原發(fā)性高血壓患者血清胱抑素C與左室構(gòu)型的關(guān)系

黃茵 黃涌泉 肖宏凱 劉天民 尚斌芳 韓君勇

原發(fā)性高血壓患者血清胱抑素C與左室構(gòu)型的關(guān)系

黃茵 黃涌泉 肖宏凱 劉天民 尚斌芳 韓君勇

目的 研究心功能正常范圍原發(fā)性高血壓患者血清胱抑素C（CysC）水平與左室構(gòu)型變化的關(guān)系，探討左室重構(gòu)與CysC的相關(guān)性，并探討其機(jī)制。方法 納入收縮功能正常（LVEF＞50%）原發(fā)性高血壓患者180例為試驗(yàn)組，正常體檢者50名為對照組。檢測血清CysC濃度并行超聲心動圖檢查，測量左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、室間隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW），并計(jì)算左室重量指數(shù)（LVMI）、室壁相對厚度（RWT）。按Ganau’s分類法，將試驗(yàn)組分為正常型、向心性重構(gòu)型、向心性肥厚型、離心性肥厚型4種構(gòu)型，對各組間血漿CysC水平進(jìn)行兩兩比較。結(jié)果 試驗(yàn)組較對照組血清CysC濃度明顯升高（P＜0.05）。按Ganau’s分類后，以向心性肥厚組CysC水平升高最顯著（P＜0.05），向心性構(gòu)型組和離心性肥厚組依次次之（P＜0.05，P＜0.05），正常構(gòu)型組CysC水平升高最低。正常構(gòu)型組較對照組CysC水平升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 原發(fā)性高血壓患者血清CysC濃度與左室構(gòu)型相關(guān)，CysC在原發(fā)性高血壓左室構(gòu)型的變化發(fā)展中起著一定作用。

胱抑素C；高血壓；左室重構(gòu)；左室構(gòu)型；超聲心動圖；Ganau’s分類

高血壓是最常見的慢性病之一，是心腦血管疾病重要危險(xiǎn)因素之一。在高血壓的進(jìn)程中，左心室會發(fā)生一系列形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的改變，稱為左室重構(gòu)。左室重構(gòu)是影響高血壓患者預(yù)后的主要因素之一。長期高血壓主要引起的左室改變?yōu)樽笫曳屎窈蛿U(kuò)張。Ganau等[1]于1992年結(jié)合LVMI及RWT將高血壓左室重構(gòu)分為正常重構(gòu)、向心性重構(gòu)、向心性肥厚、離心性肥厚四種，并認(rèn)為不同構(gòu)型與血液動力學(xué)指標(biāo)及預(yù)后密切相關(guān)。左室重構(gòu)分型反映了重構(gòu)的程度。有研究認(rèn)為不同左室構(gòu)型的高血壓患者表現(xiàn)出不同的血液動力學(xué)、動態(tài)血壓、血漿容量、心肌做功、預(yù)后及不同程度的左室舒張功能障礙[2,3]。胱抑素C（CysC）作為檢測腎功能的一種內(nèi)源性標(biāo)志物，是反映早期腎小球?yàn)V過率（GFR）、評價(jià)腎功能的敏感指標(biāo)[4]。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，CysC亦參與了心血管系統(tǒng)疾病諸多的病理過程[5]，胱抑素C與動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6]。目前國內(nèi)外關(guān)于高血壓患者血清CysC水平與心室重構(gòu)左室構(gòu)型的研究較少。本研究擬通過分析高血壓患者血清CysC水平與左室構(gòu)型相關(guān)性，探討CysC預(yù)測高血壓左室重構(gòu)程度的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2013年5～8月于中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院體檢者50例為對照組，其中男性24例，女性 26例，平均年齡（52.7±11.3）歲，最高 78歲，最低31歲，進(jìn)行血常規(guī)、血糖、血脂、電解質(zhì)、肝腎功能檢查。納入2012年12月至2013年8月于中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院住院，診斷為原發(fā)性高血壓的患者180例為試驗(yàn)組，其中男性99例，女性81例，平均年齡（55.8±11.4）歲，最高 85歲，最低 31歲。全部患者行心臟彩超檢查，次日清晨空腹抽取靜脈血行血常規(guī)、血糖、血脂、電解質(zhì)、肝腎功能檢測。經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢測排除：①心肌梗死、先心病、冠心病、肺心病、心瓣膜病；②腦梗塞、腦出血；③腎功能不全；④糖尿病；⑤傳染性疾?。虎迱盒阅[瘤病史；⑦血液系統(tǒng)疾病；⑧甲亢；⑨慢性阻塞性肺疾??；⑩嚴(yán)重肝腎功能不全。

1.2 胱抑素C的測定 取納入研究者外周靜脈血3 ml置于普通試管中，以3000 r/min離心10 min后分離血清，低溫（-80℃）冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清胱抑素C水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。

1.3 超聲心動圖檢查 采用GE公司生產(chǎn)的VIVID2彩色超聲診斷儀，探頭2.25 MHz，由同一位資深醫(yī)生于3個(gè)心動周期內(nèi)測量左房內(nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、室間隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）及射血分?jǐn)?shù)（EF），取其平均值，并計(jì)算左室重量（LVM）、體重指數(shù)（BAS）、左室重量指數(shù)（LVMI）及左室室壁相對厚度（RWT）。

1.4 分組 按Ganau’s分類法標(biāo)準(zhǔn)，將試驗(yàn)組分為4組，各組左室構(gòu)型相應(yīng)為下列4種構(gòu)型：①正常型：LVMI和RWT均小于等于正常值上限；②向心性重構(gòu)型：LVMI小于等于正常值上限，RWT大于正常值上限；③向心性肥厚型：LVMI和RWT均大于正常值上限；④離心性肥厚型：LVMI大于正常值上限，RWT小于等于正常值上限。對各組間CysC水平進(jìn)行兩兩比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料采用±s表示，并進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，不呈正太分布或方差不齊時(shí)采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組與對照組CysC比較 試驗(yàn)組與對照組兩組患者血糖、血脂、肝功等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組的血清CysC濃度分別為（1.06±0.21）mg/L 和（0.90±0.18）mg/L，試驗(yàn)組較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 試驗(yàn)組各亞組一般臨床資料的比較 試驗(yàn)組按心臟超聲檢查結(jié)果分為高血壓正常構(gòu)型組、向心性重構(gòu)組、向心性肥厚組和離心性肥厚組4組，各組間年齡、身高、體重、體表面積、血糖、TG、T-Ch、HDL-C等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明各組數(shù)據(jù)具有較好的可比性。見表1。

2.3 試驗(yàn)組各組間CysC的比較 各組間CysC水平以向心性肥厚組最高，明顯高于其他心臟構(gòu)型組（P＜0.05）。離心性肥厚組和向心性重構(gòu)組依次次之（P＜0.05，P＜0.05），正常構(gòu)型組最低。正常構(gòu)型組較對照組CysC水平升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。.

3 討論

原發(fā)性高血壓是一種常見的、以動脈血壓升高為主要特征，繼而產(chǎn)生復(fù)雜內(nèi)臟病變的全身性疾病。它是誘發(fā)心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，可造成心、腦、腎等重要器官的損傷。隨著生活水平提高，我國原發(fā)性高血壓發(fā)病率呈逐年上升趨勢，而且發(fā)病年齡趨于年輕化，其產(chǎn)生的并發(fā)癥嚴(yán)重威脅著人們的生存和健康，日益受到人們的重視。

表1 高血壓不同構(gòu)型組間一般臨床資料比較（±s）

表1 高血壓不同構(gòu)型組間一般臨床資料比較（±s）

表2 對照組與試驗(yàn)各組心臟結(jié)構(gòu)比較（±s）

表2 對照組與試驗(yàn)各組心臟結(jié)構(gòu)比較（±s）

長期高血壓可導(dǎo)致心臟重構(gòu)。心臟重構(gòu)由Baumbach等于1989年首次提出，是心臟在血液動力學(xué)、神經(jīng)體液因子、炎癥等的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟臨床病理上表現(xiàn)為心肌重構(gòu)、心室容量增加和心室形狀的改變[7]。其最主要的改變?yōu)樽笮氖曳屎窈托呐K擴(kuò)大，相應(yīng)的組織學(xué)改變主要為心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化，從而左室發(fā)生構(gòu)型改變。左室不同的幾何構(gòu)型主要與壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷交互作用有關(guān)，正常左室構(gòu)型的壓力和容量負(fù)荷無明顯變化，向心性重構(gòu)是壓力負(fù)荷增加和容量負(fù)荷減低的結(jié)果，向心性肥厚是壓力負(fù)荷過重而容量負(fù)荷不減低的結(jié)果，離心性肥厚是壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷共同增加的結(jié)果。

CysC又稱為半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一種組織蛋白酶抑制劑，相對分子質(zhì)量為13.3×103，等電點(diǎn)為9.3，由122個(gè)氨基酸組成，是一種非糖基化的橢圓形小分子蛋白，是1983年由Anastasi等首次在雞蛋清中分離純化得到的半胱氨酸蛋白酶抑制劑大家族的成員之一，表達(dá)于所有的有核細(xì)胞。其生成率相對恒定，不受性別、飲食、體表面積、肌肉量、感染的影響，年齡因素對其影響甚小。腎臟是清除CysC的唯一場所。CysC在生理pH環(huán)境中帶正電荷，可以自由通過腎小球基底膜，在近曲小管內(nèi)幾乎完全被吸收和降解，不再重新回到循環(huán)中，同時(shí)腎小管無分泌，故血清CysC主要由GFR決定，是一種反映GFR變化的內(nèi)源性標(biāo)志物[8]。

本研究表明，CysC與原發(fā)性高血壓患者左室構(gòu)型相關(guān)，各組間CysC水平以向心性肥厚組最高，明顯高于其他心臟構(gòu)型組（P＜0.05）。離心性肥厚組和向心性重構(gòu)組次之（P＜0.05），正常構(gòu)型組最低。

高血壓心臟重構(gòu)時(shí)，其改變包括心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)兩方面。而細(xì)胞外基質(zhì)在心臟重構(gòu)發(fā)病中起著重要的作用日益受到重視。細(xì)胞外基質(zhì)是廣泛存在于心肌細(xì)胞之間的一個(gè)動態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由膠原構(gòu)成，除了對心肌細(xì)胞起支持和連接作用外，還參與了細(xì)胞的增值、分化等多種生理過程[9]，并處于不斷產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡之中，而組織蛋白酶在這一動態(tài)平衡過程中起著重要作用[10]。CysC作為一種組織蛋白酶抑制劑，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，尤其是抑制組織蛋白酶的活性，保護(hù)細(xì)胞免受內(nèi)源性或外源性蛋白酶的水解。

陳琳等[11]通過腹主動脈縮窄的方法構(gòu)建心肌肥厚大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶S（Cat S）、蛋白酶K（Cat K）與其內(nèi)源性蛋白酶抑制劑CysC在壓力負(fù)荷性心肌肥厚心室重構(gòu)過程中起著重要作用。這一過程中降解蛋白酶與其內(nèi)源性蛋白酶抑制劑比例失衡是心臟重塑發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要機(jī)制，Cat S、Cat K與CysC的比例失衡可能導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和成分的改變，促進(jìn)心臟重構(gòu)。同樣我們認(rèn)為，高血壓患者由于其心臟壓力負(fù)荷明顯增加，導(dǎo)致其在心室代償（包括正常構(gòu)型、向心性重構(gòu)、向心性肥厚）階段Cat S、Cat K表達(dá)增加，Cat S、Cat K具有強(qiáng)力膠原分解活性，其表達(dá)增加可導(dǎo)致膠原沉著的減少，分解增加，纖維膠原網(wǎng)破裂，基質(zhì)間隙逐漸擴(kuò)大，心肌細(xì)胞失去結(jié)構(gòu)支撐，產(chǎn)生漸進(jìn)性的滑動和延長，肌纖維滑脫和重排，心肌收縮力下降，心肌層變薄，心腔擴(kuò)大。CysC作為一種組織蛋白酶抑制劑在心臟組織中表達(dá)，對Cat S和Cat K有很強(qiáng)的親和性，能抑制Cat S和CatK等組織蛋白酶的活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和合成。故在心室代償期，隨著Cat S、Cat K表達(dá)增加，CysC產(chǎn)生量亦相應(yīng)增加，且隨著正常構(gòu)型、向心性重構(gòu)、向心性肥厚3個(gè)階段的進(jìn)展呈漸進(jìn)性變化，從而達(dá)到抑制左室重構(gòu)，延緩左室擴(kuò)大的作用。而在心室失代償（離心性肥厚）階段，Cat S、Cat K的表達(dá)進(jìn)一步增加，CysC表達(dá)并未能進(jìn)一步增加，導(dǎo)致CysC對Cat S、Cat K的抑制作用下降，從而導(dǎo)致上述心肌變化進(jìn)一步發(fā)展，并出現(xiàn)心腔擴(kuò)大。

所以我們認(rèn)為，CysC與左室構(gòu)型及其發(fā)度、評估患者預(yù)后及評價(jià)危險(xiǎn)性等方面都有一定的臨床意義，從而可更好地指導(dǎo)臨床工作。

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Correlation between the serum systatin C level and left ventricular geometry in primary hypertension patients

HUANG Yin＊，HUANG Yong-quan，XIAO Hong-kai，et al.＊Department of Cardiology，the Fifth Affiliated Hospital of Sun-Yat Sen University，Zhuhai 519000，China

HAN Jun-yong，E-mail:397084420@qq.com

Objective To study the correlation between the serum systatin C level and left ventricular geometry in primary hypertension.M ethods One hundred and eighty patients diagnosed as primary hypertension with normal heart function and 50 normal controls were enrolled in this study.The concentration of serum CysC were tested in all patients.Then LVDD，IVS，LVPW were measured using echocardiography and LVMI，RWT was evaluated.According to Canaus’s category，the patients with primary hypertension were divided into four groups：normal geometric pattern group，concentric remodeling hypertrophy group and concentric hypertrophy group.Results The serum systatin C level in patients with hypertension was higher than that in control group（P＜0.05）.The serum systatinC level was highest in patients with concentric hypertrophy（P＜0.05），followed by that of the patients with eccentric hypertrophy and then concentric remodeling.Though higher than that of the controls，no significant difference of CysC concentration was found in the normal geometric patter group.Conclusion The serum level of CysC is related with left ventricular geometry.The concentration of serum CysC may play a role in the development of left ventricular geometry.

Cystatin C；Hypertension；Left ventricular remodeling；Left ventricular geometric；Echocardiography；Ganau’s categories

519000 廣東省珠海市，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院心內(nèi)科（黃茵、肖宏凱、劉天民、尚斌芳、韓君勇），超聲科（黃涌泉）

韓君勇，E-mail:397084420@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.02.016

R544.1

A

1672-5301（2014）02-0145－04

2013-12-09）