不同劑量阿托伐他汀對(duì)老年穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)及預(yù)后的影響

李偉光 王瑩 劉培良

臨床研究論著

不同劑量阿托伐他汀對(duì)老年穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)及預(yù)后的影響

李偉光 王瑩 劉培良

目的 比較不同劑量阿托伐他汀對(duì)老年穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者PCI術(shù)后的炎癥因子（內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平）影響，進(jìn)一步探討其對(duì)PCI術(shù)后再狹窄的干預(yù)效果。方法選擇86例行PCI術(shù)老年SAP患者，分為雙倍劑量組（40 mg／d，n＝48）和常規(guī)劑量組（20 mg／d，n＝38），2組均治療12周。比較治療前后2組患者的血脂、內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平。隨訪12個(gè)月，對(duì)比2組患者PCI術(shù)后再狹窄率和再住院率。結(jié)果治療后，2組患者的LDL-C、內(nèi)皮素-1水平均比治療前明顯降低、一氧化氮水平均比治療前明顯升高（P均＜0.01）；與常規(guī)劑量組相比，治療后雙倍劑量組LDL-C、內(nèi)皮素-1水平更低，一氧化氮水平更高（P均＜0.01）。雙倍劑量組患者的支架再狹窄率和再住院率均明顯低于常規(guī)劑量組（P均＜0.05）。治療期間，2組均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論老年SAP患者應(yīng)用雙倍劑量的阿托伐他汀有更好的調(diào)脂及血管內(nèi)皮保護(hù)作用，且安全性好。

阿托伐他??；老年穩(wěn)定型心絞痛；內(nèi)皮素-1；一氧化氮

老年患者穩(wěn)定型心絞痛（SAP）發(fā)病率占所有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。╊愋偷?6.7%，且治療不合理可能發(fā)展為AMI或缺血性心肌病，增加病死率［1］。目前，臨床主張?jiān)缙谧R(shí)別高危人群，給予正確的治療如抗血小板、調(diào)脂及擴(kuò)血管藥物，增加心肌氧供，抑制血栓形成。PCI的廣泛應(yīng)用使老年SAP患者的臨床治愈率和遠(yuǎn)期生存率大大提高，然而PCI術(shù)后的近期及遠(yuǎn)期再狹窄率和血栓率仍然不能降低到滿意程度［2］。究其原因，可能是血管內(nèi)皮功能紊亂，繼發(fā)血脂代謝障礙，炎癥反應(yīng)持續(xù)形成，逐漸加重，內(nèi)皮成纖維細(xì)胞及其細(xì)胞外基質(zhì)不斷促進(jìn)新生內(nèi)皮向支架覆蓋處聚集，最終堵塞管腔。他汀類藥物具有調(diào)脂之外的多效性作用，其中改善血管內(nèi)皮功能與降低心腦血管事件發(fā)生率有密切關(guān)系，強(qiáng)效調(diào)脂更能使ACS患者受益；然而他汀類藥物劑量倍增后潛在風(fēng)險(xiǎn)也將明顯增加。2013年的歐洲、美國指南以及中國專家共識(shí)指出，雙倍劑量的短程沖擊以在最短時(shí)間達(dá)到調(diào)脂目標(biāo)可能獲益更多［4］。使用血清內(nèi)皮素-1、一氧化氮水平評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能已獲得廣泛應(yīng)用。本研究進(jìn)一步探討雙倍劑量和常規(guī)劑量的阿托伐他汀對(duì)老年SAP患者PCI術(shù)后的炎癥因子（內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平）的影響，進(jìn)一步探討其對(duì)PCI術(shù)后再狹窄的干預(yù)效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2014年1月至2014年6月連續(xù)入選100例行PCI術(shù)的老年SAP患者，根據(jù)入院先后順序分為雙倍劑量組和常規(guī)劑量組，每組各50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不穩(wěn)定心絞痛、AMI、重癥心肌炎、心肌病、風(fēng)濕性心臟瓣膜病等心臟器質(zhì)性疾??；②合并嚴(yán)重肝、腎疾病及其他器官功能不全、肌病／肌炎進(jìn)展期；③他汀類過敏，試驗(yàn)前他汀類藥物停用不足5個(gè)半衰期及拒絕該研究患者等；④不能完成12個(gè)月隨訪者。研究最后納入86例老年SAP患者，其中男49例，女37例，年齡67～86歲、中位年齡71歲，病程1個(gè)月～10年、中位病程5年，合并高血壓病31例、糖尿病12例、慢性腎功能不全5例、高脂血癥8例，BMI（20.1±2.7）kg／m2。雙倍劑量組48例，常規(guī)劑量組38例，2組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、合并疾病和BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過，患者及其家屬均對(duì)研究知情，并簽署同意書。

二、方法

本研究采用單盲法，2組患者的PCI及術(shù)后基礎(chǔ)治療（包括抗栓劑、抗缺血藥、ACEI及ARB類、鈣拮抗藥、β受體阻斷藥、利尿藥等及生活方式改善）相同。PCI術(shù)后，雙倍劑量組、常規(guī)劑量組分別予口服阿托伐他汀（立普妥）40、20 mg，晚餐時(shí)服用，療程均為12周，隨訪12個(gè)月。在治療前及治療12周后清晨，在2組患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血，分離血清，檢測(cè)LDL-C、內(nèi)皮素-1、一氧化氮、肝腎功能、肌酸激酶水平。其中LDL-C采用美國貝克曼CX9型全自動(dòng)生化分析儀行氧化酶法測(cè)定；內(nèi)皮素-1采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放射免疫研究所提供，按說明書操作，參考正常值范圍（2.81±0.6）ng／L；一氧化氮采用硝酸還原酶法測(cè)定，試劑盒由南京弘陽生物技術(shù)有限公司提供，按說明書操作，參考正常值范圍（73.1±16.1）μmol／L。治療期間監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，ALT升高3倍及肌酸激酶、CK-MB升高5倍以上終止試驗(yàn)，如發(fā)現(xiàn)肌病者及時(shí)報(bào)告并隨訪。

三、觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前后血脂、內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平的變化。通過門診、電話隨訪12個(gè)月，記錄患者的病情轉(zhuǎn)歸，因心絞痛再發(fā)、再發(fā)AMI、心力衰竭、靶血管重建及心源性猝死視為心源性再住院；其他原因如交通意外、其他臟器疾病等視為非心源性再住院；再住院率為兩者之和。建議PCI術(shù)后12個(gè)月時(shí)常規(guī)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，由2～3名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師判斷是否存在支架內(nèi)再狹窄。比較2組患者PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和再住院率的差異。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。連續(xù)型計(jì)量資料采用±s表示，組內(nèi)前后對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組老年SAP患者PCI術(shù)及術(shù)后情況比較

2組患者的冠狀動(dòng)脈狹窄率、狹窄冠狀動(dòng)脈系數(shù)、植入支架數(shù)、支架長(zhǎng)度和術(shù)后應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

二、治療前后2組PCI術(shù)后老年SAP患者LDL-C、內(nèi)皮素-1、一氧化氮的比較

所有患者均完成12周的治療，治療期間2組患者均未見明顯不良反應(yīng)。治療前，2組PCI術(shù)后老年患者的LDL-C、內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；服用阿托伐他汀12周后，2組患者的LDL-C、內(nèi)皮素-1水平較前降低，一氧化氮水平升高（P均＜0.01）；但12周時(shí)雙倍劑量組較常規(guī)劑量組LDL-C、內(nèi)皮素-1水平降低更明顯，一氧化氮升高更明顯（P均＜0.01），見表2。

表1 2組老年SAP患者PCI術(shù)及術(shù)后情況比較

表2 治療前后2組PCI術(shù)后老年SAP患者LDL-C、內(nèi)皮素-1、一氧化氮水平比較（±s）

表2 治療前后2組PCI術(shù)后老年SAP患者LDL-C、內(nèi)皮素-1、一氧化氮水平比較（±s）

注：與常規(guī)劑量組比較，tLDL-C＝7.802、t內(nèi)皮素-1＝4.241、t一氧化氮＝3.631，aP＜0.01、bP＜0.05

組 別例數(shù)LDL-C（mmol／L）內(nèi)皮素-1（ng／L）一氧化氮（μmol／L）484.15±0.345.95±1.2858.0±13.6治療后481.83±0.42a3.64±1.11a80.5±7.8bt值29.7459.4469.939 P值＜0.001＜0.001＜0.001常規(guī)劑量組治療前384.02±0.316.02±1.1958.2±13.2治療后382.58±0.474.51±0.7972.2±12.2 t值15.7666.5174.798 P值雙倍劑量組治療前＜0.001＜0.001＜0.001

三、PCI術(shù)后1年2組老年SAP患者的支架再狹窄率和再住院率比較

雙倍劑量組的支架再狹窄率明顯低于常規(guī)劑量組，心源性再住院率和總再住院率亦明顯低于常規(guī)劑量組（P均＜0.05），而2組患者的其他原因再住院率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 PCI術(shù)后1年2組老年SAP患者的支架再狹窄率和再住院率比較 例（%）

討 論

冠心病的發(fā)生機(jī)制是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮下膠原暴露，炎癥細(xì)胞如白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等聚集、釋放炎癥因子如IL-1、TNF、成纖維細(xì)胞等，促進(jìn)血小板和血漿纖維蛋白黏附、聚集，最終導(dǎo)致血管腔出現(xiàn)不同程度的堵塞，形成臨床上不同分類的心絞痛、心肌梗死等疾?。?］。炎癥反應(yīng)在心絞痛的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中均有重要的作用，特別是冠狀動(dòng)脈內(nèi)成形術(shù)及支架植入術(shù)后的機(jī)械損傷，炎癥刺激、激活，早期的再灌注損傷、無復(fù)流現(xiàn)象和中晚期的支架內(nèi)再狹窄及再發(fā)心肌梗死等導(dǎo)致再次住院［6-7］。目前，關(guān)于炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制包括啟動(dòng)過程、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、表達(dá)機(jī)制等方面的研究成為心腦血管領(lǐng)域的焦點(diǎn)，如何預(yù)防、控制和減緩局部及全身的炎癥反應(yīng)對(duì)疾病的發(fā)生、治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估均有重要意義［8-9］。

內(nèi)皮素-1和一氧化氮是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放的一對(duì)血管舒、縮因子，內(nèi)皮素-1可致粥樣硬化而一氧化氮具有抗粥樣硬化的能力，在體內(nèi)保持相互的動(dòng)態(tài)平衡，平衡一旦破壞，將影響血管張力，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后老年SAP患者內(nèi)皮素-1明顯升高，一氧化氮明顯下降，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。治療12周后2組患者LDL-C、內(nèi)皮素-1均較治療前降低，一氧化氮較治療前升高，雙倍劑量組LDL-C、內(nèi)皮素-1水平低于常規(guī)劑量組，一氧化氮高于常規(guī)劑量組。提示雙倍劑量阿托伐他汀不僅可以進(jìn)一步降低血脂，抗炎作用也在增加。他汀類藥物改善血管內(nèi)皮功能很大程度上與降低膽固醇有關(guān)［11］。因此，國內(nèi)外血脂異常指南均明確指出，防治冠心病調(diào)脂重點(diǎn)在于降低LDL-C，他汀類藥物是目前最強(qiáng)大的降低LDL-C的藥物，在心腦血管疾病的防治方面具有里程碑式的意義。因此，2013年最新歐洲、美國血脂指南及中國的最新專家共識(shí)一致認(rèn)為：老年患者應(yīng)用中等劑量的阿托伐他汀有更好的調(diào)脂及血管內(nèi)皮保護(hù)作用，且安全性好。

PCI術(shù)后1年隨訪發(fā)現(xiàn)，雙倍劑量組患者的支架再狹窄率和再住院率均明顯低于常規(guī)劑量組。中國專家指南中推薦阿托伐他汀中等劑量40 mg／d，可作為冠心病患者的二級(jí)預(yù)防。老年患者病情較重，機(jī)體藥物耐受性較差，反應(yīng)性差，本研究通過雙倍劑量阿托伐他汀的術(shù)后應(yīng)用，不僅有較好的調(diào)脂效果，且有明顯的干預(yù)炎癥反應(yīng)，降低遠(yuǎn)期的支架再狹窄及再住院率，無明顯的肌酶、肝酶升高病例。本研究雖然樣本量較少，觀察對(duì)象未涉及ACS患者，但對(duì)指導(dǎo)臨床用藥仍有較大的參考價(jià)值。

綜上所述，PCI術(shù)后老年SAP患者應(yīng)用雙倍劑量的阿托伐他汀有更好的調(diào)脂及血管內(nèi)皮保護(hù)作用，且安全性好。

［1］徐健.飽和劑量他汀短程沖擊對(duì)老年高血壓病人炎癥因子表達(dá)的影響及臨床意義.包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，30（5）：56-57.

［2］于海利，徐淑清，徐淑敏.辛伐他汀對(duì)急性心肌梗死患者早期血脂和炎性因子的影響.中國老年學(xué)雜志，2009，29（23）：3128-3129.

［3］張樹鋒，段小嬿，關(guān)浩增，陳英.阿托伐他汀對(duì)老年高血壓患者血脂、hs-CRP、IL-6、TNF-α和血管內(nèi)皮舒張功能的影響.內(nèi)科，2013，8（1）：4-6.

［4］Wagner M，Goetghebeur M，Merikle E，Pandya A，Chu P，Taylor DC.Cost-effectiveness of intensive lipid lowering therapy with 80 mg of atorvastatin，versus 10 mg of atorvastatin，for secondary prevention of cardiovascular disease in Canada.Can J Clin Pharmacol，2009，16（2）：e331-e345.

［5］Koh KK，Han SH，Ahn JY，Chung WJ，Lee Y，Shin EK.Amlodipine improves endothelial function and metabolic parameters in patients with hypertension.Int J Cardiol，2009，133（1）：23-31.

［6］常方圓.負(fù)荷量國產(chǎn)瑞舒伐他汀對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后心肌標(biāo)志物的影響.泰山醫(yī)學(xué)院，2013.

［7］Franklin SS，Lopez VA，Wong ND，Mitchell GF，Larson MG，Vasan RS，Levy D.Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease：theFraminghamHeartStudy.Circulation，2009，119（2）：243-250.

［8］吳鵬程.阿托伐他汀序貫治療對(duì)PCI術(shù)后高遷移率族蛋白及血脂的影響.蘭州大學(xué)，2012.

［9］Auscher S，Heinsen L，Nieman K，Vinther KH，L?gstrup B，M?ller JE，Broersen A，Kitslaar P，Lambrechtsen J，Egstrup K.Effects of intensive lipid-lowering therapy on coronary plaques composition in patients with acute myocardialinfarction：Assessment with serial coronary CT angiography.Atherosclerosis，2015，241 （2）：579-587.

［10］Yan YL，Qiu B，Wang J，Deng SB，Wu L，Jing XD，Du JL，Liu YJ，She Q.High-intensity statin therapy in patients with chronic kidney disease：a systematic review andmeta-analysis.BMJOpen，2015，5（5）：e006886.

［11］Masuda J，Tanigawa T，Yamada T，Nishimura Y，Sasou T，Nakata T，Sawai T，F(xiàn)ujimoto N，Dohi K，Miyahara M，Nishikawa M，Nakamura M，Ito M.Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patientswith coronary artery disease.Int Heart J，2015，56（3）：278-285.

Effect of different doses of atorvastatin on inflammatory response and clinical prognosis in elderly patients with stable angina pectoris after percutaneous coronary intervention

Li Weiguang，Wang Ying，Liu Peiliang.Cardiovascular Internal Medicine，Liaoning Jinqiu Hospital，Shenyang 110016，China

Objective To compare clinical effect of different doses of atorvastatin on the expression levels of inflammatory factors（endothelin-1 and nitric oxide）and assess the intervention effect of different doses of atorvastatin on re-stenosis after percutaneous coronary intervention（PCI）in elderly patients with stable angina pectoris（SAP）.MethodsEighty six elderly patients with SAP receiving PCI were selected in this study and divided into the double dose（40 mg／d，n＝48）and conventional dose groups（20 mg／d，n＝38）for 12 weeks.Low density lipoprotein-cholesterol（LDL-C），endothelin-1 and nitric oxide were statistically compared between two groups before and after corresponding treatment.After 12-month follow-up，the re-stenosis and re-hospitalization rates after PCI were compared between two groups.ResultsLDL-C and endothelin-1 levels were significantly decreased whereas nitric oxide level was considerably increased after treatment in two groups（both P＜0.01）.Compared with the conventional dose group，LDL-C and endothelin-1 levels were statistically lower whereas nitric oxide level was significantly higher in the double dose group（both P＜0.01）. The re-stenosis and re-hospitalization rates in the double dose group were both significantly lower than those in the conventional dose group（both P＜0.05）.No apparent side effects were documented in two groups throughout the treatment.Conclusions Compared with conventional dose of atorvastatin，administration of double dose of atorvastatin yields higher efficacy in regulating blood lipid，protecting vascular endothelia and higher safety for elderly patients with SAP.

Atorvastatin；Elderly stable angina pectoris；Endothelin-1；Nitric oxide

2015-07-25）

（本文編輯：林燕薇）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.009

110016沈陽，遼寧省金秋醫(yī)院心血管內(nèi)科