DHA預(yù)防及輔助治療癌癥功能概述

李翔宇+肖敏+郭小龍+陸姝歡+余超+周強+余道政+汪志明

近幾十年來，全球癌癥發(fā)病率一直呈持續(xù)上升趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，在2008年癌癥共造成760萬人死亡，約占所有死亡人數(shù)的13%?！?012中國腫瘤登記年報》中指出：我國癌癥發(fā)病率為285.91/10萬，城市和農(nóng)村發(fā)病率分別為303.91/10萬和249.98/10萬。而根據(jù)《2011中國腫瘤登記年報》統(tǒng)計，我國癌癥病死率為184.67/10萬。據(jù)估計，至2049年，我國癌癥發(fā)病率可能達到400/10萬。據(jù)預(yù)測到2020年，我國常見惡性腫瘤中，發(fā)病率較高的依次為肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌；發(fā)展中國家依次是肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌及結(jié)直腸癌；發(fā)達國家中依次是結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及肝癌。盡管研究成果、診斷方式、治療方法都在進步，癌癥依然是高致命疾病，可見癌癥已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題。因此，迫切需要尋找和發(fā)展更有效的預(yù)防和治療癌癥方案。

二十二碳六烯酸（DHA）是由γ-亞麻油酸衍生而來的多不飽和脂肪酸（LC PUFAs），是ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFAs）的典型代表。DHA最初受到關(guān)注是由于人們發(fā)現(xiàn)其具有益智、促進視網(wǎng)膜發(fā)育、降血脂及保護心血管功能等有益效果。近年來，國際上出現(xiàn)了大量文獻報道DHA對癌癥的抑制作用，并對其抗癌機制進行了探討，認為其可能與影響腫瘤細胞信號傳導(dǎo)途徑、改變膜的結(jié)構(gòu)、機體脂肪酸的組成或影響脂類代謝等有關(guān)，但確切的抗癌機制尚需進一步研究。這些關(guān)于DHA的研究為癌癥的輔助治療和防御提供了新的思路和方向。

DHA在癌癥治療中的研究

ω-3 PUFAs，尤其是DHA被認為具有抗腫瘤效用，在眾多類型的癌癥治療領(lǐng)域，得到越來越多的應(yīng)用，大量鼠類及人類的活體實驗證明了DHA的癌癥治療作用：如抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；影響腫瘤細胞增生、凋亡及分化；抑制血管增生；抑制腫瘤細胞入侵及轉(zhuǎn)移等。DHA在癌癥中有著廣泛應(yīng)用，它既能在癌癥化療中作為有效的輔藥執(zhí)行抗腫瘤活性，又能緩解一些次生并發(fā)癥例如癌癥惡病質(zhì)。Siddiqui等的研究也表明DHA既能提高抗癌藥的攝入，又能在一些化療中起到促氧化和促凋亡作用。此外，還有證據(jù)表明DHA提高了某些抗癌藥物或其他化合物的抗腫瘤轉(zhuǎn)移功效。不僅如此，在針對某些高發(fā)病率的癌癥治療研究中也發(fā)現(xiàn)，DHA具有較強的預(yù)防和輔助治療功效。

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人的健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，屬于高致病性疾病，通常在晚期被檢測出來，很難提前發(fā)現(xiàn)。單酰甘油酯DHA（MAG-DHA）是一種全新的有專利保護的DHA衍生物，可用來治療肺癌。

Ewaschuk等研究了DHA及EPA對MDA-MB-231、MCF-7和SKBr-3這3種乳腺腫瘤細胞的抑制作用，通過流式細胞術(shù)、蛋白免疫印跡法和共聚焦顯微鏡法等研究手段發(fā)現(xiàn)DHA和EPA對上述3種乳腺腫瘤細胞都具有抑制作用，并且與計量有顯著相關(guān)性，其中DHA的作用更加明顯。DHA對乳腺癌輔助治療的作用主要體現(xiàn)在緩解疼痛上。乳腺癌患者經(jīng)常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，會造成骨質(zhì)溶解損傷，從而導(dǎo)致劇烈疼痛和骨折。Rahman等經(jīng)過研究指出，DHA比EPA對上述病情有更強的抑制作用。Blanckaert等研究了DHA對人乳腺腫瘤細胞株MDA-MB-231的影響，發(fā)現(xiàn)DHA具有以下效果：具有抗增殖作用；通過短暫增加半胱天冬酶-3的活性來誘導(dǎo)細胞凋零；減少MDA-MB-231細胞的侵襲能力。Patterson也指出ω-3 PUFAs的攝入與乳腺癌患者的死亡率下降相關(guān)。

結(jié)腸癌是指結(jié)腸粘膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，占胃腸道腫瘤的第三位，是常見的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例約800萬人，占所有惡性腫瘤的10%～15%。Giros等發(fā)現(xiàn)DHA和EPA都對結(jié)腸腫瘤細胞具有重要的凋亡作用。

DHA抗癌機理的研究

流行病學(xué)和實驗研究表明，基質(zhì)細胞的腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，而富含長鏈的n-3多不飽和脂肪酸飲食能夠降低正常組織變成腫瘤組織的風(fēng)險。Bianchini等人研究DHA能否阻止前列腺纖維細胞分化成肌纖維細胞，而肌纖維細胞的活化形式通常與前列腺癌的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。通過使用人類的前列腺腫瘤細胞株（活性）制成前列腺癌模型，發(fā)現(xiàn)DHA有以下功能：（1）抑制前端平滑肌肉的肌動蛋白（alpha-SMA）的表達，一個典型的標志是成肌纖維細胞差異化，刺激前列腺、刺激成纖維細胞在體外轉(zhuǎn)化成生長因子β；（2）通過阻斷受體的金屬蛋白酶，增強前列腺癌活性細胞的侵襲性，使之適應(yīng)前列腺成纖維細胞；（3）通過轉(zhuǎn)生長因子β的中間物刺激成纖維細胞能夠阻止上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及前列腺腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移；（4）減少同時注射過前列腺腫瘤細胞株和轉(zhuǎn)化生長因子β刺激的成纖維細胞的免疫能力缺失的動物的腫瘤生長速率。此外，還發(fā)現(xiàn)DHA能恢復(fù)alpha-SMA的表達，也能通過有活性的腫瘤樣本的成纖維細胞提高前列腺腫瘤細胞株的傳染性。因此，DHA非常適合用來抑制前列腺成纖維細胞的分化、侵襲性和EMT，通過兩個最重要的異變活動參與前列腺腫瘤細胞的發(fā)展。

具體而言，DHA具有潛在的抗轉(zhuǎn)移功能。有研究證明，DHA可以有效防止12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯（TPA）所誘導(dǎo)的人乳腺腫瘤細胞MCF-7的轉(zhuǎn)移。而金屬蛋白酶-9在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起到了至關(guān)重要的作用。200μM的DHA+LA可以顯著抑制金屬蛋白酶-9的mRNA和蛋白的表達，降低其活性，防止腫瘤轉(zhuǎn)移，另外，主要的乳腺腫瘤細胞會異常地表達出被激活的受體絡(luò)氨酸激酶，并且這一過程與蛋白激酶的磷酸化有關(guān)。Sato等對DHA及其它多不飽和脂肪酸對乳腺腫瘤細胞MDA-MB-453的磷酸化過程的影響進行了研究，發(fā)現(xiàn)DHA及其它多不飽和脂肪酸可以抑制1308蛋白激酶和5473的蛋白激酶的磷酸化過程。

DHA還能通過影響激素來降低腫瘤細胞的活力。MCF-7乳腺腫瘤細胞的研究也指出，雌性激素受體α-陽性的人乳腺腫瘤細胞系，在含0、10和60μM的DHA的雌激素的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，然后使用雌二醇進行刺激。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補充DHA可以下調(diào)雌性激素受體α的表達（尤其是在核外部分），磷酸化的絲裂原活化蛋白激酶減少，降低細胞周期蛋白D1水平及細胞活力。所以DHA抑制乳腺腫瘤細胞增殖的機理主要是，通過雌性激素受體α的降解誘導(dǎo)細胞周期蛋白D1的表達并抑制絲裂原活化蛋白激酶的信號發(fā)送。

DHA在癌癥防治中的應(yīng)用

有報道指出DHA的添加量對治療效果有影響。一系列針對多種癌癥類型及多種化療藥劑的研究指出，當ω-3 PUFAs添加到飲食中時，化療過程顯示出更好的療效。Vaughan的研究顯示每天補充魚油43g或EPA/DHA混合物（41g EPA及40.8g DHA）有積極的臨床效果。但盡管ω-3 PUFAs在預(yù)防癌癥和增強癌癥及其并發(fā)癥如癌癥惡病質(zhì)的治療方面顯示出巨大的潛能，其在癌癥患者的應(yīng)用仍存限制。這是因為相當數(shù)量的癌癥患者容易惡心嘔吐，當患者按照每天43g魚油或更純的EPA/DHA（41g EPA及40.8g DHA）劑量進行服用后，服用魚油或EPA/DHA的患者普遍都經(jīng)歷了魚腥味反流的副作用。此外，Roodhart等人的調(diào)查也在其2011年的論文中提到，對于癌癥患者，特別是針對于正接受化療的患者，是否所有的PUFAs都有益處。他們指出，多不飽和脂肪酸12-oxo-5，8，10-heptadecatrienoic acid（KHT（ω-6））及hexadeca-4，7，10，13-tetraenoic acid（16：4（ω-3））可能誘導(dǎo)化療的抗藥性，這些化合物在魚油總脂肪中的比例介于0～1.56%。Murphy等在比較了已發(fā)表的文獻后強調(diào)了這些研究聲稱的矛盾之處，并擔(dān)憂降低這些關(guān)鍵脂肪酸的應(yīng)用可能會對患者產(chǎn)生壞的影響。

關(guān)于KHT及C16：4（ω-3）在化療抗性的研究指出一個魚油應(yīng)用的關(guān)鍵：對正在進行化療的患者，添加ω-3 PUFAs需要仔細評估。此外，還可將關(guān)注轉(zhuǎn)向較純的ω-3 PUFAs，如以藻油代替魚油，而非放棄這些有益的脂肪酸在癌癥治療中的應(yīng)用。然而，目前需要更多的深入研究來闡明這些脂肪酸的作用機理。

結(jié)語

DHA通過對腫瘤細胞傳導(dǎo)中所需要的信號物質(zhì)產(chǎn)生影響，從而發(fā)揮抗癌的作用。且這種抗癌作用具有普適性，包括常見的乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌及肺癌等。隨著大量研究證明DHA在癌癥防治中的作用及可能作用機制，極大地引發(fā)了人們對其在癌癥臨床治療上的興趣。未來，隨著人們對DHA功能認識的逐步提高，在日常膳食中有意識地補充DHA將可能成為一種流行的生活方式。endprint