血栓抽吸聯(lián)合梗死相關(guān)動脈內(nèi)注射替羅非班在ST 段抬高型心肌梗死延遲PCI 術(shù)中的臨床研究

李林鋒 ，廖作銀，舒 軍，洪 浪，王 洪，尹秋林，常智堂，蔡新勇，涂偉玲

（1.江西省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，南昌 330006；2.靖安縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，江西 靖安 330600）

循證醫(yī)學(xué)表明，ST 段抬高急性心肌梗死(STEMI) 治療的關(guān)鍵在于盡早、充分、持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈(IRA)，使心肌恢復(fù)有效的再灌注［1］。由于急診介入治療(PCI) TIMI3 級血流率高、IRA 開通持久充分并發(fā)癥少，療效明顯優(yōu)于溶栓治療，已經(jīng)成為再血管化治療的最重要方法［2-3］。直接PCI 技術(shù)，由于其對人員素質(zhì)及設(shè)備條件要求比較高，僅在國內(nèi)部分大醫(yī)院可以開展，患者就診晚或轉(zhuǎn)診而耽誤了直接PCI 的時機。因此大部分AMI 患者并未在早期實施再灌注治療，需對這部分患者行延遲PCI。鹽酸替羅非班注射液為目前國產(chǎn)已經(jīng)上市的血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP) Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑之一。國內(nèi)研究［4-6］表明，血栓抽吸與鹽酸替羅非班聯(lián)用不僅能夠預(yù)防慢血流或無復(fù)流、改善心肌灌注，且未增加不良并發(fā)癥，證明對于高血栓負荷STEMI患者在PCI 術(shù)中采取此措施是安全合理的。目前，血栓抽吸聯(lián)合抽吸導(dǎo)管內(nèi)注射鹽酸替羅非班在STEMI 患者延遲PCI 治療中的臨床療效及遠期效果的臨床試驗國內(nèi)外沒有報道。本研究通過搜集發(fā)病超過12 h 的STEMI 患者，隨機分為傳統(tǒng)PCI 組和血栓抽吸組，并對所有入選患者進行術(shù)中及術(shù)后隨訪分析，旨在探討血栓抽吸聯(lián)合抽吸導(dǎo)管內(nèi)注射鹽酸替羅非班在STEMI 患者延遲PCI 治療的臨床療效及遠期效果。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

入選標準：1)年齡40～80 歲；2）缺血性胸痛持續(xù)時間＞30 min，含服硝酸甘油無緩解；3) 心電圖兩個或兩個以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高，其中肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV；胸前導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV，新發(fā)生或懷疑發(fā)生的左束支傳導(dǎo)阻滯；4）心肌酶譜CK-MB 超過正常值上限2 倍，肌鈣蛋白T (cTnT) 陽性；5）發(fā)病超過12 h入院。所有患者術(shù)前簽署PCI 術(shù)知情同意書。排除標準：1)既往有陳舊性心肌梗死病史、一個月內(nèi)冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)者；2）發(fā)病在12 h 內(nèi)可直接行PCI 者；3)有嚴重的肝腎功能衰竭者；4)有活動性出血病史者。

1.2 分組

將患者按照入院先后順序進行編號，再按隨機數(shù)字表法將患者分為2 組：傳統(tǒng)PCI 術(shù)組（PCI+冠脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班）、血栓抽吸聯(lián)合PCI 術(shù)組（使用血栓抽吸導(dǎo)管抽吸，然后通過抽吸導(dǎo)管超選擇梗死相關(guān)動脈（IRA）內(nèi)注射鹽酸替羅非班10 μg·kg-1，充分抽吸后依據(jù)病變特點決定是否行球囊擴張，再選擇合適直徑的支架，進行支架植入術(shù)）。

1.3 PCI 及圍術(shù)期治療

1)術(shù)前：所有患者服用負荷量阿司匹林腸溶片300 mg，氯吡格雷（泰嘉）300 mg，鹽酸替羅非班注射液（商品名:欣維寧，武漢遠大集團產(chǎn)，100 mL·5 mg-1，批號：20041165)6 mL·h-1。2)術(shù)中：所有患者給予肝素化100 U·kg-1。其中傳統(tǒng)PCI 術(shù)組在術(shù)中使用鹽酸替羅非班20 ug·kg-1，冠脈內(nèi)3 min 推完，繼以0.15 μg·kg-1·min-1速度靜脈滴注，持續(xù)時間24～48 h；血栓抽吸聯(lián)合PCI 術(shù)組先使用血栓抽吸導(dǎo)管抽吸，根據(jù)造影情況可以反復(fù)多次抽吸至血栓影消失或減少，前向血流改善，然后通過抽吸導(dǎo)管超選擇IRA內(nèi)注射鹽酸替羅非班10 μg·kg-1，3 min 推完，繼以0.15 μg·kg-1·min-1速度靜脈滴注，持續(xù)時間24～48 h。依據(jù)病變特點決定是否行球囊擴張，再選擇合適直徑的支架，進行支架植入術(shù)。3)術(shù)后：所有患者常規(guī)服用阿司匹林腸溶片100 mg·d-1，氯吡格雷（泰嘉）75 mg·d-1，阿托伐他汀40 mg·d-1，同時根據(jù)患者臨床情況給予ACEI、β 受體阻滯劑、硝酸酯類及強心利尿劑。

1.4 觀察指標

1）圍術(shù)期觀察指標包括：梗死相關(guān)冠脈的開通率、PCI 術(shù)成功率、出血并發(fā)癥發(fā)生率、住院天數(shù)、住院費用、住院期間死亡率、不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生率、再?；驀乐啬X卒中發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、復(fù)合終點事件發(fā)生率(不穩(wěn)定性心絞痛、再梗或嚴重腦卒中、心力衰竭)；2）術(shù)后6 個月隨訪指標包括：術(shù)后6個月期間死亡率、不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生率、再?；驀乐啬X卒中發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、復(fù)合終點事件發(fā)生率，心臟彩超評估左室舒張末徑(LVDd) 及左室射血分數(shù)(LVEF)、ECT 評估存活心肌面積百分比。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

所有資料采用SPSS16.0 軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料以平均值±標準差表示，計數(shù)資料以率或百分數(shù)表示，2 組計量資料的比較采用t 檢驗，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異常有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組基本資料比較

共入選240 例2012 年1 月至2013 年1 月在江西省人民醫(yī)院接受延遲PCI 術(shù)的STEMI 患者，每組120 例，其中男180 例，平均年齡（67±9）歲，詳見表1。

表1 2 組患者一般情況和基礎(chǔ)臨床特征

表1（續(xù)）

2.2 2 組冠脈造影特點及PCI 術(shù)情況

2 組在發(fā)病至PCI 術(shù)時間、梗死相關(guān)冠脈分布、梗死相關(guān)冠脈TIMI 血流分級、病變血管數(shù)目、植入支架數(shù)量及類型上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。

表2 2 組患者冠脈造影特點及PCI 術(shù)情況比較

2.3 2 組住院期間相關(guān)指標比較

2 組IRA 開通率、出血并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間、住院費用、再梗/嚴重腦卒中發(fā)生率、心衰發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，血栓抽吸聯(lián)合PCI 術(shù)組梗死相關(guān)冠脈開通率高于傳統(tǒng)PCI 術(shù)組，而不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生率、復(fù)合終點事件發(fā)生率低于傳統(tǒng)PCI 術(shù)組，詳見表3。

表3 2 組住院期間相關(guān)指標的比較

2.4 2 組術(shù)后6 個月隨訪期間相關(guān)指標比較

血檢抽吸聯(lián)合PCI 術(shù)組術(shù)后6 個月隨訪期間，血栓抽吸聯(lián)合PCI 術(shù)組不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、復(fù)合終點事件發(fā)生率、左室舒張末徑均小于傳統(tǒng)PCI 術(shù)組，而左室射血分數(shù)及ECT 評估存活心肌面積百分比高于傳統(tǒng)PCI 術(shù)組，詳見表4。

表4 2 組隨訪6 個月時相關(guān)指標的比較

3 討論

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)可以用機械方式開通梗塞相關(guān)血管，已成為急性ST 段抬高型心肌梗死的首選治療方式［7］。但是臨床上相當一部分STEMI 患者由于各種原因錯過了急診PCI 術(shù)時機，故對這部分患者僅能實施延遲PCI 術(shù)或藥物保守治療。延遲PCI 是對發(fā)病超過12 h 的急性ST 段抬高性心肌梗死(STEMI)患者進行的一種補救PCI治療方法，延遲PCI 晚期血運重建可提高TIMI3 級血流恢復(fù)率，改善梗死組織的瘢痕修復(fù)，降低非梗死區(qū)心肌重構(gòu)［8］，預(yù)防梗死區(qū)擴展和心室擴張，為充盈的血管床提供結(jié)構(gòu)支持，并使冬眠心肌復(fù)蘇，增加電穩(wěn)定性，減少惡性心律失常發(fā)生，為其他梗死區(qū)提供側(cè)支血流，保持心室的順應(yīng)性，改善舒張功能。呂冬燕等［9］研究發(fā)現(xiàn)：在復(fù)合終點事件上，延遲PCI 組明顯低于非PCI 組，與直接PCI 組無差異，提示延遲PCI 治療AMI 近期內(nèi)安全有效。在心力衰竭和復(fù)合終點事件發(fā)生率方面，延遲PCI 組和直接PCI 組無顯著差異，而較非PCI 組明顯下降。住院期間及隨訪期間的超聲心動圖結(jié)果提示，在改善AMI預(yù)后和心功能方面延遲PCI 組優(yōu)于非PCI 組，延遲PCI 組可減少復(fù)合終點事件的發(fā)生，延緩左室重構(gòu)。目前認為，延遲PCI 晚期血運重建的益處可能在于：使“冬眠”心肌或“頓抑”心肌功能恢復(fù)；減少梗死區(qū)擴展、左室重構(gòu)和擴張，為充盈的血管床提供結(jié)構(gòu)支持，增加電穩(wěn)定性，為其他梗死區(qū)提供側(cè)支血流，延遲PCI 可能通過使存活心肌功能恢復(fù)及抑制左室重塑以降低心臟事件。

但是，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病超過12 h 的STEMI 患者往往IRA 不易開通，即使開通，也因閉塞血管內(nèi)仍有血栓或支架內(nèi)急性血栓形成，最終很難獲得TIMI 3 級血流。脂質(zhì)斑塊內(nèi)容物脫落造成的微栓塞、血小板激活、生物活性物質(zhì)的釋放、局部微血栓的形成以及血管舒縮功能失調(diào)等等都是產(chǎn)生這些現(xiàn)象的原因［10］。與心肌充分再灌的患者相比，冠狀動脈“慢血流”或者“無復(fù)流”的患者在心肌梗死后發(fā)生心臟事件的比例更高，預(yù)后也更差。因此，如何防止無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生也是延遲PCI 治療的一個重要環(huán)節(jié)。

冠狀動脈內(nèi)抽栓可以有效迅速地去除阻塞冠狀動脈血管的血栓，改善冠狀動脈血流。替羅非班（欣維寧）為目前國產(chǎn)已經(jīng)上市的血小板表面糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑。血小板糖蛋白(glycoprotein，GP) Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑通過阻斷纖維蛋白原受體與GP Ⅱb/Ⅲa 復(fù)合物結(jié)合，抑制血小板聚集的最后通路，有效地抑制血小板聚集，而發(fā)揮抗血栓作用。血栓抽吸可去除血栓負荷，減少血栓碎片、粥樣物質(zhì)及炎癥因子進入微循環(huán)，增加心肌灌注，不阻斷血流，使“罪犯”血管恢復(fù)前向血流。通過抽吸導(dǎo)管內(nèi)注射鹽酸替羅非班，提高病變部位的藥物濃度，能更好地發(fā)揮鹽酸替羅非班在病變局部的抗血小板作用，從而進一步減少病變處的血栓負荷，同時減少了鹽酸替羅非班用量，降低了出血并發(fā)癥的發(fā)生，增加了直接植入支架的比例，甚至通過抽吸后，管腔無明顯殘余狹窄，不需植入支架。

在急診PCI 術(shù)中使用替羅非班或者抽吸導(dǎo)管抽栓對防止無復(fù)流或者慢血流均有積極的意義，兩者聯(lián)用在急診PCI 術(shù)中的有效性及安全性也已得到諸多的臨床研究證實。其中，趙漢軍等［11］的研究顯示，抽吸導(dǎo)管可以有效清除病變的部分斑塊物質(zhì)，與僅見血栓物質(zhì)患者相比，抽出斑塊物質(zhì)的患者心肌再灌注指標、梗死面積和術(shù)后心功能均好于僅抽出血栓物質(zhì)的患者。而血栓抽吸聯(lián)合超選擇IRA 內(nèi)注射鹽酸替羅非班在行延遲PCI 的STEMI 患者中應(yīng)用的有效性及安全性尚沒有相關(guān)文章報道。

本研究發(fā)現(xiàn)，延遲PCI 術(shù)中使用替羅非班聯(lián)合血栓抽吸導(dǎo)管抽栓對防止無復(fù)流或者慢血流也有積極的意義，相比于單純冠脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班，延遲PCI 術(shù)中使用替羅非班聯(lián)合血栓抽吸導(dǎo)管抽栓可進一步減少住院期間不穩(wěn)定性心絞痛及復(fù)合終點事件發(fā)生率，減少術(shù)后6 個月不穩(wěn)定性心絞痛、心衰、復(fù)合終點事件發(fā)生率，改善患者的心功能，挽救了更多心肌細胞，證實了兩者聯(lián)用在改善患者的近期及遠期預(yù)后方面的有效性。延遲PCI 術(shù)中使用替羅非班聯(lián)合血栓抽吸導(dǎo)管抽栓可望成為今后延遲PCI 術(shù)治療STEMI 患者的常規(guī)術(shù)式。但本研究尚屬單中心、小樣本研究，隨訪時間僅6 個月，故其研究結(jié)論還需在今后的大規(guī)模、多中心、隨訪時間長的臨床研究中得到進一步驗證。

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