多囊卵巢綜合征與脂肪因子相關(guān)性的研究進(jìn)展

付鑫，王藹明

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，通遼市 028000；2.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心，北京 100048）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌及代謝性疾病之一，其發(fā)病率占育齡期婦女的6.5%～8.0%［1］，主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂及無排卵性不孕［2］。在確診為PCOS 的患者中約有30%～60%為肥胖的女性，PCOS的肥胖表現(xiàn)為向心性（腹型）肥胖，甚至非肥胖的PCOS患者也表現(xiàn)為血管周圍或腹部網(wǎng)膜脂肪分布增加。而PCOS患者的血脂異常、胰島素抵抗、下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的異常都與脂肪因子有關(guān)。因此，在PCOS的發(fā)病機(jī)制中，脂肪相關(guān)因子越來越被受到人們關(guān)注。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間，人們僅認(rèn)為脂肪是人體能量?jī)?chǔ)存的“倉(cāng)庫(kù)”，能夠在環(huán)境的刺激下儲(chǔ)存或釋放能量。而在20世紀(jì)80年代，美國(guó)的生物學(xué)家道格拉斯·科爾曼（Douglas Coleman）在通過對(duì)肥胖大鼠的研究，發(fā)現(xiàn)了一種抑制大鼠肥胖的基因—ob 基因，該基因的缺失可導(dǎo)致大鼠食欲旺盛，體重明顯增加，導(dǎo)致病態(tài)肥胖，其產(chǎn)物稱作瘦素（leptin），從此人們認(rèn)識(shí)到脂肪組織不僅是一個(gè)能量?jī)?chǔ)存場(chǎng)所，而且也是一個(gè)重要的內(nèi)分泌組織。隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、網(wǎng)膜素（omentin）、內(nèi)脂素（visfatin）、抵抗素（resistin）等脂肪細(xì)胞因子［3］，為PCOS發(fā)病機(jī)制開辟了新的研究方向。

一、瘦素（leptin）與PCOS

瘦素是由白色脂肪細(xì)胞分泌的16KDa的肽類激素。瘦素作為一種來自脂肪細(xì)胞的反饋信號(hào)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用，從而調(diào)節(jié)食物攝入量、能量平衡和脂肪儲(chǔ)存，而瘦素作為一種足夠營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存的標(biāo)志，在發(fā)動(dòng)青春期的過程中以及維持生育能力方面亦起著重要作用［4］。血漿中瘦素水平通常與體重尤其是體內(nèi)脂肪組織的變化呈正相關(guān)。卵巢作為一個(gè)不斷變化的器官，受到HPG 軸的調(diào)控，而瘦素可能成為一種外周信號(hào)，且潛在地調(diào)節(jié)卵巢的排卵功能及性激素的分泌。在Clark等［5］實(shí)驗(yàn)中，通過控制體重的手段使得無排卵的肥胖女性排卵，并使妊娠率得到了改善。有研究［6］表明，瘦素可以直接作用于HPG 軸，調(diào)節(jié)促性腺釋放激素（GnRH）和黃體生成素（LH）的分泌：在下丘腦中，瘦素通過刺激阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元、β內(nèi)啡呔，能夠促進(jìn)GnRH 神經(jīng)元釋放GnRH 來控制卵巢功能。瘦素也可直接作用于卵巢，通過干擾3’，5’環(huán)狀磷酸腺苷酸（cAMP）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制卵泡顆粒細(xì)胞類固醇激素的生成，進(jìn)而導(dǎo)致婦女生育能力的下降。此外，瘦素還對(duì)卵泡膜細(xì)胞雄烯二酮的產(chǎn)生和顆粒細(xì)胞雄烯二酮芳香化均有抑制作用。Yin Jie等［7］使用不同濃度的瘦素來刺激黃素化卵巢顆粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者隨著瘦素水平升高，其黃素化顆粒細(xì)胞表面的leptin長(zhǎng)型受體就隨之增加，從而增加顆粒細(xì)胞對(duì)瘦素的敏感性，這可能與肥胖型PCOS患者無排卵癥狀有關(guān)。

二、脂聯(lián)素（APN）與PCOS

APN 是由白色脂肪組織分泌的一種30kDa的蛋白質(zhì)，是脂肪細(xì)胞分泌量最大的脂肪因子，在外周循環(huán)中比胰島素和瘦素高1 000 倍。APN 參與葡萄糖和脂肪酸的代謝，以及免疫反應(yīng)。與其他脂肪因子不同的是，APN 的血清含量與肥胖成負(fù)相關(guān)，即隨著體重的升高，APN 水平降低。而在APN 的表達(dá)減少的動(dòng)物中，胰島素抵抗則呈增加趨勢(shì)，其機(jī)制在于APN 能夠通過增加脂肪酸的氧化和抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生來增強(qiáng)胰島素的敏感性［8］。APN 是一個(gè)獨(dú)立的生物因素，在PCOS 患者中血漿APN水平與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）有著明顯的正相關(guān)，而與甘油三脂（TG）有著負(fù)相關(guān)，因此低APN 血癥可能是PCOS的一個(gè)重要標(biāo)志［9］。Radavelli-Bagatini等［10］對(duì)80例PCOS的患者進(jìn)行臨床周期觀察以及實(shí)驗(yàn)室檢查，通過常規(guī)聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR-RLFP）進(jìn)行基因分布的分析，發(fā)現(xiàn)APN 基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）的單體型增加了PCOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究［11］表明，在應(yīng)用二甲雙胍治療PCOS 時(shí)，增強(qiáng)了APN 的活性及胰島素的敏感性，對(duì)PCOS患者高雄激素血癥有良好的控制效果。

三、網(wǎng)膜素（omentin）與PCOS

在胰島素敏感性增加的人中，其內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌一種蛋白，叫做網(wǎng)膜素。正常人的網(wǎng)膜素的血清含量高于肥胖的人。此外，在研究中發(fā)現(xiàn)，女性網(wǎng)膜素血清含量高于男性。通過對(duì)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素與體重指數(shù)、腰圍、瘦素以及胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)，而與APN 和HDL 水平呈正相關(guān)，網(wǎng)膜素基因表達(dá)可減少肥胖的發(fā)生［12］。因此，網(wǎng)膜素的水平可以用來預(yù)測(cè)體內(nèi)代謝的情況。在使用二甲雙胍對(duì)已確診PCOS的女性進(jìn)行治療時(shí)，觀察其網(wǎng)膜素的水平，在使用二甲雙胍治療3個(gè)月后，血清網(wǎng)膜素含量明顯增加［13］。在近期的研究［14-15］中，雖發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素與肥胖、胰島素抵抗有明顯關(guān)系，但其參與PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。

四、內(nèi)脂素（visfatin）與PCOS

內(nèi)脂素是2005 年由日本科學(xué)家Fukuhara等［16］在腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)并分離得到的一種脂肪細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)編碼這種蛋白的mRNA 在內(nèi)臟脂肪中的水平高于皮下脂肪，所以又稱作內(nèi)臟脂肪因子。體外實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)脂素能夠刺激脂肪和肌肉細(xì)胞攝取葡萄糖，而在肝臟可抑制葡萄糖的釋放。它具有胰島素樣作用能夠結(jié)合并激活胰島素受體，從而降低血漿葡萄糖水平，并且能促進(jìn)脂肪組織的合成、分化和積聚［17］。過去許多科研人員試圖尋找內(nèi)脂素與肥胖之間的內(nèi)在聯(lián)系，但通過研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素與肥胖的相關(guān)性還不能完全確定［18-20］。但Chang 等［21］將 近 期 的 一 些 研 究 數(shù) 據(jù) 進(jìn)行Meta分析，顯示血漿內(nèi)脂素的提升對(duì)于診斷肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征有著重要作用，在未來可能成為預(yù)測(cè)上述疾病的一個(gè)重要指征。有研究［22］報(bào)道，與對(duì)照組進(jìn)行比較，PCOS 婦女其內(nèi)脂素的基因表達(dá)，在外周循環(huán)以及腹網(wǎng)膜脂肪組織中的含量均有增加，但只有在網(wǎng)膜脂肪組織中的高表達(dá)才與體重指數(shù)和胰島素抵抗有著密切相關(guān)性。

五、抵抗素（resistin）與PCOS

抵抗素是一種富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，是一種含有94 個(gè)氨基酸的酸性多肽，由Steppan等［23］首先發(fā)現(xiàn)。抵抗素在脂肪組織中的巨噬細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)水平要高于脂肪細(xì)胞［24］。抵抗素對(duì)脂肪細(xì)胞分化起到抑制作用，干擾胰島素受體底物1的活性，使其極有可能與肥胖和糖尿病的發(fā)生有關(guān)［25］。在大鼠體內(nèi)，抵抗素起初是由發(fā)育成熟的白色脂肪組織分泌的。現(xiàn)已證實(shí)，血液循環(huán)中的抵抗素含量隨著飲食控制和肥胖基因的表達(dá)可增加，隨著降糖藥羅格列酮的使用而下降。對(duì)人類來說，血液循環(huán)中的抵抗素水平與肥胖程度和胰島素抵抗的水平可能沒有相關(guān)性。有學(xué)者對(duì)體外受精周期中的PCOS患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)每個(gè)卵泡中的抵抗素的水平與雌激素、促性腺激素、胰島素受體水平、受孕率、妊娠率都沒有相關(guān)性。抵抗素的基因啟動(dòng)子亦與PCOS無相關(guān)性［3］。

六、總結(jié)

在PCOS 患者中，肥胖常呈高度表現(xiàn)，且為PCOS的一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。脂肪組織可能通過脂肪細(xì)胞因子對(duì)下丘腦、卵巢發(fā)生作用，從而對(duì)代謝和生殖產(chǎn)生一系列影響（圖1）。雖然大部分研究關(guān)于脂肪因子對(duì)PCOS的作用尚存較大爭(zhēng)議，但其分泌失調(diào)對(duì)PCOS的病理過程確實(shí)起到了一定作用。在海軍總醫(yī)院生殖中心門診，部分PCOS患者僅依靠控制體重，便能成功受孕，雖暫未進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，但可預(yù)示脂肪代謝紊亂在PCOS的發(fā)病過程中起到了一定作用。在大部分的實(shí)驗(yàn)中，都是測(cè)定血液循環(huán)中的脂肪因子，所以還不能確定所有脂肪因子都具有影響內(nèi)分泌的作用，而且可能有部分脂肪因子通過自分泌和旁分泌的方式發(fā)生作用。我們目前對(duì)血液中的脂肪因子的觀察，只是相關(guān)研究的非常有限的一部分，有關(guān)脂肪因子還未進(jìn)行基因組學(xué)和蛋白組學(xué)鑒定。到目前為止，對(duì)脂肪細(xì)胞因子的認(rèn)識(shí)還知之甚少，其研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這也給科研人員帶來了新的更多的挑戰(zhàn)，今后還需要更多的研究來更好地揭示脂肪細(xì)胞因子在PCOS的病理生理過程中所起的作用。進(jìn)一步研究PCOS的發(fā)病原因，從而能夠更好地預(yù)防和治療PCOS疾患。

圖1 脂肪因子在PCOS發(fā)生中的作用

［1］ Azziz R，Woods KS，Reyna R，et al.The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population［J］.J Clin Endocrin Metab，2004，89：2745-2749.

［2］ 李蓉，喬杰 主編.生殖內(nèi)分泌疾病的診斷與治療［M］.第1版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2012，12：115-116.

［3］ 陳子江，劉嘉茵 主編.多囊卵巢綜合征—基礎(chǔ)與臨床［M］.第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009，2：114-121.

［4］ Budak E，F(xiàn)ernández Sánchez M，Bellver J，et al.Interactions of the hormones leptin，ghrelin，adiponectin，resistin，and PYY3-36 with the reproductive system［J］.Fertil Steril，2006，85：1563-1581.

［5］ Clark AM，Ledger W，Galletly C，et al.Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women.［J］Hum Reprod，1995，10：2705-2712.

［6］ Cervero A，DominguezF，HorcajadasJA，et al.The role of the leptin in reproduction［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2006，18：297-303.

［7］ Yin J，Liu Y，Lu L，et al.Expression of leptin long-form receptor mRNA in luteinized granulosa cells of obese women with polycystic ovary syndrome.［J］.J Huazhong Univ Sci Technol，2007，27：461-463.

［8］ Lihn AS，Pedersen SB，Richelsen B.Adiponectin：action，regulation and association to insulin sensitivity［J］.Obes Rev，2005，6：13-21.

［9］ Chang CY，Chen MJ，Yang WS，et al.Hypoadiponectinemia：a useful marker of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome［J］Taiwan J Obstet Gynecol，2012，51：583-590.

［10］ Radavelli-Bagatini S，de Oliveira IO，Ramos RB，et al.Haplotype TGTG from SNP 45T／G and 276G／T of the adiponectin gene contributes to risk of polycystic ovary syndrome［J］.J Endocrinol Invest，2013，36：497-502.

［11］ Hamed HO.Role of adiponectin and its receptor in prediction of reproductive outcome of metformin treatment in patients with polycystic ovarian syndrome［J］.J Obstet Gynaecol Res，2013，39：1596-1603.

［12］ de Souza Batista CM，Yang RZ，Lee MJ，et al.Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity［J］.Diabetes，2007，56：1655-1661.

［13］ Shaker M，Mashhadani ZI，Mehdi AA，et al.Effect of treatment with metformin on omentin-1，ghrelin and other biochemical，clinical features in PCOS patients［J］.Oman Med J，2010，25：289-293.

［14］ Martínez-García Má，Montes-Nieto R，F(xiàn)ernández-Durán E，et al.Evidence for masculinization of adipokine gene expression in visceral and subcutaneous adipose tissue of obese women with polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98：E388-396.

［15］ Akbarzadeh S，Ghasemi S，Kalantarhormozi M，et al.Relationship among plasma adipokines，insulin and androgens level as well as biochemical glycemic and lipidemic markers with incidence of PCOS in women with normal BMI［J］.Gynecol Endocrinol，2012，28：521-524.

［16］ Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin：a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin［J］.Science，2005，307：426-430.

［17］ 楊媚，楊剛毅.Visfatin研究進(jìn)展［J］.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26：15-16.

［18］ Haider DG，Schindler K，Schaller G，et al.Increased plasma visfatin concentrations in morbidly obese subjects are reduced after gastric banding［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：1578-1581.

［19］ Pagano C，Pilon C，Olivieri M，et al.Reduced plasma visfatin／pre-B cell colony-enhancing factor in obesity is not related to insulin resistance in humans［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：3165-3170.

［20］ Chang YC，Chang TJ，Lee WJ，et al.The relationship of visfatin／pre-B-cell colony-enhancing factor／nicotinamide phosphoribosyl transferase in adipose tissue with inflammation，insulin resistance，and plasma lipids［J］.Metabolism，2010，59：93-99.

［21］ Chang YH，Chang DM，Lin KC，et al.Visfatin in overweight／obesity，type 2diabetes mellitus，insulin resistance，metabolic syndrome and cardiovascular diseases：a Meta-analysis and systemic review.［J］Diabetes Metab Res Rev，2011，27：515-527.

［22］ Seow KM，Hwang JL，Wang PH，et al.Expression of visfatin mRNA in peripheral blood mononuclear cells is not correlated with visfatin mRNA in omental adipose tissue in women with polycystic ovary syndrome ［J］. Hum Reprod，2011：2869-2873.

［23］ Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，et al.The hormone resistin links obesity to diabetes［J］.Nature，2001，409：307-312.

［24］ Bohler H，Mokshagundam S，Winters SJ，et al.Adipose tissue and reproduction in women.［J］.Fertil Steril，2010，94：795-825.

［25］ Gerrits AJ，Gitz E，Koekman CA，et al.Induction of insulin resistance by the adipokines resistin，leptin，plasminogen activator inhibitor-1and retinol binding protein 4in human megakaryocytes［J］.Haematologica，2012，97：1149-1157.