抗磷脂抗體與體外受精-胚胎移植結(jié)局的Meta分析

倪亞莉，鄧偉，張霖

（甘肅省婦幼保健院，蘭州 730050）

抗 磷 脂 綜 合 征（antiphospholipid syndrome，APS）是一類由抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）引起的自身免疫性疾病，主要由狼瘡樣抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies，aCL）和抗β2 糖蛋白Ⅰ（anti-β2glycoprotein-I，抗β2GP-Ⅰ）組成，APA 陽性并伴有血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象被稱為APS［1］。既往研究表明APA 陽性的婦女易發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和妊娠晚期并發(fā)癥如妊娠期高血壓綜合征、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等［2］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，APA 可能與體外受精-胚胎移植（IVF-ET）種植失敗、種植后妊娠丟失相關(guān)［3］。但Hornstein等［4］Meta分析結(jié)果顯示，APA 陽性是否與IVF 結(jié)局無明顯關(guān)聯(lián)。此后又有多個(gè)類似研究對(duì)APA 與IVFET 結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究，但結(jié)果不一。鑒于上述情況，我們再次對(duì)APA 與IVF-ET 結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期提供臨床決策。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)

1.研究設(shè)計(jì)：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于APA 和不孕癥關(guān)系的回顧性或前瞻性隊(duì)列研究，且至少報(bào)道了一個(gè)本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)，文種限中文、英文。

2.研究對(duì)象：實(shí)驗(yàn)室確診APA 陽性及陰性的擬接受IVF-ET 治療的不孕癥患者，既往無不良孕產(chǎn)史、無免疫系統(tǒng)疾病、無血液病及血栓性疾病、無其他系統(tǒng)疾病史；無不良流產(chǎn)史；月經(jīng)周期和基礎(chǔ)內(nèi)分泌正常；無子宮器質(zhì)性疾患；無衣原體、支原體、淋病及艾滋病病毒感染等病史。血常規(guī)、凝血相關(guān)項(xiàng)目等檢查均正常。

3.結(jié)局觀察指標(biāo)：胚胎種植失敗率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率。

二、檢索策略

以“antiphospholipid antibodies”、“autoantibodies”、“anticardiolipin”、“l(fā)upus anticoagulant”、“β2-glycoprotein I”、“infertility”、“in vitro fertilization”、“embryo transfer”、“pregnancy rate”、“implantation failure and reproductive failure”為英 文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等，收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，檢索時(shí)限均為從建庫至2013年3月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并輔以手工檢索會(huì)議資料和追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

三、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取納入研究資料，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，期刊名稱，第一作者，出版年，國別，退出或失訪患者的比例，評(píng)價(jià)指標(biāo)等，然后對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論或與第三位研究員協(xié)商確定。采用Cochrane Handbook提供的方法對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α＝0.10，對(duì)無異質(zhì)性（P＞0.10）的研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，存在異質(zhì)性（P＜0.10）的則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。如研究間異質(zhì)性太大，無法進(jìn)行Meta分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)956篇。通過閱讀摘要和全文排除后納入28篇，最后經(jīng)過認(rèn)真閱讀全文，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的9篇文獻(xiàn)。共1 160例研究對(duì)象。所有納入研究基本特征詳見表1。

二、Meta分析結(jié)果

1.種植失敗率比較：9 個(gè)研究報(bào)道了APA 陽性組與陰性組的種植失敗率，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2＝12%，P＝0.34，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示：OR＝0.98，95%CI（0.78，1.24），兩組間種植失敗率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.88）（圖1）。

2.臨床妊娠率比較：9 個(gè)研究報(bào)道了APA 陽性組與陰性組的臨床妊娠率，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2＝15%，P＝0.31，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta 分析結(jié)果顯示：OR＝1.01，95%CI（0.81，1.26），兩組間臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.93）（圖2）。

3.活產(chǎn)率比較：8 個(gè)研究報(bào)道了APA 陽性組與陰性組的活產(chǎn)率，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2＝0%，P＝0.49，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示：OR＝1.02，95%CI（0.80，1.29），兩組間活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.88）（圖3）。

4.流產(chǎn)率比較：9 個(gè)研究報(bào)道了APA 陽性組與陰性組的流產(chǎn)率的比較，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2＝56%，P＝0.02，存在中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示：OR＝1.13，95%CI（0.60，2.11），兩組間流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.71）（圖4）。

表1 納入研究的基本情況

圖1 APA 陽性組與陰性組種植失敗率的Meta分析

圖2 APA 陽性組與陰性組臨床妊娠率的Meta分析

圖3 APA 陽性組與陰性組活產(chǎn)率的Meta分析

圖4 APA 陽性組與陰性組流產(chǎn)率的Meta分析

討 論

正常免疫狀態(tài)下磷脂作為細(xì)胞膜基本成分，不存在抗原性。當(dāng)增殖和代謝活躍的組織和器官如睪丸、卵巢、子宮內(nèi)膜等細(xì)胞處于免疫紊亂狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞膜磷脂內(nèi)側(cè)極性端暴露，與磷脂結(jié)合蛋白結(jié)合，形成磷脂-磷脂結(jié)合蛋白復(fù)合物，則具有抗原性，在APA 的作用下，進(jìn)而可導(dǎo)致不明原因的動(dòng)靜脈血栓形成、血小板減少、病理妊娠等一系列臨床征象。其相關(guān)發(fā)病機(jī)制可能是由于APA 造成胎盤微血栓形成導(dǎo)致胎盤灌注不足并影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，從而造成胎盤植入不良［14］。2005年悉尼國際血栓止血學(xué)會(huì)APS修訂標(biāo)準(zhǔn)分為臨床和實(shí)驗(yàn)室兩方面內(nèi)容，須同時(shí)符合一項(xiàng)臨床指標(biāo)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方能診斷為APS，間接指出了APS與反復(fù)早期流產(chǎn)、子癇等病理妊娠有密切關(guān)聯(lián)，單項(xiàng)APA 陽性只是APS診斷的條件之一，僅APA 陽性而無臨床癥狀者并不必然發(fā)生病理妊娠［15］。臨床相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)APA 陽性的女性患者不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等發(fā)生率增高，不孕和流產(chǎn)的婦女APA 陽性率亦高于正常婦女［16］，但某些感染性疾病的患者甚至正常孕婦，盡管血清APA 陽性仍然可以正常妊娠［17］。國內(nèi)關(guān)于APA 與IVF 結(jié)局關(guān)系的研究中也僅發(fā)現(xiàn)在反復(fù)胚胎種植失敗的不孕患者中APA 陽 性 率 明 顯 增 高［18］。本 研 究 顯 示，APA 與IVF-ET 的結(jié)局指標(biāo)如種植失敗率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率無明顯相關(guān)性。但本研究中所納入文獻(xiàn)的APA 陽性定義存在較大差異，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)APA 的檢查方法存在一定差異，本觀察中可能存在尚未注意到的致病抗體，故需要進(jìn)一步擴(kuò)大對(duì)APA 的檢測范圍；或需要聯(lián)合多個(gè)抗體來提高對(duì)APS的確診率；或需要對(duì)單個(gè)抗體進(jìn)行亞組分析以進(jìn)一步明確APA 作用機(jī)制；此外，影響IVF-ET 結(jié)局的原因諸多，因未能獲取納入研究的原始資料，不能對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行深入的亞組研究，在一定程度上降低了本研究結(jié)果的可信性。

綜上所述，基于當(dāng)前的研究證據(jù)表明，APA 與IVF-ET 的結(jié)局無明顯相關(guān)性，對(duì)擬行IVF-ET 的婦女是否常規(guī)行APA 檢測尚需深入研究。此外，APS的臨床指標(biāo)中并不包含不孕因素，故對(duì)于僅APA 陽性而無其他相關(guān)臨床癥狀的不孕婦女是否進(jìn)行治療尚需進(jìn)一步研究。由于Meta分析本身有一定的局限性，其結(jié)果的可靠性依賴于納入文獻(xiàn)的數(shù)量、質(zhì)量。盡管我們對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，但各試驗(yàn)的研究對(duì)象仍不盡完全相同，在一定程度上影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，今后尚需大樣本、高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作進(jìn)一步證實(shí)。

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