胰島素抵抗及氧化應(yīng)激對急性冠脈綜合征患者冠脈病變評估的研究

方芳 李永輝 張寰

胰島素抵抗及氧化應(yīng)激對急性冠脈綜合征患者冠脈病變評估的研究

方芳 李永輝 張寰

目的 探討胰島素抵抗及氧化應(yīng)激對急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者病情評估的價值及與冠脈病變程度的相關(guān)性。方法 入選急性心肌梗死患者30例為A組，不穩(wěn)定型心絞痛患者30例為B組，冠脈造影正常者30例為C組。對各組受試者于入院24 h內(nèi)空腹抽取靜脈血，測定入選患者血清脂質(zhì)過氧化物（MDA）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶總活力（tNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINs）水平，均采用分光比色法。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），對入選患者行冠脈造影檢查，根據(jù)冠脈造影結(jié)果所顯示的血管狹窄程度及部位計(jì)算Gensini積分值。對胰島素抵抗及氧化應(yīng)激指標(biāo)與冠脈Gensini積分進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 FPG、FINs、HOMA-IR、MDA、Gensini積分急性心肌梗死組高于不穩(wěn)定型心絞痛組及冠脈造影正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而tNOS、iNOS、NO急性心肌梗死組低于不穩(wěn)定型心絞痛組及冠脈造影正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；急性心肌梗死組及不穩(wěn)定型心絞痛組FPG、FINs、HOMA-IR、MDA、Gensini積分均高于冠脈造影正常組，而NO、tNOS、iNOS均低于冠脈造影正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；急性心肌梗死組及不穩(wěn)定型心絞痛組HOMA-IR與MDA、Gensini積分呈正相關(guān)，與NO、tNOS、iNOS呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 胰島素抵抗與氧化應(yīng)激反應(yīng)與急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者病情密切相關(guān)，且與冠脈病變程度呈正相關(guān)。

胰島素抵抗；急性冠脈綜合征；氧化應(yīng)激；冠脈病變

冠心病的主要病理生理改變即冠狀動脈粥樣硬化、機(jī)體代謝紊亂和氧化應(yīng)激貫穿于動脈粥樣硬化的始終。糖代謝紊亂表現(xiàn)為胰島素抵抗（insulin resistance，IR），胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感性下降，并伴隨高胰島素血癥。研究發(fā)現(xiàn)，其與冠心病的進(jìn)展有密切關(guān)系。同時氧化應(yīng)激可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展[1]。IR及氧化應(yīng)激對預(yù)測急性冠脈綜合征（ACS）患者預(yù)后有重要價值。本研究通過測定ACS患者胰島素抵抗指數(shù)及氧化應(yīng)激指標(biāo)，探究ACS病變過程中機(jī)體代謝及氧化應(yīng)激的意義，用于指導(dǎo)臨床診療工作。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取2012年1月至2013年1月天津市第四中心醫(yī)院收治的胸悶、胸痛且行冠脈造影檢查的患者90例，分為3組：急性心肌梗死組（A組）、不穩(wěn)定型心絞痛組（B組）及冠脈造影正常組（C組）。急性心肌梗死組（A組）30例，男性20例，女性 10 例，年齡 47～79（60.5±5.3）歲；不穩(wěn)定型心絞痛組（B組）30例，男性21例，女性9例，年齡49～80（62.7±4.9）歲；冠脈造影正常組（C 組）30例，男性 16 例，女性 14 例，年齡 43～85（61.4±4.9）歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 所有受試者征得個人同意后進(jìn)行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）以排除糖尿病，并且均排除以下疾患：感染性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、惡性消耗性疾病、近期外傷與手術(shù)（1年內(nèi)）及嚴(yán)重精神疾病。

1.2 方法 所有受試者同意行冠狀動脈造影檢查。冠狀動脈造影采用Judkins法，常規(guī)經(jīng)橈動脈途徑，造影結(jié)果由2名或以上有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師共同分析完成。根據(jù)心臟冠狀動脈造影結(jié)果所顯示的血管病變程度及部位計(jì)算Gensini積分值：⑴根據(jù)狹窄程度計(jì)分：①冠狀動脈狹窄≤25%計(jì)1分；②冠狀動脈狹窄＞25%且≤50%計(jì)2分；③冠狀動脈狹窄＞50%且≤75%計(jì)4分；④冠狀動脈狹窄＞75%且≤90%計(jì)8分；⑤冠狀動脈狹窄＞90%且≤99%計(jì)16分；⑥冠狀動脈狹窄＞99%計(jì)32分。⑵根據(jù)病變部位計(jì)算各處狹窄的乘積系數(shù)：①左主干病變×5.0；②前降支近段×2.5；③前降支中段×1.5；④回旋支開口處×3.5；⑤回旋支近段×2.5；⑥左室后側(cè)支×0.5；⑦右冠狀動脈近段、中段、遠(yuǎn)段、后降支、前降支第一對角支、第二對角支、回旋支的鈍緣支、遠(yuǎn)段、心尖部×1.0。⑶將各狹窄計(jì)分與其相應(yīng)乘積系數(shù)相乘并求和則得到該患者冠狀動脈病變的Gensini積分，并用以表達(dá)患者冠脈病變的嚴(yán)重程度[2]。

所有患者于入院24 h內(nèi)空腹采集靜脈血進(jìn)行如下指標(biāo)檢測：①應(yīng)用硝酸還原酶法檢測，采用分光比色法測定脂質(zhì)過氧化物（MDA）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶總活力（tNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活力（iNOS），試劑盒購自南京建成生物工程研究所。②應(yīng)用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG）。③應(yīng)用放射免疫法檢測空腹胰島素（FINS）水平。④HOMA-IR值的計(jì)算：應(yīng)用Matthews提出的穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算公式來計(jì)算IR值。

HOMA-IR=FINS×FPG/22.5

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用±s表示，所有計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用多因素方差分析和LSD-t檢驗(yàn)分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；雙變量相關(guān)分析：正態(tài)分布的變量采用Pearson參數(shù)相關(guān)分析，非正態(tài)分布的變量采Spearman非參數(shù)相關(guān)分析；多個變量相關(guān)性分析采用偏相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基本臨床資料比較 三組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及高脂血癥、高血壓、糖尿病發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者臨床資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 三組患者臨床資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

組別例數(shù)男/女年齡（歲）BMI（kg/m2）高脂血癥高血壓2型糖尿病A 組 30 20/10 60.5±5.3 26.5±2.9 15（50.0） 19（63.3） 11（36.7）B 組 30 21/9 62.7±4.9 25.9±2.7 16（53.3） 18（60.0） 10（33.3）C 組 30 16/14 61.4±4.9 26.1±2.6 14（49.4） 15（45.0） 7（30.2）t或 χ2值 0.077 0.126 0.151 0.067 0.071 0.073 P值 0.781 0.879 0.796 0.796 0.791 0.787

2.2 三組患者 FPG、FINS、HOMA-IR、MDA、NO、tNOS、iNOS及Gensini積分比較 急性心肌梗死組與不穩(wěn)定型心絞痛組的HOMA-IR、MDA水平較冠脈造影正常組明顯增高，NO、tNOS、iNOS則顯著降低（P＜0.05）。急性心肌梗死組Gensini積分水平明顯高于不穩(wěn)定型心絞痛組（P＜0.05）。見表2。

表2 三組胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及Gensini積分（±s）

表2 三組胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及Gensini積分（±s）

注：與 C組比較，a P＜0.01；與 B組比較，b P＜0.01

2.3 三組 FPG、FINS、HOMA-IR、MDA、NO、tNOS、iNOS活力及Gensini積分之間的相關(guān)性分析 用直線相關(guān)分析:①三組HOMA-IR值與NO、iNOS、tNOS呈負(fù)相關(guān)，與MDA、Gensini積分呈正相關(guān)，即隨著 HOMA-IR 值增加，NO、iNOS、tNOS值下降，而MDA、Gensini積分升高。②氧化應(yīng)激指標(biāo)和Gensini積分進(jìn)行相關(guān)分析，隨著NO、iNOS、tNOS值的下降，冠脈病變程度（Gensini積分）逐漸增加。③以冠脈病變程度（Gensini積分）為自變量，胰島素抵抗指數(shù)及氧化應(yīng)激指標(biāo)為因變量，進(jìn)行多元逐步線性回 歸 分 析 顯 示 ，HOMA-IR 值 、NO、iNOS、tNOS、MDA值均進(jìn)入回歸方程（P＜0.05），提示上述指標(biāo)是影響冠脈病變程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對ACS病情及預(yù)后具有獨(dú)立的預(yù)測價值。見表3。

表3 三組HOMA-IR、MDA、NO 、tNOS、iNOS及Gensini積分之間的相關(guān)性分析

3 討論

冠心病的病理過程是指冠狀動脈內(nèi)皮損傷，引起一系列內(nèi)皮功能障礙,從而導(dǎo)致血管硬化、脂質(zhì)堆積，進(jìn)一步導(dǎo)致斑塊形成,而斑塊一旦破裂即出現(xiàn)ACS[3]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與氧化應(yīng)激反應(yīng)在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮了重要的作用，參與了ACS的發(fā)生發(fā)展。

氧化應(yīng)激導(dǎo)致大批氧自由基入血，其產(chǎn)物超氧陰離子與一氧化氮結(jié)合形成無活性的超氧化一氧化氮，使一氧化氮活性進(jìn)一步下降[4]。機(jī)體器官及組織細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)出的氧自由基與消除的氧自由基失去平衡狀態(tài)，導(dǎo)致更多MDA蓄積，加速引起氧化損傷，進(jìn)一步參與冠狀動脈基因表達(dá)、細(xì)胞增殖及氧化應(yīng)激反應(yīng)，多方面參與ACS的發(fā)生與發(fā)展[5]。本研究通過測定外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，ACS患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)均較對照組明顯增高，且與冠脈病變程度呈顯著正相關(guān)。因此，氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化的發(fā)病關(guān)系密切，氧化應(yīng)激水平對冠脈病變程度具有較高的預(yù)測價值[6]。

胰島素抵抗指機(jī)體產(chǎn)生的胰島素不能達(dá)到正常效應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體臟器及組織細(xì)胞對產(chǎn)生的胰島素不敏感，進(jìn)而使機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝葡萄糖的能力下降[7]。研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下胰島素可以誘導(dǎo)eNOS磷酸化，增加其活性，使NO的生成增加[8]，而NO為強(qiáng)效的抗動脈粥樣硬化因子[9]。當(dāng)胰島素抵抗時，胰島素受體依賴的磷脂酰肌醇3-激酶活性降低，導(dǎo)致NO合成及釋放下降，內(nèi)皮失去NO的保護(hù)作用，加重粥樣硬化的病理變化[10]。胰島素抵抗使活性氧簇產(chǎn)生增加，導(dǎo)致一系列氧化應(yīng)激增強(qiáng)的聯(lián)級反應(yīng)，表現(xiàn)為體內(nèi)葡萄糖與半衰期較長的蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)，生成糖基化終末產(chǎn)物AGEs，AGEs與其受體結(jié)合趨化炎性細(xì)胞，使白介素-1分泌增加，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，促進(jìn)炎癥的發(fā)生，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，促進(jìn)黏附分子表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者存在明顯的胰島素抵抗情況，胰島素抵抗時機(jī)體氧化（MDA）水平增高，抗氧化水平下降，機(jī)體氧化和抗氧化失衡，進(jìn)一步加重了冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展，參與ACS形成。本研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗程度與冠脈病變程度呈正相關(guān)。與相關(guān)研究一致。

胰島素抵抗及氧化應(yīng)激參與了急性冠脈綜合征冠脈病變的進(jìn)展[12]，這為預(yù)防急性冠脈綜合征患者病情進(jìn)一步進(jìn)展提供了良好的治療線索，具有積極的臨床意義。我們可以從防治急性冠脈綜合征患者胰島素抵抗及抑制氧化應(yīng)激方面著手，遏制冠脈病變的進(jìn)一步發(fā)展。

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Evaluation value of insulin resistance and oxidative stress on coronary artery disease in patients w ith acute coronary syndrome

FANG Fang＊，LIYong-hui，ZHANG Huan.＊Tianjin University of Traditional Chinese Medicine College of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300140，China

ZHANG Huan，E-mail：huan_cn@126.com

Objective To investigate the evaluation value of insulin resistance and oxidative stress predictive value for acute coronary syndrome（ACS），and the correlationwith the severity of coronary artery disease.M ethods 30 patients with acutemyocardial infarction（AMI）in group A，unstable angina pectoris group of 30 patients in group B，normal coronary angiography group of 30 patients in group C were investigated.For each group,fasting venous blood was drawn when subjects were admitted to hospital 24 hours，serum lipid peroxide（MDA），nitric oxide synthase total energy（tNOS），induced nitric oxide synthase（iNOS）activity and nitric oxide（NO）level，fasting plasma glucose（FPG）and fasting insulin（FINs）levelweremeasured with themethod of Spectrophotometric colorimetry,and the indexes of insulin resistance（HOMA-IR）was calculated.All patients undergone with coronary angiography ，and the Gensini score was calculated according to the results of coronary angiography.Results FPG，F(xiàn)INs，HOMA-IR，MDA，Gensini points in patients with acute myocardial infarction were higher than unstable angina pectoris group and normal coronary angiography group（P＜0.05），and tNOS，iNOS，NO in patients with acute myocardial infarction were lower than unstable angina pectoris and normal coronary angiography group（P＜0.05）.In acute myocardial infarction and unstable angina pectoris group,FPG,FINs,HOMA-IR,MDA and Gensini score were higher than normal coronary angiography group,tNOS,iNOS and NO were significantly lower than normal coronary angiography group（P＜0.05）.In acutemyocardial infarction and unstable angina pectoris group,HOMA-IR was positive correlated with MDA and Gensini score,and negative correlated withNO，tNOS and iNOS.Conclusion Insulin resistance and oxidative stress were positively correlated with the degree of coronary artery lesions.

Insulin resistance；Acute coronary syndrome；Oxidative stress；Coronary artery disease

300140 天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院（方芳）；天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院心內(nèi)科CCU（方芳、李永輝、張寰）

張寰，E-mail：huan_cn@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.02.012

R543.2

A

1672-5301（2014）02-0132－05

2013-12-11）