替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的臨床分析

毛正道，張 倩，殷小偉，宋 舸，李曉霞，黃燕華（.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院陽湖院區(qū)呼吸科，江蘇 常州 364；.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院陽湖院區(qū)感染管理科，江蘇 常州 364）

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，Ab）是一種革蘭陰性桿菌，普遍存在于人體皮膚表面和自然環(huán)境中。呼吸科重癥監(jiān)護室（RICU）主要收住重癥肺部感染、呼吸衰竭而需要呼吸支持的患者，如COPD伴發(fā)呼吸衰竭等，患者常多次住院，反復使用廣譜抗生素、免疫抑制劑及糖皮質激素；且患者以高齡患者居多，營養(yǎng)狀況常較差，加上氣管插管、氣管切開等人工氣道的建立以及其他生命支持導管等各種侵入性操作，使得鮑曼不動桿菌院內感染的發(fā)生率不斷上升，已經成為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）最常見的致病菌[1]。劉又寧等報道指出在醫(yī)院獲得性感染中，鮑曼不動桿菌的感染率已經超過了綠膿桿菌。而且伴隨著多重耐藥菌株（MDR）及泛耐藥菌株（XDR）比重亦逐步攀升，臨床常用抗生素對鮑曼不動桿菌的耐藥率已接近85%[2-3]。國內多家醫(yī)院綜合資料表明，泛耐藥（XDR）鮑曼不動桿菌菌株的分離比例也接近30%[4]。部分單位甚至出現鮑曼不動桿菌的院內感染，導致ICU患者中MDRAb及XDRAb感染者的死亡率達10%～43%，使得其感染逐漸成為臨床治療中的棘手問題之一，給治療帶來十分嚴峻的考驗[5]。替加環(huán)素是四環(huán)素類抗生素，為米諾環(huán)素的衍生物，其優(yōu)點是抗菌譜最廣，而且推薦的每天使用劑量最小，臨床優(yōu)勢明顯。資料表明，替加環(huán)素對臨床絕大多數的病原菌都表現出極強的抑菌活性，幾乎對除外銅綠假單胞菌的所有革蘭陰性菌有效。選擇2012年10月～2014年5月泛耐藥鮑曼不動桿菌病例23例，其分別應用頭孢哌酮舒巴坦加依替米星與替加環(huán)素治療，探討其臨床療效的差異，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2012年10月～2014年5月泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的病例共23例，治療時間均＞4 d，其中使用替加環(huán)素治療組11例（A組），選用頭孢哌酮舒巴坦加依替米星12例（B組）。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 細菌鑒定和藥敏試驗：采集送檢標本，經高速離心、常規(guī)涂片、革蘭染色、觸酶試驗及凝固酶試驗后進行病原微生物培養(yǎng)。通過VITEK2-compact分析儀對培養(yǎng)結果陽性的標本進行細菌鑒定和藥敏試驗，其結果判斷和質控藥敏試驗判斷參照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（CLSI），采用最小抑菌濃度法（MIC）判斷藥敏結果。

1.3 治療方法：替加環(huán)素組（A組）予替加環(huán)素靜脈滴注（首劑100 mg，后50 mg/12 h），頭孢哌酮加依替米星組（B組）予頭孢哌酮舒巴坦3.0 g/（8～12 h）加依替米星200～300 mg/d（依腎功能而定）。

1.4 療效判定：開始治療4 d后評估治療效果，參考《抗菌藥物臨床研究指導原則》，從癥狀、體征、實驗室檢查（血白細胞及降鈣素原水平）、細菌學檢查結果等四個主要方面進行療效評估，并以無效、好轉和痊愈進行評定。痊愈：上述4項指標均恢復正常。好轉：總體病情有好轉，但癥狀、體征、實驗室檢查及細菌學檢查等4項中有1項及以上仍存在異常。無效：用藥4 d后病情未改善甚至加重。細菌學檢查標準為：細菌清除－治療中及停藥后第1天所留取的痰培養(yǎng)結果陰性，細菌未清除－療程結束后原病原菌陽性。

1.5 統(tǒng)計學處理：使用SPSS 15.0對各項資料進行統(tǒng)計、分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者炎性反應指標（白細胞及降鈣素原水平）及臨床有效率、細菌清除率的比較見表2?；颊咧委熐把仔苑磻笜耍ò准毎敖碘}素原水平）兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。替加環(huán)素組治療后炎性反應指標（白細胞及降鈣素原水平）較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），頭孢哌酮舒巴坦加依替米星組炎性反應指標（白細胞及降鈣素原水平）較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。替加環(huán)素組治療后臨床有效率及細菌清除率較頭孢哌酮舒巴坦加依替米星組要高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

鮑曼不動桿菌是一種G-桿菌，是常見的機會性感染致病菌之一，常常導致泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及腹膜炎等部位感染，皮膚軟組織感染導致菌血癥及敗血癥的病例也不少見。病情危重及自身及免疫力低下、免疫缺陷的患者尤其對該菌易感，感染后的死亡率也較高。鮑曼不動桿菌有兩個主要的特點導致其耐藥，其一為強大的克隆傳播能力，其二為獲得耐藥性的能力。其主要的耐藥機制有：①產生抗菌藥物滅活酶，滅活抗菌藥物：主要有苯唑西林酶、頭孢菌素酶如Ampc酶、MBLs以及ESBLs等導致β內酰胺類藥物的耐藥[6]；氨基糖苷類修飾酶如AMEs基因導致氨基糖苷類耐藥。②改變藥物作用靶位，影響藥物結合：16S rRNA甲基化酶導致幾乎所有氨基糖苷類抗生素耐藥。導致拓撲異構酶Ⅳ和拓撲酶Ⅱ結構改變（parC及gyrA）突變而引起喹諾酮類耐藥[7]。③到達作用靶位的藥物量減少，藥物作用減弱：包括外排泵的過度表達和外膜孔蛋白通透性下降而導致的喹諾酮、β內酰胺類等多種抗生素耐藥。據2011年中國細菌耐藥性監(jiān)測（CHINET）總結研究發(fā)現，鮑曼不動桿菌對多黏菌素均敏感，對頭孢哌酮舒巴坦和米諾環(huán)素的耐藥率分別為39.1%和27.1%，但多黏菌素目前還沒有在國內上市，臨床應用受限，因此迫切需要一種強有力的藥物應對上述困境。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組鮑曼不動桿菌肺部感染患者的炎性反應指標及療效比較

由于舒巴坦制劑臨床應用不斷增多，導致其對MDRAb的敏感性有逐漸下降趨勢[8]。在此情況下，四環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌的療效逐漸得到驗證，美國FDA于2005年批準了新一代四環(huán)素類藥物替加環(huán)素的上市，其對包括耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌有很好的抗菌活性，適應證包括成人社區(qū)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染和復雜性腹腔感染，但在我國僅復雜性腹腔感染獲得批準。在針對醫(yī)院獲得性肺炎的相關研究中，Metan報道替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類的臨床有效率為81%[9]。國內專家共識建議多重耐藥和泛耐藥鮑曼不動桿菌可予替加環(huán)素治療，但相關報道其敏感性差異比較大[10]。研究表明，替加環(huán)素與其他四環(huán)素類抗生素無交叉過敏現象，其主要原因可能為四環(huán)素類核糖體保護及外排機制這兩大耐藥機制對替加環(huán)素無明顯影響，并且替加環(huán)素在肺中的濃度為血清藥物濃度的3.7倍。故有國內的資料表明，目前鮑曼不動桿菌所導致的醫(yī)院獲得性肺部感染是替加環(huán)素應用最主要的疾病[11]。

本研究中，替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的臨床有效率為54.5%，治療后其炎性反應指標-白細胞及降鈣素原水平均明顯下降，治療后細菌清除率為36.3%，治療效果要優(yōu)于頭孢哌酮舒巴坦加依替米星組，但相比要低于國內外大多數同類研究。本研究與其他研究結果差異的可能原因在于：①本組病例中，高齡患者居多，樣本量少，平均年齡76歲，基礎疾病多，大部分伴發(fā)呼吸衰竭及糖尿病，基礎疾病多，病情重，病死率高。②本組病例中，替加環(huán)素均為單藥治療，由于病情及患者依從性的關系，藥物使用療程存在差異，對治療有效率及細菌清除率方面存在一定影響。另外，本研究中的患者入選前抗生素的使用均可能上調AdeABC外排泵系統(tǒng)的表達，從而可能導致替加環(huán)素耐藥。有報道指出，治療多重耐藥菌引起的嚴重肺部感染，替加環(huán)素有必要聯(lián)用其他藥物或者加大使用劑量。多數多重耐藥非發(fā)酵菌引起的重癥感染指南均推薦聯(lián)合用藥，可能替加環(huán)素也不能例外。因此，加大樣本量及聯(lián)用其他抗生素治療的效果尚待進一步研究證實。

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