自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征一例

熊燕

綜合病例報(bào)告

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征一例

熊燕

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（APS）是指同時(shí)或先后出現(xiàn)2種或2種以上的自身免疫性內(nèi)分泌腺體或非內(nèi)分泌腺體疾病。APS較為罕見，其發(fā)病與遺傳相關(guān)，也與人類白細(xì)胞抗原易感基因等相關(guān)。該文報(bào)道1例APSⅡ型患者，其因全身水腫約2年半入院，檢測體內(nèi)各激素水平及行垂體MRI后明確診斷為APSⅡ型（腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，甲狀腺功能減退癥），予左旋甲狀腺素片、糖皮質(zhì)激素替代治療等治療后癥狀明顯改善。APS的組成部分多為良性疾病，及時(shí)診斷和經(jīng)綜合治療后患者預(yù)后一般較好。

自身免疫性；多內(nèi)分泌腺病；腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（APS）亦稱多腺體自身免疫綜合征（PGA），是指由自身免疫介導(dǎo)引起的多個(gè)內(nèi)分泌腺體（亦包括非內(nèi)分泌腺體）功能異常的綜合征，多表現(xiàn)為腺體功能低下，亦可表現(xiàn)為亢進(jìn)，腺體病變可同時(shí)發(fā)生，亦可相繼發(fā)生。1904年Ehrlich首次報(bào)道本綜合征，1926年Schmidt首次報(bào)道腎上腺皮質(zhì)功能低下合并甲狀腺炎，即Schmidt綜合征。APS較罕見，隨著其臨床發(fā)病率的增加，人們對其病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識也逐漸提高。本文報(bào)道1例APSⅡ型病例以供臨床參考。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，50歲，因“全身水腫約2年半”于2014年5月13日來我院就診。患者于2011年10月開始無明顯誘因出現(xiàn)晨起雙眼瞼及下肢輕度水腫，活動(dòng)后消失，未予重視，后下肢水腫逐漸加重，遂至南京某醫(yī)院就診，查尿常規(guī)：尿蛋白（＋＋）、隱血試驗(yàn)（＋＋），其他檢查結(jié)果不詳，診斷為慢性腎小球腎炎，予黃葵膠囊、金水寶膠囊及中藥治療，水腫未見明顯好轉(zhuǎn)。2012年6月再次因水腫進(jìn)行性加重而到該院就診，查尿常規(guī)：尿隱血（＋）、尿蛋白（－），24 h尿蛋白定量為0.27 g／24 h，血尿酸為529 μmol／L，血肌酐正常，予降尿蛋白、尿酸治療，24 h尿蛋白定量未見明顯下降，最高定量水平曾達(dá)0.53 g／24 h，水腫逐漸加重，波及至膝關(guān)節(jié)，仍予前述藥物治療，病情無明顯好轉(zhuǎn)。2014年1月再次復(fù)診，查甲狀腺功能，TSH為10.0 mIU／L，F(xiàn)T4為11.58 pmol／L，尿蛋白定量為0.36 g／L，診斷為“甲狀腺功能減退癥（甲減）”，予左旋甲狀腺素片（優(yōu)甲樂）25 μg／d治療。同年2月復(fù)查甲狀腺功能，TSH為7.84 mIU／L，F(xiàn)T4為11.58 pmol／L，優(yōu)甲樂加量至100 μg／d。4月查甲狀腺功能，TSH為5.37 mIU／L，T3為0.39 μg／L，T4為79.19 nmol／L，服用優(yōu)甲樂175 μg／d?；颊呒诇p病情未得到有效控制，全身水腫加重，于2014年5月13日來我院進(jìn)一步診治。入院后行體格檢查，一般生命體征正常，體質(zhì)量82 kg，身高177 cm，腰圍87 cm，BMI 26.17 kg／m2。神志清晰，精神不振，體形偏胖，全身皮膚偏黑，無白斑，口唇、顏面、乳暈及膝、肘、指關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚色素沉著，全身淋巴結(jié)未觸及腫大。全身水腫，雙下肢重度水腫，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱。頭發(fā)、眉毛無脫落，無突眼，甲狀腺未觸及腫大、結(jié)節(jié)，表面光滑，質(zhì)軟，無壓痛，未聞及血管雜音。雙肺、心臟、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常?；颊咦栽V既往有高血壓病史3～4年，血壓控制尚可，有高尿酸血癥史2年，其他既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)示血紅蛋白104 g／L，紅細(xì)胞3.61× 1012／L。尿常規(guī)示隱血（＋），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)21個(gè)／μl，MDI布氏顯微鏡示尿紅細(xì)胞為混合型、104個(gè)／ml。尿蛋白定量242.6 mg／24 h。血鈣1.88 mmol／L，血鈉、鉀正常。心肌酶譜檢查示肌酸激酶10 U／L，乳酸脫氫酶79.3 U／L。甲狀腺功能檢查示TSH 2.21 mIU／L（本院正常參考值0.34～5.6 mIU／L），F(xiàn)T32.4 ng／L（2.5～3.9 ng／L），T30.52 μg／L（0.87～1.78 μg／L），促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺微粒體抗體（TMAb）正常，甲狀旁腺素36.9 ng／L （12～88 ng／L）；血漿皮質(zhì)醇（8：00、16：00、24：00）分別為76、91、57 μg／L（87～224 μg／L），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）（8：00、16：00、24：00）分別為65.50、89.40、5.80 ng／L（0 ～46 ng／L），24 h尿游離皮質(zhì)醇318.45 μg，醛固酮33.94 ng／L，血管緊張素Ⅰ（AT-Ⅰ）0.11 μg／L，AT-Ⅱ64.10 ng／L，腎素0.49 μg／L，醛固酮／腎素正常，降鈣素＜2.00 ng／L。性激素示垂體泌乳素14.95 μg／L，睪酮1 690.5 ng／L，生長激素正常?？购丝贵w譜、抗雙鏈DNA（ds-DNA）定量、抗核抗體定量均正常。血糖、谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）、胰島素自身抗體（INS-Ab）正常。肝、腎功能正常。尿本周蛋白及PPD均陰性。胸部X線正位片示左側(cè)少量胸腔積液。心電圖示竇性心律，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓。甲狀腺B超示回聲增粗，TI-RADS 2級。腹部B超示脾腫大，少量腹水。垂體MRI平掃示垂體柄右偏，垂體左側(cè)有異常信號影，行垂體增強(qiáng)掃描則未見明顯異常（圖1A～B）。胸、腹部CT平掃見雙側(cè)胸腔及心包腔少量積液；腹水、盆腔積液，脾腫大；肝門區(qū)、腹膜后、腹腔內(nèi)多淋巴結(jié)；胸背部、腹盆部、臀部皮下軟組織腫脹（圖1C～D）。考慮診斷為APSⅡ型，其構(gòu)成組分包括：①原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；②甲減。由于醫(yī)院條件有限及患者經(jīng)濟(jì)等原因，未進(jìn)一步行遺傳病學(xué)檢測。

三、治療及轉(zhuǎn)歸

診斷后給予患者糖皮質(zhì)激素替代治療（潑尼松10 mg，每日早晚2次），優(yōu)甲樂175 μg／d補(bǔ)充甲狀腺激素，同時(shí)予控制血壓、降尿蛋白等對癥治療。潑尼松治療后第3日患者體質(zhì)量開始下降，全身水腫程度逐漸減輕，于2014年5月30日出院，此時(shí)患者體質(zhì)量減至73.3 kg。潑尼松20 mg／d使用10 d后減至早10 mg、晚5 mg；優(yōu)甲樂175 μg／d使用1個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能有好轉(zhuǎn)，遂減至150 μg／d繼續(xù)維持治療。1個(gè)月后隨訪患者體質(zhì)量72 kg，無其他不適癥狀。最終確診為APSⅡ型。

討 論

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，可有乏力、皮膚暴露部位色素沉著等癥狀。本例患者8：00腎上腺分泌皮質(zhì)醇偏低，節(jié)律異常，24 h尿游離皮質(zhì)醇正常，結(jié)合患者口唇、顏面、乳暈及膝、肘、指關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚色素沉著等體征，考慮為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥?；颊叽贵w分泌ACTH 8：00、16：00時(shí)偏高，節(jié)律亦消失，但垂體影像學(xué)檢查未檢測到腺瘤等其他器質(zhì)性病變，而垂體分泌其他激素如生長激素等正常，故考慮為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。80%的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退由腎結(jié)核引起，本例患者結(jié)核菌抗體陰性，且尿本周蛋白、ANA抗體譜、抗ds-DNA等免疫相關(guān)指標(biāo)均未見異常，GADAb、INS-Ab均正常，血糖正常，排除其他免疫性疾病和1型糖尿病，未能明確其病因。APSⅡ型有家族遺傳性，除了自身抗體對診斷有重要意義外，HLA表型與APSⅡ的發(fā)生關(guān)系密切，是APSⅡ的遺傳標(biāo)志，因此對疑診APSⅡ的患者進(jìn)行HLA型別檢測有助于APS-Ⅱ的診斷并可篩查家族中的高危人群，本例患者由于醫(yī)院條件有限及經(jīng)濟(jì)原因，未行進(jìn)一步檢測，但患者有腎上腺皮質(zhì)功能減退癥及甲減，無發(fā)現(xiàn)其他自身免疫性疾病，排除了1型糖尿病可能，屬APSⅡ型，經(jīng)激素、優(yōu)甲樂等治療后癥狀得到改善，病情得到控制。APS臨床較少見，以下就其分型及治療作一介紹。

圖1 本例APSⅡ型患者垂體MRI及腹部CT圖

一、APS的分型

目前，學(xué)者們將APS分為4型，Ⅰ型常見于兒童早期，為單基因常染色體隱性遺傳，可散發(fā)，也可呈家族性發(fā)病。發(fā)病機(jī)制為自身免疫調(diào)節(jié)因子（AIRE）出現(xiàn)單基因突變，AIRE蛋白存在于胸腺、脾、淋巴結(jié)和部分單核細(xì)胞亞群，主要作用于細(xì)胞核。缺陷基因位于21q22.3，該基因缺陷導(dǎo)致胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)組織特異性自身抗原，從而出現(xiàn)針對自身特定組織抗原的抗體，使靶向內(nèi)分泌腺體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，與HLA無關(guān)［1］。APSⅠ型主要包括自身免疫性多內(nèi)分泌腺病、假絲酵母感染和外胚層營養(yǎng)不良，最常表現(xiàn)為慢性皮膚黏膜假絲酵母感染、甲狀旁腺功能減退癥、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，此三聯(lián)征中只要有2項(xiàng)確診即可考慮此病，而自身抗體的測定對該病診斷有決定性意義。APSⅠ型常累及腎上腺、甲狀腺、胰腺胰島、胃腸道及外胚層等。一般而言，假絲酵母感染出現(xiàn)最早，其次是甲狀旁腺功能減退癥和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。假絲酵母感染常發(fā)生在口腔、食管、陰道、指甲等皮膚黏膜處，可自愈，但易反復(fù)發(fā)作，累及口腔可表現(xiàn)為可見黏膜白斑，拭去白斑后可見黏膜糜爛，累及食管黏膜可有吞咽障礙、胸骨后燒灼樣不適，累及指甲則可見甲板變硬無光澤、易破碎。甲狀旁腺功能減退癥表現(xiàn)為低鈣性抽搐、癲癇等，甲狀旁腺素、血鈣偏低。外胚層營養(yǎng)不良性改變包括指（趾）甲和牙釉質(zhì)增生低下。

APSⅡ型較APSⅠ型常見，女性較男性多見，多于成年期確診，為多基因病，與HLADR3 （DQB1*0201）和DR4（DQB1*0302）相關(guān)，有家族遺傳性，同時(shí)也受非HLA基因和環(huán)境因素影響，由于免疫器官特異性自身功能紊亂，大部分APSⅡ型患者體內(nèi)可測到內(nèi)分泌腺體的自身抗體［2］。該型主要組分包括原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（占絕大多數(shù)）、自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）和（或）1型糖尿病，不伴有假絲酵母感染，前兩者并存被稱為Schmidt綜合征，后兩者并存則被稱為Carpenter綜合征。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥病因以腎結(jié)核所致多見，典型的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥雙側(cè)皮質(zhì)破壞程度一般在90%以上，被膜增厚，球狀帶、網(wǎng)狀帶、束狀帶大部分細(xì)胞消失，呈退行性改變。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、性欲減退、低血壓、低血鈉、低血尿皮質(zhì)醇、皮膚色素沉著（以皮膚暴露部位及易摩擦部位顯著）等，腎上腺CT可見增粗影。AITD包括萎縮性甲減、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎和Graves病，Graves病是APSⅡ型中唯一表現(xiàn)為亢進(jìn)的疾?。ū纠颊呶茨苊鞔_診斷為Graves病，且因各種原因未進(jìn)一步行遺傳病學(xué)檢測，但經(jīng)診斷性治療后獲得明顯療效，故最終確診為APSⅡ型）。有1型糖尿病者自身抗體測定多為陽性，C肽分泌低下。APSⅡ型的非內(nèi)分泌腺體的自身免疫性疾病也有很多，有些與APSⅠ型重疊，如白癜風(fēng)、禿發(fā)癥、惡性貧血等。組成APSⅡ型的部分疾病的相應(yīng)自身抗體見表1，APSⅠ型與APSⅡ型構(gòu)成比較見表2。

表1 組成APSⅡ型的部分疾病的自身抗體

表2 APSⅠ、Ⅱ型構(gòu)成比較

APSⅢ型為不完全外顯的常染色體顯性遺傳，為T細(xì)胞浸潤的靶細(xì)胞功能障礙，可由環(huán)境誘發(fā)，不累及腎上腺皮質(zhì)，表現(xiàn)為AITD伴有1個(gè)或多個(gè)自身免疫性疾病，如1型糖尿病、惡性貧血、白癜風(fēng)、禿發(fā)等。新近有研究指出APSⅢ型與HLADR3 （DQB1*0201）有易感相關(guān)性［3］。該型可分為4個(gè)亞型，APSⅢA型指AITD合并其他自身免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌腺病，如1型糖尿病、垂體炎等；APSⅢB型指AITD合并消化系統(tǒng)疾病，如乳糜瀉、自身免疫性肝病等；APSⅢC型指AITD合并神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、皮膚及其他器官特異性自身免疫性疾病，如僵人綜合征、斑禿、白癜風(fēng)、重癥肌無力等；APSⅢD型指AITD合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如SLE、特發(fā)性血小板減少性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［4］。

APSⅣ型最少見，為2種或2種以上的內(nèi)分泌腺發(fā)生自身免疫，但不屬于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，表現(xiàn)為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥合并其他自身免疫性疾?。?-6］。APSⅣ型的自身免疫性疾病一般不是同時(shí)出現(xiàn)，因此當(dāng)出現(xiàn)其中1種疾病時(shí)應(yīng)注意隨訪觀察有無發(fā)生其他自身免疫性疾病，以防漏診。

二、APS的治療

APS目前尚無根治方法，主要采用激素替代治療、對癥治療及干預(yù)治療（包括免疫治療和激素反饋治療）等［7］。APSⅠ型的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥主要以皮質(zhì)激素替代治療為主，包括補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素或性激素，一旦確診，應(yīng)長期堅(jiān)持激素治療，還可針對病因進(jìn)行治療，例如在結(jié)核活動(dòng)期間應(yīng)進(jìn)行抗結(jié)核治療。甲狀旁腺功能減退癥通過補(bǔ)充鈣劑、活性維生素D和ɑ-骨化醇治療。假絲酵母感染選用酮康唑和氟康唑等抗真菌治療，但停藥易復(fù)發(fā)。1型糖尿病需終身依靠外源性胰島素控制血糖。APSⅡ型甲減者在應(yīng)用甲狀腺激素替代治療時(shí)，有可能會(huì)使原有的潛在的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥發(fā)病，故應(yīng)首先正確評估腎上腺皮質(zhì)功能后再進(jìn)行甲狀腺激素的替代治療，若有腎上腺皮質(zhì)功能低下，則應(yīng)先行糖皮質(zhì)激素替代治療，以免誘發(fā)腎上腺危象。Graves病是APSⅡ型中唯一表現(xiàn)為亢進(jìn)的疾病，可按照散發(fā)的Graves病治療。APS的干預(yù)治療目前尚處于研究階段，新近研究發(fā)現(xiàn)AIRE基因?qū)ν庵芸乖f呈細(xì)胞的調(diào)節(jié)和T細(xì)胞的活化有重要作用，是APSⅠ型者的免疫耐受遭到破壞發(fā)生自身免疫的原因之一。另外，檢測出參與APS發(fā)病的特異、敏感的多種自身抗體是APS早期診斷的核心問題，APSⅠ、Ⅱ型的組成部分多為良性疾病，經(jīng)及時(shí)而全面的診斷和綜合的治療患者預(yù)后一般較好。

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Autoimmune polyendocrine syndrome：a case report

Xiong Yan.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210000，China

Autoimmune polyendocrine syndrome（APS）is a relatively rare disease involving with≥two endocrine or non-endocrine glands simultaneously or in sequence.The pathogenesis of APS is correlated with genetic factors and human leukocyte antigen（HLA）susceptibility genes，etc.Here，we reported one case of APS typeⅡ.The patient was hospitalized due to anasarca from two and a half years ago and diagnosed with APS typeⅡ（adrenocortical insufficiency，hypothyroidism）by detection of hormone levels and pituitary gland MRI.The symptoms were significantly alleviated after receiving levothyrocine tablets and glucocorticoid replacement therapy，etc.APS mainly consists of benign lesions.Relatively good prognosis can be obtained following timely diagnosis and comprehensive treatment.

Autoimmunity；Polyendocrinopathy syndrome；Adrenocortical insufficiency

2014-09-25）

（本文編輯：洪悅民）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.04.014

210000南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)