自供電植入式神經(jīng)電刺激器的制作與應(yīng)用

賈 蕊，趙婷婷，劉 鵬，黨永輝，劉紅忠(西安交通大學(xué)：. 第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 7006；. 機(jī)械制造系統(tǒng)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 70049；. 醫(yī)學(xué)部法醫(yī)學(xué)院，陜西西安 7006)

自供電植入式神經(jīng)電刺激器的制作與應(yīng)用

賈 蕊1，趙婷婷2，劉 鵬3，黨永輝3，劉紅忠2
(西安交通大學(xué)：1. 第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061；2. 機(jī)械制造系統(tǒng)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710049；3. 醫(yī)學(xué)部法醫(yī)學(xué)院，陜西西安 710061)

目的探討一種自供電植入式神經(jīng)刺激器的可行性。方法基于熱釋電效應(yīng)和紅外光的穿透性，構(gòu)建一種植入式神經(jīng)刺激器，測(cè)試其在體外紅外光驅(qū)動(dòng)下的電學(xué)性能；并進(jìn)行體內(nèi)和體外的生物實(shí)驗(yàn)，觀察電刺激下的蛙腓腸肌的電刺激響應(yīng)，以及小鼠心臟的電刺激響應(yīng)。結(jié)果構(gòu)建的植入式神經(jīng)刺激器在紅外光的間歇照射下會(huì)產(chǎn)生可控的神經(jīng)電刺激信號(hào)，輸出的神經(jīng)電刺激電壓可達(dá)到1.2 V；用該神經(jīng)電刺激器分別直接刺激小鼠心臟和蛙腓腸肌，可見小鼠心電圖的變化，蛙腓腸肌會(huì)發(fā)生明顯收縮，且張力值隨體外控制光強(qiáng)度的增大而增大；在體外控制光的驅(qū)動(dòng)下，植入蛙皮下的該神經(jīng)電刺激器能有效刺激蛙的腓腸肌，使之發(fā)生可控收縮。結(jié)論體外光驅(qū)動(dòng)的植入式神經(jīng)電刺激器可以實(shí)現(xiàn)電刺激器的自供電，且電刺激幅值、波形可隨光照強(qiáng)度和頻率可調(diào)，為植入式設(shè)備的供電提供了解決方案。

植入式刺激器；紅外光；熱釋電；自供電；電刺激響應(yīng)

植入式電子設(shè)備相比較傳統(tǒng)的便攜式醫(yī)療器械在外型和使用上更為靈巧，方便，不僅能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)健康狀況[1]，甚至可以替代某些功能衰竭的器官[2]。然而，人體植入式電子設(shè)備同樣面臨著許多問(wèn)題，其中如何提供一個(gè)可靠、高效的能量供給單元一直是其研究的關(guān)鍵與難點(diǎn)[3]。目前有三類主要的能量供給方式：電池，非接觸能量傳輸以及基于能量采集技術(shù)的供電方式。電池具有安全可靠和高能量密度的優(yōu)勢(shì)，但始終存在壽命有限的缺點(diǎn)[4]。經(jīng)表皮非接觸能量傳輸[5]解決了電池電能耗盡后需手術(shù)更換的問(wèn)題，但是電源所使用的材料一般為金屬，滿足不了柔性的需求，而且會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法進(jìn)行一些醫(yī)療檢測(cè)?；谀芰坎杉夹g(shù)的供電方式是將人體或外界環(huán)境中的能量，如人體的運(yùn)動(dòng)、肌肉的伸縮、血管的收縮與舒張等機(jī)械能、聲波或超聲波等震動(dòng)能直接轉(zhuǎn)換成電能給植入式器件供電[6-7]。由于其供電方式的靈活性，基于能量采集技術(shù)的新型供電方式為研究者們提供了一個(gè)新的思路。

光能不僅可以實(shí)現(xiàn)能量遠(yuǎn)程操控，且具有低噪聲、無(wú)復(fù)雜電路等很多優(yōu)點(diǎn)。紅外光具有熱效應(yīng)且穿透能力較強(qiáng)，短波紅外線(波長(zhǎng)1.5 μm以內(nèi))透入組織最深，可達(dá)10 mm，能直接作用到皮膚的血管、淋巴管、神經(jīng)末梢及其他皮下組織[8-10]。對(duì)于具有自發(fā)極化的材料，當(dāng)材料受熱或冷卻，由于溫度變化而導(dǎo)致其自發(fā)極化強(qiáng)度隨之改變，從而在材料表面上會(huì)產(chǎn)生電荷，該現(xiàn)象稱為熱釋電效應(yīng)[11]。人們常利用熱釋電效應(yīng)將變化的溫度轉(zhuǎn)化成電能來(lái)使用。我們?cè)O(shè)想利用紅外光作為激勵(lì)源，結(jié)合熱釋電效應(yīng)，提出一種紅外驅(qū)動(dòng)的自供電植入式刺激器的方案，實(shí)現(xiàn)植入式設(shè)備的能量自供，這對(duì)于植入式醫(yī)療設(shè)備的能量供應(yīng)具有重要意義。

1 材料與方法

1.1熱釋電型植入式刺激器的設(shè)計(jì)和制備依據(jù)熱釋電原理，本文設(shè)計(jì)了如圖1所示的熱釋電型刺激器，采用紅外光源作為體外能量源，利用快門控制紅外光的光照頻率，為體內(nèi)熱釋電單元提供一個(gè)變化的溫度場(chǎng)，從而產(chǎn)生電信號(hào)。該熱釋電單元是由功能材料-聚偏二氟乙烯(PVDF)和電極材料-石墨烯組成的。PVDF是一種質(zhì)輕、成本低、具有良好柔性和生物兼容性的熱釋電材料[12]，且對(duì)紅外光具有較強(qiáng)的吸收率[13]。石墨烯是一種具有高導(dǎo)電和高導(dǎo)熱系數(shù)[15]的電極材料，同時(shí)它對(duì)紅外光具有高透過(guò)率[14]，使用石墨烯作為電極材料可提高功能層對(duì)紅外光的吸收，本文使用的是用化學(xué)氣相沉積法在銅箔上生長(zhǎng)的單層石墨烯。首先在石墨烯上旋涂一層2%的PMMA溶液，烘干后將銅箔漂浮在0.5 mol/L的三氯化鐵溶液上，待銅箔被完全腐蝕，用載玻片將石墨烯撈起放入去離子水中清洗，最后用PVDF薄膜一面將石墨烯撈起，重復(fù)上述過(guò)程使PVDF薄膜的另一面也轉(zhuǎn)移上石墨烯，最后用導(dǎo)電銀漿將銅導(dǎo)線固定于上下石墨烯電極上，引出正負(fù)電極線，完成熱釋電單元的制備。

圖1基于紅外驅(qū)動(dòng)的熱釋電型刺激器原理圖

Fig.1 The schematic diagram of pyroelectric stimulator manipulated by infrared ray

1.2熱釋電型刺激器的性能測(cè)試熱釋電型刺激器的性能測(cè)試所用到的儀器有：紅外光源；示波器(Tektronix DPO 3034)；電流放大器(SR570)；紅外熱成像儀(SC7300M)。測(cè)試刺激器在紅外光源間歇照射下器件的電學(xué)性能和溫度變化。

1.3生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證本研究在嚴(yán)格遵守西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)要求的條件下完成。分別進(jìn)行了體外和體內(nèi)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證該熱釋電型器件在功能性電刺激上的應(yīng)用。首先進(jìn)行蛙坐骨神經(jīng)-腓腸肌的電刺激實(shí)驗(yàn)，將刺激器引出的兩根電極線與坐骨神經(jīng)連接，采用不同光照強(qiáng)度的紅外光照射刺激器時(shí)，觀察腓腸肌的收縮和張力值變化。為了驗(yàn)證紅外驅(qū)動(dòng)的熱釋電器件作為植入式電子器件的可行性，進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，搗毀蛙的腦和脊髓，使后肢的坐骨神經(jīng)暴露，剪開蛙的表皮，將用聚二甲基硅氧烷(PDMS)封裝好的刺激器(封裝的作用是避免體液導(dǎo)致上下電極導(dǎo)通)放入皮下，并使刺激器的兩根電極通過(guò)皮下連接到后肢的坐骨神經(jīng)上。將蛙的表皮縫合。直接用紅外光照射蛙體，觀察后肢的運(yùn)動(dòng)。另外，我們利用該刺激器刺激小鼠的心肌，首先將小鼠用1%的水合氯醛麻醉，固定在手術(shù)臺(tái)上。四肢皮下插入心電圖導(dǎo)聯(lián)線，記錄正常標(biāo)準(zhǔn)肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖。然后將小鼠心臟暴露，使植入皮下的刺激器的電極與心臟相連接。觀察光照下小鼠心電圖的變化。

2 結(jié) 果

2.1熱釋電型刺激器的性能表征熱釋電型刺激器面積為25 mm×25 mm，厚度30 μm，如圖2A、B所示該器件在光強(qiáng)密度3 W/cm2，光照頻率0.125 Hz的紅外光下產(chǎn)生的熱釋電信號(hào)，可產(chǎn)生600 mV的開路電壓和6 nA的短路電流。采用紅外熱成像儀測(cè)量器件的溫度變化，如圖2C所示，器件的溫度在紅外光照瞬間會(huì)從16.4 ℃升高到20.9 ℃，光照停止，溫度會(huì)降到17.1 ℃，最大溫升為5.3 ℃。

圖2電刺激器在紅外光照射下的電壓信號(hào)(A)電流信號(hào)(B)和溫度變化(C)

Fig.2 The voltage signal (A), the current signal (B) and the temperature (C) of pyroelectric stimulator under illumination of infrared ray

如圖3A所示，刺激器的輸出電壓與紅外光的光強(qiáng)密度成正比，當(dāng)光強(qiáng)密度達(dá)到5 W/cm2時(shí)，輸出的電壓幅值能達(dá)到1.2 V。根據(jù)熱釋電理論，熱釋電電流I與受熱的電極面積A、材料的熱釋放系數(shù)p以及溫度的變化率dT/dt有關(guān)，Q是產(chǎn)生的自由電荷[15]。

(1)

從公式(1)中可以看出當(dāng)電極面積和材料一定時(shí)，產(chǎn)生的熱釋電電流和溫度變化率成正比。當(dāng)熱釋電材料暴露在能量密度為W(J s-1m-2)的輻射下一段時(shí)間Δt后，材料吸收輻射會(huì)導(dǎo)致一定的溫升ΔT(K)，假設(shè)材料吸收輻射后的熱量在材料內(nèi)部迅速傳導(dǎo)，且忽略溫升過(guò)程的散熱，從而使得材料整體溫升均一，可以得到公式(2)[16]，

(2)

CE是材料的比熱容(J m-3K-1)，δ是材料的厚度(m)。公式(2)對(duì)時(shí)間求導(dǎo)可以得到材料在輻射下的溫度變化率，如公式(3)：

(3)

由公式(1)和(3)可以得到：

(4)

從公式(4)可以看出產(chǎn)生的電流和輻射強(qiáng)度成正比。因此器件的輸出電壓隨紅外光的光強(qiáng)密度可調(diào)。另外，當(dāng)非光照時(shí)間固定(6 s)，改變不同的光照時(shí)間會(huì)輸出如圖3B的電壓波形。從圖中可見，當(dāng)非光照時(shí)間一定時(shí)，不同光照時(shí)間下輸出的電壓值是相同的，時(shí)間越短，脈寬越窄。當(dāng)光照時(shí)間為0.1 s時(shí)，輸出電壓的脈寬大概為500 ms。但是光照時(shí)間越長(zhǎng)，降溫過(guò)程中產(chǎn)生的負(fù)電壓會(huì)越大，由于非光照時(shí)間一致，所以非光照期間的波形一致。根據(jù)零維不穩(wěn)定導(dǎo)熱微分方程，紅外光關(guān)閉時(shí)的溫度變化率為：

(5)

h是對(duì)流換熱系數(shù)(W m-2K-1)，其中：

(6)

由公式(5)和(6)可以得到：

(7)

從公式(7)中可以看出，非光照時(shí)的溫度變化率與光照時(shí)間Δt成正比，因此光照時(shí)間越長(zhǎng)，非光照時(shí)的電壓值越大。波形的可調(diào)控對(duì)神經(jīng)刺激而言非常重要，因?yàn)椴煌窠?jīng)纖維的興奮性存在差異，所以對(duì)電刺激的強(qiáng)度和脈寬等要求也不同。

圖3紅外光照強(qiáng)度與輸出電壓的關(guān)系(A)及不同光照時(shí)間下的電壓波形(B)

Fig.3 The relationship between power intensity of infrared ray and output voltage (A) and the voltage waveform under different irradiation period (B)

由于刺激器只會(huì)在治療的時(shí)間段內(nèi)使用，并不會(huì)一直開啟，所以只需要滿足使用過(guò)程中電量的穩(wěn)定性即可。如圖4所示為熱釋電器件連續(xù)工作1 h的電壓輸出結(jié)果，可見器件連續(xù)工作1 h輸出的電壓基本沒有變化，因此證明了該刺激器輸出電量具有一定的穩(wěn)定性。

圖4熱釋電器件連續(xù)工作1h的電壓輸出

Fig.4 The output voltage of pyroelectric stimulator during 1 h

2.2蛙的腓腸肌刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果為了驗(yàn)證提出的熱釋電型刺激器在植入式醫(yī)療應(yīng)用中的可行性，我們進(jìn)行了蛙的腓腸肌電刺激實(shí)驗(yàn)。對(duì)于蛙的腓腸肌，當(dāng)輸入的電壓超過(guò)其動(dòng)作電位的閾值，腓腸肌即會(huì)發(fā)生收縮[17]。

首先利用生物信號(hào)采集與處理系統(tǒng)標(biāo)定出制備的坐骨神經(jīng)腓腸肌標(biāo)本的刺激閾值，刺激方式為單刺激，刺激強(qiáng)度從10 mV開始，逐漸增加刺激強(qiáng)度?？捎^察到該坐骨神經(jīng)腓腸肌標(biāo)本的刺激閾值為290 mV，最適刺激強(qiáng)度為390 mV。使用紅外光強(qiáng)為2 W/cm2的紅外光間歇照射刺激器時(shí)，能達(dá)到300 mV的輸出電壓，可見腓腸肌明顯收縮，張力值隨之改變。從圖3A中可見刺激器的輸出電壓隨紅外光強(qiáng)可調(diào)，當(dāng)紅外光強(qiáng)達(dá)到2.5 W/cm2時(shí)，輸出電壓接近390 mV，達(dá)到腓腸肌的最適刺激強(qiáng)度。之后再增加光照強(qiáng)度，張力值也不會(huì)發(fā)生變化了。因此，通過(guò)調(diào)控紅外光強(qiáng)來(lái)改變刺激器輸出電壓的大小，可得到不同刺激強(qiáng)度下的張力值變化，如圖5所示。

2.3植入式實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為了進(jìn)一步驗(yàn)證紅外驅(qū)動(dòng)植入體內(nèi)刺激器的可行性，我們進(jìn)行了蛙的皮下植入實(shí)驗(yàn)，把刺激器植入到蛙的皮下，并使引出的雙電極經(jīng)由皮下連接到左后肢的坐骨神經(jīng)上。用紅外光照蛙體，可見左后肢明顯收縮運(yùn)動(dòng)。如圖6所示，左后肢收縮運(yùn)動(dòng)后可見α2明顯大于α1。但是，目前PVDF和石墨烯尚不屬于可靠的生物植入材料，其在體內(nèi)的安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖5不同光照強(qiáng)度下的張力圖

Fig.5 Tension profile during stimulation by controllable power intensity of infrared ray

圖6刺激器植入蛙皮下后的紅外刺激

Fig.6 The device was implanted subcutaneously in frog

2.4小鼠的心肌刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果熱釋電型刺激器在紅外光照下輸出的電壓還可以直接刺激小鼠心肌，如圖7所示。首先記錄小鼠正常的心電圖，如圖7B藍(lán)色結(jié)果所示。將刺激器的電極直接插入被麻醉小鼠的心臟，光照下觀察小鼠的心電圖，如圖7B中黑色結(jié)果所示。小鼠的心電圖上呈現(xiàn)出頻率與光照頻率相同的波形，說(shuō)明該刺激器輸出的電能可以影響小鼠的心電功能。

3 討 論

針對(duì)植入式醫(yī)療設(shè)備供電系統(tǒng)存在的問(wèn)題，本文提出采用對(duì)人體有益的近紅外光作為激勵(lì)，基于熱釋電原理，制作熱釋電型植入式刺激器，為植入式醫(yī)療設(shè)備提供能量。

圖7小鼠心肌刺激照片(A)及小鼠正常的心電圖(藍(lán)色)和光照刺激下的心電圖(黑色)(B)

Fig.7 The heart stimulation on a live rat (A) and the normal ECG and the recorded real-time ECG in a live rat during heart stimulation by electrical pulse generated by the battery-less device (B)

采用紅外光作為激勵(lì)源，與電/熱驅(qū)動(dòng)相比，光驅(qū)動(dòng)可以實(shí)現(xiàn)無(wú)線驅(qū)動(dòng)，低噪聲、無(wú)復(fù)雜電路等很多優(yōu)點(diǎn)。紅外光具有熱效應(yīng)且穿透能力較強(qiáng)。所以采用紅外光作為遠(yuǎn)程能量操控的激勵(lì)源，可用于植入式醫(yī)療設(shè)備。

紅外光操控的熱釋電型器件依據(jù)紅外間歇光照提供的溫度變化產(chǎn)生電能，這不同于其他的能量轉(zhuǎn)換裝置，它無(wú)運(yùn)動(dòng)部件，因此減少了如壓電器件在不斷運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的疲勞，提高了耐受性。所使用的PVDF和石墨烯材料柔性好，可與生物組織隨型，更適合用于植入式設(shè)備。熱釋電型器件的輸出幅值隨紅外光強(qiáng)度可調(diào)，提高了可控性。

本文對(duì)提出的紅外光操控的熱釋電型刺激器進(jìn)行了生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，輸出的電壓可對(duì)小鼠心肌和蛙的坐骨神經(jīng)腓腸肌進(jìn)行刺激，且通過(guò)調(diào)控紅外光照強(qiáng)度，可使腓腸肌獲得不同程度的收縮。最后進(jìn)行了初步的植入實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了刺激器植入的可能性。但是所使用材料目前尚不屬于可靠的生物植入材料，其在體內(nèi)的安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] FAMM K, LITT B, TRACEY K J, et al. A jump-start forelectroceuticals[J].Nature, 2013, 496(7444):159-161.

[2] REARDON S. Electroceuticals spark interest[J]. Nature, 2014, 511(7507):18.

[3] WEI XJ, LIU J. Power sources and electrical recharging strategies for implantable medical devices[J]. Front Energy Power Eng China, 2008, 2(1):1-13.

[4] DAGDEVIREN C, YANYB D, SU Y, et al.Conformal piezoelectric energy harvesting and storagefrom motions of the heart, lung, and diaphragm[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2014,111(5):1927-1932.

[5] NEIHARTN M, HARRISON RR. Micropower circuits for bidirectional wireless telemetry in neural recording applications[J]. IEEE Trans Biomed Eng, 2005, 52(11):1950-1959.

[6] DIAO LW, ZHENG J, PAN XD, et al. Application of piezoelectric nanogenerator in medicine: Bio-experiment and theoretical exploration[J]. J Thora Dis, 2014, 6(9):1300-1306.

[7] KARAMI MA, INMAN DJ. Powering pacemakers from heartbeat vibrations using linear and nonlinear energy harvesters[J]. Appl Phys Lett, 2012, 100(4):042901(1-4).

[8] CUI S S, YIN D Y, CHEN YQ, et al.Invivotargeted deep-tissue photodynamic therapy basedon near-infrared light triggered upconversion nanoconstruct[J]. Acs Nano, 2013, 7(1):676-688.

[9] VINCH E, CAGNIE B, COOREVITS P, et al. Pain reduction by infrared light-emitting diode irradiation: A pilotstudy on experimentally induced delayed-onset muscle sorenessin humans[J]. Lasers Med Sci, 2006, 21(1):11-18.

[10] WEISSLEDER R. A clearer vision forinvivoimaging[J]. Nat Biotech, 2001, 19(4):316-317.

[11] LANGS B. Pyroelectricity: From ancient curiosity to modern imaging tool[J].Physics Today, 2005, 58(8):31-36.

[12] ZABEK D, TAYLOR J, BOULBAR E L, et al. Micropatterning of flexible and free standing polyvinylidene difluoride (PVDF) films for enhanced pyroelectric energy transformation[J]. Adv Energy Mater, 2015, 5(8).

[13] KULKARNI ES, HEUSSLER SP, STIER AV, et al. Exploiting the IR transparency of graphene for fast pyroelectric infrared detection[J]. Adv Optical Mater, 2015, 3(1):34-38.

[14] CHOI D, CHOI MY, CHOI WM, et al. Fully rollable transparent nanogenerators based on graphene electrodes[J]. Adv Mater, 2010, 22(19):2187-2192.

[15] WHATMORE RW, Pyroelectric devices and materials[J]. Rep Prog Phys, 1986,49(12):1335.

[16] BOWEN CR, TAYLOR J, BOULBAR EL, et al. A modified figure of merit for pyroelectric energy harvesting[J]. Mater Lett, 2015, 138:243-246.

[17] GU L, CUIN Y, CHENG L, et al. Flexible fiber nanogenerator with 209 V output voltage directly powers a light-emitting diode[J]. NanoLett, 2013, 13(1):91-94.

Theself-poweredandimplantablestimulatordrivenbyinfraredray

JIA Rui1, ZHAO Ting-ting2, LIU Peng3, DANG Yong-hui3, LIU Hong-zhong2
(1. Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710061; 2. State Key Laboratory for Manufacturing Systems Engineering,Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049; 3. College of Medicine & Forensics,Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Xi’an 710061, China)

ObjectiveTo explore the feasibility of fabricating a self-powered and implantable stimulator.MethodsBased on pyroelectric effect and high penetrability of infrared ray, an implantable stimulator was designed and fabricated. The electrical performance of stimulator was measured under infrared ray illumination. We conducted the animal experimentsinvitroandinvivoto observe the response of gastrocnemius contraction under stimulation.ResultsThe stimulator could output the electrical signal under the periodical infrared ray illumination. The output voltage and current were proportional to the intensity of infrared ray, which could reach up to 1.2 V. A real-time electrical stimulation of frog gastrocnemius was conducted and obvious contraction was observed. The tension values increased with the increase of infrared intensity. We further carried out theinvivoexperiment with a frog in order to evaluate the performance of the stimulator after being implanted into the body. The gastrocnemius would also be made to contract even though the infrared intensity decayed when through the skin.ConclusionThe proposed pyroelectric stimulator can be self-powered and controlled through near-infrared illumination. This study can provide some guidance for solving the problems of implantable power.

implantable stimulator; infrared ray; self-powered; response

2017-01-13

2017-05-22

陜西省國(guó)際科技合作與交流計(jì)劃項(xiàng)目(No.2015KW-051)

Supported by International Scientific and Technological Cooperation Program in Shaanxi Province (No.2015KW-051)

賈蕊，住院醫(yī)師/助理研究員. E-mail: jiarui029@163.com

優(yōu)先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171220.1142.002.html(2017-12-20)

O121.8；G558

A

10.7652/jdyxb201801029

(編輯 卓選鵬)