難以面世的埃博拉疫苗

彭玉磊

7月31日，33歲的美國醫(yī)生肯特·布蘭特利認(rèn)定自己感染埃博拉病毒后已無力回天，從西非國家利比里亞打電話向妻子做最后的道別。8月21日，被接回美國治療并痊愈出院的布蘭特利在新聞發(fā)布會上數(shù)度哽咽，坦言活著真好。10月29日，美國總統(tǒng)奧巴馬在白宮接見了布蘭特利和接受他捐獻血漿后康復(fù)的美國染埃第一人、女護士范妮娜。

幫助布蘭特利趕走死神的，也許是一種名叫ZMapp的試驗性藥物。雖然接受ZMapp治療的布蘭特利和賴特博爾兩名美國人康復(fù)，但西班牙75歲的天主教神父米格爾·帕哈雷斯的生命卻沒有被這種抗埃新藥所挽救。而且這種新藥的數(shù)量少之又少，只有10～12劑，10月初，美國庫存已經(jīng)告罄。

早在8月，世衛(wèi)組織醫(yī)療倫理委員會就表示，有多種抗埃博拉試驗性藥物處于實驗室和動物研究階段，應(yīng)能迅速進入臨床試驗并投入使用。10月21日，世界衛(wèi)生組織又正式宣布，埃博拉疫苗兩周內(nèi)將會進行臨床試驗，明年初有望在西非疫區(qū)投入使用。

在埃博拉疫情蔓延的態(tài)勢下，一場與時間的競賽正在展開，但一場病毒與新藥爭先賽的賽況讓人疑惑：人類早在1976年就發(fā)現(xiàn)了埃博拉病毒，近40年過去了，為什么還沒有研發(fā)出疫苗或者特效藥物？在目前疫區(qū)飽受病毒困擾、其他國家嚴(yán)防死守的情況下，為何受到高度重視的疫苗和治療藥物還如此難產(chǎn)？這就要從埃博拉病毒的可怕和研究的艱難說起了。

簡單卻狠毒的病毒

埃博拉病毒是迄今發(fā)現(xiàn)致死率最高的病毒之一。這種病毒除傳染人類外，也可在靈長類動物間傳播。據(jù)世衛(wèi)組織的最新數(shù)據(jù)，埃博拉疫情自今年2月爆發(fā)以來已有13703人受到感染、超過5000人死亡（截至10月29日），患病人數(shù)和死亡人數(shù)都創(chuàng)下了紀(jì)錄。這一次爆發(fā)還未控制住，死亡率已接近50%。日前還有歐洲醫(yī)學(xué)專家稱，西非的埃博拉感染人數(shù)可能將每月倍增。

10月18日，在疫區(qū)工作的美國過敏性和感染性疾病國立研究院科學(xué)家彼得·賈哈靈宣布了一個讓人不寒而栗的觀點稱：此次疫情肆虐的重要原因部分在于病毒發(fā)生變異、傳染性更強。賈哈靈進一步解釋說，他的醫(yī)療團隊現(xiàn)在疫區(qū)中心——利比里亞首都蒙羅維亞工作，他們發(fā)現(xiàn)埃博拉病人的病毒載量遠(yuǎn)高于之前的病例。“我們測試發(fā)現(xiàn)埃博拉病人的病毒載量上升得很快、很高，遠(yuǎn)高于過往病例，這或許意味著病毒燃燒得更快、更猛烈?！辟Z哈靈憂心忡忡地說，“如果這是真的，將會很難辦?！?/p>

從自身構(gòu)造上看，埃博拉病毒其實很簡單，但非常懂得“攻其要害”。埃博拉病毒中間是一條單鏈核糖核酸（RNA），只包括7個基因，被由蛋白質(zhì)組成的外殼包裹著，殼上分布著許多突起。這些突起是一種含有寡糖的蛋白質(zhì)，叫糖蛋白。埃博拉病毒的糖蛋白會與人體細(xì)胞里一種叫做NPC1的蛋白質(zhì)結(jié)合，NPC1原本的功能是轉(zhuǎn)運膽固醇，但也會將埃博拉病毒轉(zhuǎn)運進細(xì)胞內(nèi)。一旦進入細(xì)胞，埃博拉病毒就利用細(xì)胞內(nèi)的合成系統(tǒng)復(fù)制病毒，復(fù)制完成后，新的病毒沖破細(xì)胞釋放出去，導(dǎo)致人體細(xì)胞破裂、死亡。

埃博拉病毒還有一個重要手段，就是抑制宿主的免疫反應(yīng)。病毒在復(fù)制的同時會合成很多小一號的糖蛋白。大量的小號糖蛋白會圍攻人體的嗜中性粒細(xì)胞（一種白細(xì)胞）。嗜中性粒細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，如果它被激活，就能吞噬病原體外加釋放信號來調(diào)節(jié)其他免疫反應(yīng)。但是由于這些小號糖蛋白作祟，嗜中性粒細(xì)胞的活性遭到抑制，導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)失靈，此時埃博拉病毒就可以繼續(xù)入侵人體細(xì)胞。

埃博拉病毒的主要目標(biāo)是血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞死亡導(dǎo)致血管壁破裂，這就是病人內(nèi)出血和七竅流血的原因。埃博拉病毒也能入侵別的細(xì)胞，例如肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致全身各處局部壞死。

在弄清埃博拉病毒的入侵機制后，科學(xué)家就可以有針對性地研發(fā)出藥物。例如，已發(fā)現(xiàn)有的小分子藥物能夠阻礙NPC1與糖蛋白的結(jié)合，阻止病毒被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，根據(jù)這種原理就研發(fā)出抗埃博拉病毒的藥物。此外，埃博拉感染者的免疫系統(tǒng)失靈，沒法自己產(chǎn)生抵抗埃博拉病毒的抗體，但我們可以在動物身上生產(chǎn)針對性的特異抗體（叫單克隆抗體），然后注射到患者體內(nèi)，幫助患者消滅埃博拉病毒。

上文提到的ZMapp就是從煙草葉片里研制出來的一種單克隆抗體。不過，ZMapp并非成熟的抗埃藥物，其尚未進入人體試驗階段。布蘭特利是全球第一個試用ZMapp的人，在此之前，這種新藥只在猴子身上做過測試。對于布蘭特利和另外一名患者賴特博爾康復(fù)的確切原因，參與救治的醫(yī)療專家難有定論。他們說，暫時無法判定究竟是試驗性新藥起到了關(guān)鍵作用，還是兩人憑借有力的支持性治療戰(zhàn)勝了病魔?！霸囼炐运幬锞褪沁@樣，”美國埃默里大學(xué)醫(yī)院傳染病科主任布魯斯·里布納說，“他們是接受這種藥物治療頭幾個人中的兩個，坦白講，我們不知道（這種藥是不是有效）?！?/p>

美國疾控中心說，ZMapp的產(chǎn)出量很小，廠商暫無能力大量生產(chǎn)，供應(yīng)極其有限，所以“人們無法購買，也無法供大范圍使用”。美疾控中心還表示，除ZMapp外，還有其他4家公司正在開發(fā)埃博拉藥物，但都處于早期研制階段，尚未推向臨床使用。

這些試驗性藥物即便被證明有效，初始價格一般都非常昂貴，難以在貧困地區(qū)大規(guī)模使用。更根本的解決辦法則是注射疫苗預(yù)防被感染，但現(xiàn)階段沒有埃博拉病毒疫苗。據(jù)1976年發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒的主要專家之一、比利時著名微生物學(xué)家、世衛(wèi)組織顧問彼得·皮奧特介紹，全球有三個制藥公司在研制針對埃博拉病毒的疫苗，但其中一種藥品最早的測試結(jié)果也要在2015年2月份前才能準(zhǔn)備好。研制抗埃藥物和疫苗的難度之高，從這個時間表已可見一斑。

資金缺口較大

對于科學(xué)家們來說，病毒的高危性是一個方面，此外，可供他們研究埃博拉病毒的實驗室并不多。對于試驗研究用的物質(zhì)，國際上有一套通用生物安全水平標(biāo)準(zhǔn)，共分為四級，級數(shù)越大防護越嚴(yán)格。人們熟知的艾滋病病毒和SARS病毒都被劃分在第三級，而埃博拉病毒則屬于第四級。對埃博拉病毒的研究只能在生物安全防護等級最高的P4實驗室中進行。普通實驗室大多為一級，四級實驗室主要用于危險病原體研究，不僅需要增加特殊防護服，還需增加出口淋浴以及污染物品的特殊處理裝置，造價特別昂貴。目前，世界上只有美國、俄羅斯、歐洲、日本等少數(shù)國家和地區(qū)有P4實驗室。endprint

對于埃博拉病毒，使用滅活病毒或者減毒毒株制作疫苗的方法都不太可行。滅活疫苗通常是用福爾馬林固定或加熱滅活得到的，要想生產(chǎn)這種疫苗，前提是要得到大量的病毒。由于埃博拉病毒風(fēng)險極高，用這種方法制備疫苗非常危險，一旦病毒泄漏便會造成無法挽回的嚴(yán)重后果。而且，目前的實驗室研究結(jié)果也表明，滅活方法制成的埃博拉疫苗保護效果還不夠確切。而至于減毒疫苗，也存在突變恢復(fù)毒力的風(fēng)險，過去在小鼠和豚鼠中進行埃博拉減毒疫苗試驗時，就發(fā)現(xiàn)過這樣的情況，因此這種疫苗的安全性也無法確定。

而且，由于埃博拉病毒此前的數(shù)次暴發(fā)都是發(fā)生在非洲國家，雖然其死亡率很高，但患者總數(shù)相對較少且大多是下層民眾，難以引起有錢有人有技術(shù)的發(fā)達國家的足夠關(guān)注。

但是，抗擊埃博拉病毒的最大障礙也許并不是在技術(shù)上，而是在科研經(jīng)費方面。

10月28日，有媒體報道稱，加拿大和美國科學(xué)家早在約十年前就研發(fā)了一種在猴子身上百分百有效的埃博拉疫苗，當(dāng)時，科學(xué)家取出了水皰性口炎病毒的其中一種基因，再植入埃博拉病毒的一個基因，所植入的基因會迫使水皰性口炎病毒的表面出現(xiàn)埃博拉蛋白質(zhì)。水皰性口炎病毒可導(dǎo)致牛群患上口部疾病，但很少感染人。經(jīng)過基因改造后的這種蛋白質(zhì)不會誘發(fā)疾病，但會在猴子體內(nèi)激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)揮功效來對抗病毒。科學(xué)家當(dāng)時稱，可在兩年內(nèi)展開人體試驗，最遲2010或2011年就可以為疫苗申請銷售許可證。加拿大公共衛(wèi)生局還為這種名為“VSV-EBOV”的疫苗申請了專利權(quán)，并在2010年將生產(chǎn)執(zhí)照發(fā)給美國紐琳基因公司（NewLink Genetics）。該公司生產(chǎn)了大約800至1000劑該疫苗。但因為埃博拉疫苗當(dāng)時沒有市場價值，以致科學(xué)家一直沒有展開人體試驗，這種新型疫苗被束之高閣。一直到最近，加拿大政府才把疫苗捐給世界衛(wèi)生組織，并在健康志愿人士身上展開人體臨床試驗。

埃博拉疫苗的研發(fā)停滯不前大多都是面臨類似問題。除非暴發(fā)疫情，埃博拉疫苗在平時并不常見，因此也沒有什么銷售市場。大部分制藥公司以利為先，都不愿意耗費巨資研發(fā)這種主要是讓貧困國家受惠的藥物，因為這些國家的人民沒錢買藥。范德堡大學(xué)疫苗研究中心主管詹姆斯·克勞金博士指出，研究員即使研發(fā)出能在動物身上發(fā)揮效用的藥物，往往也會面臨“生物科技的死亡之谷”，因為沒有制藥公司會協(xié)助他們完成人體試驗，并投入生產(chǎn)銷售到市場。

克勞金指出，在動物身上進行試驗就已經(jīng)需要數(shù)百萬美元，進行人體試驗并提高產(chǎn)量則還需數(shù)億美元；即如果要把新疫苗銷售到市場上，估計要10億至15億美元。他說：“誰會為這些成本買單？人們投資是要有回報的?！?/p>

有數(shù)據(jù)顯示，目前，全球疫苗市場有80%以上被葛蘭素史克、賽諾菲、默克、輝瑞、諾華等藥企巨頭壟斷，小型藥企很少涉及，因為雖然市場大，但持續(xù)性不高，很多疫苗一次接種就能終身有免疫力，不需花錢再次接種。但與此同時，這些藥企對疫苗投入并不多，研發(fā)投入多集中在腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等慢性病藥物上。對于這些“指控”，葛蘭素史克埃博拉疫苗項目研究組負(fù)責(zé)人巴魯辯解說，沒人能夠預(yù)計埃博拉病毒會在今年再次大暴發(fā)?！八幬锖鸵呙绲难邪l(fā)要花時間和金錢，很可能一種疫苗要10年和10億美元的投入。全球現(xiàn)在等待破解的病毒非常多，比如瘧疾已經(jīng)導(dǎo)致幾百萬人死亡，但始終也沒有研制有效的疫苗。每一個制藥公司都有自己的節(jié)奏和計劃?！?/p>

在此次疫情暴發(fā)前，來自美國政府等的官方資助也是杯水車薪，無法推動藥物的正常研發(fā)。

此外，由于擔(dān)心有恐怖分子將埃博拉病毒制成生化武器，美國、俄羅斯等國家皆由本國的衛(wèi)生局主導(dǎo)研究。日前，由加拿大研發(fā)的“VSV-EBOV”疫苗在美國沃爾特·里德陸軍研究所正式啟動首期人體臨床試驗。由于涉及國家安全，制藥公司沒法得到這些數(shù)據(jù)。

尼日利亞“脫?！?/b>

缺藥、缺疫苗，對于埃博拉病毒，人類至今仍無有效的治療手段，也沒有能有效地抑制埃博拉病毒繁殖的藥物，目前的應(yīng)對措施僅是支持治療，以使患者的免疫系統(tǒng)不至于一敗千里。

世衛(wèi)組織表示，目前控制疫情最有效的途徑可能是受影響國家努力調(diào)動社會資源，加強溝通，讓人們知道如何避免感染，感染后如何處理，同時隔離感染等醫(yī)療措施，并提供心理支持。世衛(wèi)組織還強調(diào)了監(jiān)測的重要性，特別是在邊境地區(qū)，應(yīng)該建立風(fēng)險評估和疑似病例的診斷測試。尼日利亞的“脫?！边^程，也許就是現(xiàn)有抗埃手段的最佳體現(xiàn)。

尼日利亞的埃博拉疫情源于輸入性病例。7月20日，來自埃博拉疫區(qū)的美籍利比里亞男子索耶在拉各斯機場倒下，隨后被送往醫(yī)院。當(dāng)天，尼日利亞就組建了抗擊埃博拉疫情的應(yīng)急運行中心。

作為非洲人口最多的國家，該國擁有1.7億人，是幾內(nèi)亞、塞拉利昂和利比里亞總和的3倍。病毒傳播后，可能造成的不良影響無法估計，有人甚至將之稱為“噩夢般的景象”。好在，尼日利亞早有準(zhǔn)備。尼公共衛(wèi)生專家蘇艾比在接受美國《大西洋月刊》采訪時表示，今年3月，埃博拉病毒剛剛開始蔓延時，他們就意識到了威脅的存在。尼日利亞是全非洲擁有醫(yī)護人員和醫(yī)院最多的國家。早在發(fā)現(xiàn)病例前，該國就已經(jīng)由美國疾控中心負(fù)責(zé)，對100名醫(yī)護人員加強了傳染病學(xué)的培訓(xùn)。

在這樣的危機意識下，索耶進入醫(yī)院后就被隔離，盡管他本人堅持要離開、還有所謂來自利比里亞大使的壓力，醫(yī)生始終沒有讓他離開。7月25日，尼日利亞衛(wèi)生部長丘庫宣布索耶當(dāng)天在醫(yī)院死亡，確診為埃博拉病例。其中，11名醫(yī)護人員及索耶家屬接觸病毒，并有4人死于疫情。尼日利亞總統(tǒng)喬納森8月8日發(fā)表聲明，宣布全國因埃博拉疫情進入緊急狀態(tài)，并撥款19億奈拉（約合1160萬美元）用于遏制埃博拉疫情在國內(nèi)蔓延。受過美國疾控中心培訓(xùn)的40名醫(yī)護人員全程參與了對與索耶可能有接觸史的人的追蹤。幸運的是，與索耶同機的200名乘客后來無一人染病。

8月22日，該國河流州一名醫(yī)生死于埃博拉病毒，感染源是他偷偷收治的、曾與索耶接觸過但從隔離點出逃的尼外交官奧魯。奧魯?shù)靡灾斡t(yī)生卻病發(fā)身亡，此事導(dǎo)致疫情蔓延至河流州，使尼疫情死者升至8人，被隔離400多人。為此，尼總統(tǒng)頒布特別許可，授權(quán)衛(wèi)生部門取得相關(guān)人員的通話記錄，并追蹤監(jiān)控接觸者，疫情才得到初步控制，9月8日已沒有新增病例。

在這次尼日利亞埃博拉疫情中，共確診了20個埃博拉病例，其中8人死亡。相關(guān)地方政府及志愿團隊共追蹤了894名首輪接觸或第二輪接觸人員，醫(yī)護人員共進行了18500次對疑似病例的面對面檢測。10月20日，世衛(wèi)組織在日內(nèi)瓦宣布尼日利亞的埃博拉疫情結(jié)束，這是病毒暴發(fā)后首個被世界衛(wèi)生組織宣布疫情結(jié)束的國家。endprint