吉非替尼聯(lián)合全腦放療與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的對比研究*

黃睿 張錫泉 楊小剛

（江西省人民醫(yī)院 南昌330006）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常高，有接近一半的患者在其疾病的某一階段會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。由于血腦屏障的存在，全身化療對于腦轉(zhuǎn)移病灶的作用非常有限，全腦放療是腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)治療，也是到目前為止最基本的治療方法。替莫唑胺（TMZ）是一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物，鑒于其易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，口服治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率為0～20%，研究發(fā)現(xiàn)其他化療藥物與全腦照射聯(lián)合治療伴腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率均沒有TMZ與全腦照射聯(lián)合高。目前有不少臨床研究報道單獨(dú)使用吉非替尼對于NSCLC腦部轉(zhuǎn)移病灶有效，吉非替尼與放療有協(xié)同作用。本研究目的在于對比研究吉非替尼聯(lián)合全腦放療與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性?，F(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科于2009年6月～2013年4月收治的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者20例納入本研究，其中男13例，女7例；年齡45～73歲，平均58歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確定的NSCLC；CT或MRI提示有腦部轉(zhuǎn)移；腦轉(zhuǎn)移病灶≥2個，或者僅為1個但不適合行外科手術(shù)或立體定向放射外科（SRS）治療；從未進(jìn)行過腦部放療；從未接受過抑制EGFR的靶向治療；KPS評分≥80分，肝腎功能無嚴(yán)重?fù)p害，血常規(guī)及心功能基本正常，且預(yù)計生存期＞3個月。隨機(jī)分為A組與B組各10例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2 研究方法 A組（10例）：同步使用吉非替尼聯(lián)合全腦放療，口服吉非替尼250 mg/d兩周+全腦放療30 Gy/10次；B組（10例）：同步使用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療，替莫唑胺75 mg/（m2·d）（周一至周五，周末不服，放療前2 h口服）+全腦放療30 Gy/10次。全腦放療：3 Gy/次，5次/周，總劑量30 Gy/10次，采用6 MV光子線。同時根據(jù)血象變化及時給皮下注射G-CSF升白細(xì)胞治療。

1.3 療效評價

1.3.1 實(shí)體腫瘤客觀療效評定 依據(jù)頭顱強(qiáng)化CT或MRI檢查結(jié)果評估兩組患者在第2、4、6個療程末腫瘤客觀療效。采用WHO制定的實(shí)體腫瘤對化療敏感性的評判標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以 CR＋PR 為治療有效。分別隨訪計算兩組6個月及9個月無進(jìn)展生存率，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.3.2 安全性評價 包括惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降及所有不良事件、嚴(yán)重不良事件的記錄和評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS10.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，具體分析方法有t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。P＜0.05示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 A組總有效率為90%，B組總有效率為100%，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但A組完全緩解率為60%，B組為90%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組療效比較 例（%）

2.2 兩組6個月及9個月無進(jìn)展生存存活率比較A組相對B組6個月及9個月無進(jìn)展生存存活率均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。見表2。

表2 兩組6個月及9個月無進(jìn)展生存存活率比較 例（%）

2.3 安全性評定 兩組均未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，說明兩組耐受性均較好。但B組惡心、嘔吐及白細(xì)胞下降較A組明顯增多，有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.05。見表 3。

表3 兩組惡心嘔吐及白細(xì)胞下降比較 例（%）

3 討論

NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率非常高，有接近一半的患者在疾病的某一階段會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移的危害很大，腦部轉(zhuǎn)移瘤所引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀會使患者的生活質(zhì)量下降。腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療方法有：全身化療：由于血腦屏障的存在，全身化療對于腦轉(zhuǎn)移病灶的作用非常有限；全腦放療：是腦轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)治療，但NSCLC腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)療效一般，有效率有待提高。提高有效率的途徑包括：改變放療的劑量分割模式和/或總劑量，采用外科手術(shù)或者立體定向放射外科配合全腦放療；提高局部有效率的途徑有：SRS或手術(shù)治療，但NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者大多數(shù)表現(xiàn)為腦部多發(fā)病灶，因此可從中獲益病例不多。使用放療增敏劑或聯(lián)合應(yīng)用化療：目前已有不少采用不同藥物與放療聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移的研究報道，但最終結(jié)果也不十分令人滿意。

替莫唑胺系一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個時期，它的細(xì)胞毒性源于其對腫瘤細(xì)胞堿基的強(qiáng)甲基化作用。鑒于其易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，因此對腦部腫瘤特別是腦膠質(zhì)瘤有較好的治療效果，口服治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率為0～20%，研究發(fā)現(xiàn)其他化療藥物與全腦照射聯(lián)合治療伴腦轉(zhuǎn)移瘤的有效率沒有TMZ與全腦照射聯(lián)合高。吉非替尼可以治療腦轉(zhuǎn)移灶的推理：相比于傳統(tǒng)的化療藥物，吉非替尼具有更小的分子量和更強(qiáng)的細(xì)胞滲透性。動物試驗(yàn)表明，用C14標(biāo)記的吉非替尼可以進(jìn)入小鼠的正常腦組織，吉非替尼通過口服給藥的方法對于腦部腫瘤的抑制和殺傷作用也在動物試驗(yàn)中得到證實(shí)。目前有不少臨床研究報道單獨(dú)使用吉非替尼對于NSCLC腦部轉(zhuǎn)移病灶有效，吉非替尼與放療的協(xié)同作用，抑制EGFR功能就有可能增加放射治療的敏感性。分子靶向藥物與全腦放療同步使用的臨床研究：一項在中國人群中進(jìn)行的同步應(yīng)用吉非替尼和全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的單臂Ⅱ期臨床研究顯示對腦部病灶的有效率高達(dá)81%[1]，腦轉(zhuǎn)移是否配合化療或者分子靶向藥物治療目前尚有爭議[2]。本研究對比研究了吉非替尼聯(lián)合全腦放療與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效，發(fā)現(xiàn)兩組安全性均良好，兩組均對肺癌腦轉(zhuǎn)移有效。但替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有更高的完全緩解率及更長的無進(jìn)展生存時間，不良反應(yīng)雖然較吉非替尼大，但可耐受。治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移替莫唑胺聯(lián)合全腦放療比吉非替尼聯(lián)合全腦放療可能更有優(yōu)勢。將來我們將進(jìn)一步探索對病理類型與吸煙狀態(tài)分層研究，根據(jù)條件探索性檢測原發(fā)或顱外轉(zhuǎn)移病灶EGFR基因的拷貝數(shù)和突變狀態(tài)，確定病理類型與吸煙狀態(tài)及分子生物學(xué)指標(biāo)是否可以預(yù)測吉非替尼參與治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移病灶的有效性。

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