)果奈諾沙星對甲氧西林耐藥葡萄球菌、青霉素不敏感肺炎鏈球菌均具高度抗菌活性，對糞腸球菌的抗菌活性略低。其對革蘭陽性球菌的抗菌活性明顯優(yōu)于左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星。奈諾沙星對多數(shù)腸桿菌科細菌、洛菲不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌等不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌具良好抗菌作用，對嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌具高度抗菌活性，但對淋病奈瑟菌的抗菌作用差。該藥對腸桿菌科細菌和多數(shù)不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌（除了鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌）的抗菌作用與其他受試喹諾酮類大致相仿，或略差。奈諾沙星對消化鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌以及肺炎支原體具有良好的抗菌活性。奈諾沙星對受試的革蘭陽性球菌和革蘭陰性菌均具殺菌作用。培養(yǎng)條件中p H和細菌接種菌量的改變對奈諾沙星體外抗菌活性無明顯影響，但血清蛋白含量增高時可降低奈諾沙星的抗菌活性。結(jié)論奈諾沙星對需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、部分厭氧菌和肺炎支原體等具有廣譜抗微生物活性，尤其對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、青霉素不敏感肺炎鏈球菌具有高度抑菌和殺菌活性，優(yōu)于其他受試氟喹諾酮類抗菌藥物。

奈諾沙星； 藥物敏感性試驗； 抗菌藥物； 最低抑菌濃度

奈諾沙星（nemonoxacin TG-873870）是近年來TaiGen生物技術(shù)公司研制的一種新型不含氟的C-8-甲氧基結(jié)構(gòu)的喹諾酮類抗菌藥物［1］。該藥通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓撲異構(gòu)酶Ⅱ）和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ達到對細菌的廣譜抗菌作用。奈諾沙星具有顯著的體外抗菌活性［2-4］，對來自呼吸道和皮膚感染的許多相關(guān)病原菌，包括多重耐藥肺炎鏈球菌和甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（金葡菌）（MRSA）均具有抗菌活性。此外，該藥的口服制劑具有良好的藥動學(xué)和耐受性［5-7］。目前已經(jīng)完成在中國大陸和臺灣地區(qū)口服制劑Ⅱ期和Ⅲ期社區(qū)獲得性肺炎的臨床試驗。現(xiàn)將我們在臨床前研究中奈諾沙星的體外藥效學(xué)，包括該藥對國內(nèi)臨床分離菌的抗菌活性、殺菌作用以及培養(yǎng)條件對其抗菌活性的影響等結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 受試菌株 2004—2005年上海、北京等地16所醫(yī)院臨床分離菌共1 263株，均經(jīng)本研究所重新鑒定確認，無重復(fù)株。質(zhì)控菌為金葡菌ATCC29213（甲氧西林敏感株，MSSA）、N315（MRSA），肺炎鏈球菌ATCC49619（青霉素中介株，PISP），流感嗜血桿菌ATCC49247，糞腸球菌ATCC29212，脆弱擬桿菌ATCC25282，解脲脲原體ATCC27618和肺炎支原體ATCC25523；均為本研究所保存菌株。

1.1.2 抗菌藥物標準品和對照品 蘋果酸奈諾沙星（nemonoxacin malate，TG875649）為TaiGen生物技術(shù)公司提供，該藥品與奈諾沙星（nemonoxacin TG-873870）的分子量換算為1.385∶1；莫西沙星和利奈唑胺為American Custom Chemicals Corp產(chǎn)品；頭孢吡肟為中美上海施貴寶制藥有限公司產(chǎn)品；亞胺培南為美國默沙東公司產(chǎn)品；甲硝唑為Sigma公司產(chǎn)品。左氧氟沙星等其他21種抗菌藥物均為中國藥品生物制品鑒定所標準品。

1.1.3 藥敏試驗用培養(yǎng)基 藥敏試驗采用的Meuller-Hinton（MH）瓊脂、Haemophilus Test Medium Base（HTMB）及SR158添加劑、GC培養(yǎng)基以及L53補充專用培養(yǎng)基、GAM培養(yǎng)基均為英國OXOID公司產(chǎn)品。陽離子調(diào)節(jié)MH肉湯（Cation Adjusted Mueller Hinton Broth CAMHB）為BBL公司產(chǎn)品。脲原體屬10-B肉湯培養(yǎng)基和肺炎支原體屬SP-4肉湯培養(yǎng)基為美國Remel公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 藥敏試驗 按美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（CLSI）［8］推薦，采用瓊脂對倍稀釋法測定抗菌藥物對臨床分離菌的最低抑菌濃度（MIC）。支原體屬的藥物敏感性試驗按Lorian等［9］2005年描述的微量稀釋法進行。

1.2.2 最低殺菌濃度（MBC）和殺菌曲線 按Lorian等［10］2005年描述的MBC的方法測定奈諾沙星對194株臨床分離株的MBC以及對臨床分離的MSSA、MRSA、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌各2株，和質(zhì)控菌株共18株細菌進行奈諾沙星的殺菌動力學(xué)監(jiān)測。對金葡菌、肺炎鏈球菌和糞腸球菌以萬古霉素作為對照藥；大腸埃希菌和銅綠假單胞菌以環(huán)丙沙星作對照藥。以不加藥的105CFU/mL菌液同步培養(yǎng)作為對照。

1.2.3 培養(yǎng)條件對奈諾沙星體外抗菌活性的影響

采用液體微量稀釋法［8］在不同培養(yǎng)條件下測定奈諾沙星對60株臨床分離株的體外抗菌活性及其對不同p H值（p H 5、p H 7、p H 9）的培養(yǎng)基、不同接種菌量（103CFU/mL、105CFU/mL、107CFU/mL）和不同人血清濃度（25%、50%、75%）的影響。以105CFU/mL的接種菌量、p H 7和不含人血清的CAMHB肉湯為質(zhì)控對照。

1.2.4 藥敏試驗結(jié)果的判斷標準和資料統(tǒng)計 采用SPSS統(tǒng)計軟件進行藥敏資料的統(tǒng)計，并按CLSI 2006年M100-16的標準［8］判斷對需氧菌的藥敏結(jié)果；對卡他莫拉菌采用CLSI 2006 M45-A［11］；對厭氧菌采用NCCLS2001 M11-A5［12］的判斷標準。

2 結(jié)果

2.1 奈諾沙星的體外抗菌作用

2.1.1 革蘭陽性菌 奈諾沙星對所有受試的需氧革蘭陽性菌具強大的抗菌活性（表1）。0.72 mg/L濃度的奈諾沙星可抑制90%～100%受試的甲氧西林敏感葡萄球菌（MSSA、MSCNS）和甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRSA和MRCNS）。0.04～0.72 mg/L濃度的奈諾沙星可抑制90%～100%受試的青霉素敏感和不敏感肺炎鏈球菌、A組鏈球菌和B組鏈球菌。奈諾沙星2.89 mg/L濃度仍可抑制87.5%的糞腸球菌；本品對屎腸球菌的作用較差。奈諾沙星對甲氧西林耐藥葡萄球菌和青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）的抗菌活性遠高于其他喹諾酮類，對糞腸球菌的抗菌活性亦高于受試的其他喹諾酮類。

表1 奈諾沙星等抗菌藥物對革蘭陽性菌470株的體外藥敏試驗結(jié)果Table1 In vitro activities of nemonoxacin and comparative antimicrobial agents against aerobic gram-positive microorganisms（n=470）

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2.1.2 革蘭陰性菌 奈諾沙星對多數(shù)腸桿菌科細菌具有良好抗菌作用（表2）。0.09～1.44 mg/L濃度的本品可抑制60%～100%多數(shù)腸桿菌科細菌生長，但本品對環(huán)丙沙星耐藥大腸埃希菌的作用差。奈諾沙星對多數(shù)不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等的抗菌活性差（表3），其抗菌活性略低于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星；0.72～ 1.44 mg/L濃度的本品可抑制60%～90%嗜麥芽窄食單胞菌和洛菲不動桿菌的生長。此外，奈諾沙星對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌具有高度抗菌活性，0.18 mg/L濃度的本品可抑制90%～98%細菌生長；但對淋病奈瑟菌的抗菌作用差（表4），與受試的其他喹諾酮類相仿。

表2 奈諾沙星等抗菌藥物對腸桿菌科細菌414株的體外藥敏試驗結(jié)果Table2 In vitro activities of nemonoxacin and comparative antimicrobial agents against Enterobacteriaceae strains（n=414）

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表3 奈諾沙星等抗菌藥物對不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌150株的體外藥敏試驗結(jié)果Table3 In vitro activities of nemonoxacin and comparative antimicrobial agents against non-fermenting gram-negative bacteria（n=150）

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表4 奈諾沙星等抗菌藥物對其他革蘭陰性菌148株的體外藥敏試驗結(jié)果Table4 In vitro activities of nemonoxacin and comparative antimicrobial agents against other aerobic gram-negative microorganisms（n=148）

2.1.3 厭氧菌和非典型病原體 奈諾沙星對消化鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌有良好的抗菌活性，但對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬細菌作用差（表5）。奈諾沙星對肺炎支原體的抗微生物作用強，與受試的其他喹諾酮類相仿，但對解脲脲原體的抗微生物作用較差（表6）。

2.2 奈諾沙星的殺菌作用

奈諾沙星對194株臨床分離菌的MBC顯示其對MRSA，MSSA，青霉素敏感、中介和耐藥肺炎鏈球菌（PSSP、PISP和PRSP）和糞腸球菌等多數(shù)革蘭陽性菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌具有較強的殺菌作用，其MBC90大多為MIC90的1～2倍。

殺菌試驗結(jié)果顯示本品對MSSA和MRSA有相同的殺菌作用，2 MIC、4 MIC和8 MIC濃度的奈諾沙星可分別在8 h、2～4 h和2 h達到99.9%或以上的殺菌率，優(yōu)于對照藥萬古霉素。奈諾沙星對肺炎鏈球菌，在2 MIC、4 MIC和8 MIC的濃度分別可在2～4 h內(nèi)達99.9%殺菌率，與萬古霉素相仿。奈諾沙星對革蘭陰性桿菌大腸埃希菌標準株和臨床分離株的殺菌作用與環(huán)丙沙星基本相仿或略強，大多在2～4 h內(nèi)達到99.9%殺菌率。

表5 奈諾沙星等抗菌藥物對厭氧菌81株的體外藥敏試驗Table5 In vitro activities of nemonoxacin and comparative antimicrobial agents against anaerobes（n=81）

2.3 培養(yǎng)條件對奈諾沙星抗菌活性的影響

培養(yǎng)基的p H值為5或9時，奈諾沙星對60株臨床分離株的MIC50和MIC90值為p H 7.0時的1/2 ～1倍，顯示培養(yǎng)基p H的改變對奈諾沙星的抗菌作用影響不明顯。

接種菌量為103CFU/mL時奈諾沙星的MIC50和MIC90值與接種量105CFU/mL時大致相仿；接種菌量為107CFU/mL時，其MIC50和MIC90均分別為105CFU/m L接種菌量時的1～2倍和1～4倍，顯示細菌接種菌量的改變對奈諾沙星抗菌作用的影響不明顯。

在含有25%、50%和75%血清的CAMHB培養(yǎng)基中測定奈諾沙星對臨床分離菌60株的 MIC值。結(jié)果顯示在含25%血清的CAMHB培養(yǎng)基中奈諾沙星對60株臨床分離株的MIC90值多數(shù)為不含血清CAMHB培養(yǎng)基者的1～4倍，隨著血清濃度的增加，含50%和75%血清的CAMHB培養(yǎng)基其MIC90值可分別增加為不含血清CAMHB培養(yǎng)基的2～8倍和＞8倍，但對肺炎鏈球菌影響不明顯。

表6 奈諾沙星等抗菌藥物對非典型病原體51株的體外藥敏試驗結(jié)果Table6 In vitro activities of nemonoxacin and comparative antimicrobial agents against Mycoplasma strains（n=51）

3 討論

喹諾酮類抗菌藥物因其抗菌譜廣、抗菌作用強、與β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等抗生素?zé)o交叉耐藥性等特性而被廣泛、成功地用于治療各種感染性疾病。但由于此類抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致細菌耐藥性亦隨之日益增加［13-18］。奈諾沙星是一種無氟的C-8-甲氧基喹諾酮類新藥，具有雙重抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的功能，而對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的廣譜抗菌作用，并可降低耐藥突變株的產(chǎn)生［1，19-21］。

本組資料顯示奈諾沙星對革蘭陽性球菌特別是PRSP、MRSA和MRCNS具有高度抗菌活性，對革蘭陰性桿菌亦具良好的抗菌作用。與同類藥相比，對革蘭陽性球菌的抗菌活性顯著較高。例如左氧氟沙星和環(huán)丙沙星對 MRSA幾無抗菌活性；而奈諾沙星對MRSA的MIC50和MIC90值分別為0.36 mg/L 和0.72 mg/L，與萬古霉素和利奈唑胺相仿，優(yōu)于β內(nèi)酰胺類、紅霉素和克林霉素。奈諾沙星對MRSA的殺菌活性優(yōu)于莫西沙星和環(huán)丙沙星，并隨著奈諾沙星濃度的增加，其殺菌速率亦增加，提示本品為濃度依賴性殺菌劑。奈諾沙星對PRSP、PISP以及PSSP的MBC50和MBC90均分別與對上述細菌的MIC50和 MIC90值相等，顯示其對多重耐藥肺炎鏈球菌具有高度殺菌作用，與莫西沙星相仿，略優(yōu)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。

本研究結(jié)果與諸多文獻報道相仿［2-4、22］。Chen等［4］報道奈諾沙星對喹諾酮類耐藥MRSA和萬古霉素不敏感MRSA均具高度抗菌作用。本資料雖未發(fā)現(xiàn)萬古霉素不敏感的MRSA，但48株MRSA均為環(huán)丙沙星和左氧氟沙星耐藥株，50株MRCNS中30株為環(huán)丙沙星和左氧氟沙星耐藥株。奈諾沙星對上述耐藥菌株的MIC50和MIC90分別為0.36 mg/L和0.72 mg/L以及0.18 mg/L和0.72 mg/L，顯示奈諾沙星對甲氧西林耐藥菌株具有高度抗菌活性，與其他喹諾酮類藥物無交叉耐藥。然而，奈諾沙星對50株環(huán)丙沙星耐藥的大腸埃希菌的藥敏試驗結(jié)果顯示該藥的MIC90值＞92.41 mg/L，其他3種受試的喹諾酮類的MIC90值為64～128 mg/L，呈明顯的交叉耐藥。

本資料顯示奈諾沙星對革蘭陽性消化鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌亦有良好的抗菌作用，其抗菌活性與莫西沙星相同，優(yōu)于左氧氟沙星和環(huán)丙沙星；對肺炎支原體的抗微生物作用強，與左氧氟沙星和環(huán)丙沙星相同，顯示奈諾沙星具有廣譜的抗微生物作用。

以上結(jié)果顯示奈諾沙星抗菌譜廣、抗菌活性強；對革蘭陽性菌的抗菌活性明顯優(yōu)于左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星等同類藥；對革蘭陰性菌與其他受試喹諾酮類大致相仿，或略差于左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。提示奈諾沙星可望用于治療上述敏感細菌所致感染，特別是多重耐藥肺炎鏈球菌、甲氧西林耐藥葡萄球菌和肺炎支原體等感染。

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In vitro activities of nemonoxacin against clinical isolates from Shanghai，China

ZHU Demei，WU Peicheng，HU Fupin，WU Shi，YE Xinyu，ZHANG Yingyuan.（Institute of Antibiotics，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Key Laboratory of Clinical Pharmacology of Antibiotics，Ministry of Health，Shanghai 200040，China）

；ObjectiveTo evaluate thein vitroactivity of new fluoroquinolone nemonoxacin against clinical isolates.MethodsThe minimum inhibitory concentrations（MICs）of nemonoxacin were determined for 1 263 bacterial strains by means of agar dilution method and for 51Mycoplasmastrains by brouth microdilution.The test strains were recent clinical isolates collected from 16 hospitals in Shanghai，China.The MICs of nemonoxacin were compared with selected comparators.ResultsThe results showed that nemonoxacin had broad-spectrum antimicrobial activity.Nemonoxacin showed potent antibacterial activity against aerobic gram-positive cocci，including methicillin-resistantStaphylococcusand penicillin non-susceptibleStreptococcus pneumoniaewith the exception ofEnterococcus faecium.Its activity was slightly lower forEnterococcus faecalis.Thein vitroactivity of nemonoxacin was significantly better than that of levofloxacin，ciprofloxacin and moxifloxacin against gram positive cocci.Nemonoxacin also had good antibacterial activity against majority ofEnterobacteriaceaestrains，some glucose nonfermentative bacteria such asAcinetobacter lwoffiiandStenotrophomonas maltophilia.Nemonoxacin showed potent antibacterial activity againstHemophilusspp.andMoraxella catarrhalis.However，its activity was poor forNeisseria gonorrhoeae.Nemonoxacin was essentially comparable to or slightly poorer than the fluoroquinolones tested in the activity againstEnterobacteriaceaestrains，and most strains of non-fermentative bacteria excludingA.baumanniiandP.aeruginosa.Nemonoxacin also demonstrated good activity against anaerobic organisms suchasPeptostreptococcusandPropionibacterium acnes.Nemonoxacin had strong antimicrobial activity againstMycoplasma pneumoniae.Nemonoxacin had bactericidal activity against both the gram-positive cocci and gram-negative bacilli tested.In the test of culture conditions，p H of culture media and inoculum size did not show significant effect on thein vitroantibacterial activity of nemonoxacin.However，higher level of serum protein in the culture media reduced the antibacterial activity of nemonoxacin.ConclusionsNemonoxacin is a novel non-fluorinated quinolone with broad-spectrum antimicrobial activity against aerobic gram-positive cocci，gram-negative bacilli，some anaerobic bacteria andM.pneumoniae，especially its highly bacteriostatic and bactericidal activity against methicillin-resistantStaphylococcus aureusand multidrug-resistantS.pneumoniae，superior to all other quinolones tested.

； nemonoxacin； antimicrobial susceptibility testing； antibiotic； minimum inhibitory concentration

R978

A

1009-7708（2015）02-0097-16

2014-11-05

2014-11-14

國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2012ZX 09303004-001）。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，衛(wèi)生部抗生素臨床藥理重點實驗室，上海 200040。

朱德妹（1945—），女，教授，主要從事新抗菌藥物藥效學(xué)評價、細菌耐藥性和臨床重要病原菌基因診斷的研究。

張嬰元，E-mail；yyzhang39?hotmail.com。