癲癇寧聯(lián)合單種抗癲癇西藥治療癲癇的療效評價(jià)

李昱瓏 付 宇 戢翰升

癲癇是一種因腦神經(jīng)細(xì)胞異常放電而引起腦功能失調(diào)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為感覺、運(yùn)動(dòng)、精神、意識的功能障礙，各年齡段皆可發(fā)病。全球約有7000 萬癲癇患者，其中90%以上的位于低、中等收入國家［1］，其發(fā)病率在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦血管病變;據(jù)學(xué)者統(tǒng)計(jì)，我國癲癇患者約600 萬人左右，平均患病率為7‰，新發(fā)病患者每年達(dá)50 萬人左右［2，3］?？拱d癇西藥是當(dāng)今主導(dǎo)的治療方法，包括傳統(tǒng)抗癲癇藥(包括苯妥英鈉、丙戊酸、卡馬西平、撲米酮、乙琥胺、地西泮、苯巴比妥、氯硝西泮等)和新型抗癲癇藥(包括奧卡西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加賓、氨己烯酸等)。

癲癇，又稱“羊癲風(fēng)”，屬于中醫(yī)“癇證”范疇，病因病機(jī)以痰邪作祟居多，治法則以“豁痰開竅”為主［4］。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，越來越多的單味藥(天麻、石菖蒲、地龍、天蝎等)和復(fù)方制劑(定癇丸、愈癇靈、癲癇寧等)投入到癲癇的臨床研究中，并取得一定成效。

癲癇寧(云南昆明牌，國藥準(zhǔn)字Z53020771)是由馬蹄香、石菖蒲、鉤藤、牽牛子、千金子、纈草、甘松、薄荷腦等組成的復(fù)方制劑，能豁痰開竅，息風(fēng)安神，主治風(fēng)痰上擾之癇病。近些年來已被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性、繼發(fā)性癲癇治療中，與西藥協(xié)同發(fā)揮作用，揚(yáng)長避短，從而增強(qiáng)療效，改善西藥不良反應(yīng)［5，6］。

本文現(xiàn)將有關(guān)癲癇寧聯(lián)合單種抗癲癇西藥治療癲癇的文獻(xiàn)歸納整理，通過循證方法來進(jìn)一步說明中醫(yī)中藥與西藥聯(lián)用治療癲癇的重要意義。

1.資料與方法

1.1 檢索策略 分別以英文“Dianxianning，Epilepsy”和中文“癲癇寧，癲癇”等為主題詞，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Wiley、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)起始從2000 年到2014 年，限中英文。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷參照國際抗癲癇聯(lián)盟1981 年修訂的癲癇發(fā)作分類方案［7］;(2)采用隨機(jī)對照的臨床實(shí)驗(yàn)(RCT);(3)研究對象的情況基本一致:①年齡18 歲以上，②過去3 個(gè)月內(nèi)至少有2 次癲癇發(fā)作的首診患者，并正在服用一種抗癲癇西藥，③觀察時(shí)間為3 個(gè)月;(4)結(jié)局指標(biāo)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致:癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度評分選用英國《癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度量表》進(jìn)行測評;臨床癥狀療效評定根據(jù)癥狀積分值評定分為顯效、有效和無效(其中顯效+有效計(jì)為總有效);(5)數(shù)據(jù)處理采用方案(per-protocol analysis，PP)分析，且信息脫失率＜5%。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT 的臨床研究;②重復(fù)發(fā)表;③療效指標(biāo)不一，數(shù)據(jù)不完整;④觀察時(shí)間非3 個(gè)月。

1.4 文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提取 先由2 名研究人員通過閱讀檢索文獻(xiàn)的題目和摘要，初步排除與本研究不符合的文獻(xiàn)。然后閱讀全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終決定是否將該文獻(xiàn)納入研究。最后，由他們提取研究對象的基本信息和相關(guān)數(shù)據(jù)，并交叉核對。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)采用RevMan5.1 版軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardised Mean Difference，SMD)為效應(yīng)量;計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為效應(yīng)量。采用卡方檢驗(yàn)確定各文獻(xiàn)間是否具有同質(zhì)性，如果P ＞0.1，I2＜50%，則認(rèn)為它們具有同質(zhì)性，并選用固定效應(yīng)模型分析;如果P ＜0.1，I2＞50%，則分析異質(zhì)性來源，對潛在的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，并選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析;如果P ＜0.1，則不進(jìn)行Meta 分析，采用描述性分析。最后，作森林圖，并采用GRADE 推薦分級方法對結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，共分為高、中、低和極低四級。

2.結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 如圖1 所示，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)檢索和篩選后，共有3 篇文獻(xiàn)符合要求。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的情況

2.2.1 基本情況:本文所納入的3 個(gè)研究，觀察時(shí)間均為3 個(gè)月，癲癇寧的服用方法一致。關(guān)于樣本量、平均年齡、治療前癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度積分值，給藥方案等基本信息見表1。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，各文獻(xiàn)研究對象就以上基本信息無明顯差異性(P ＞0.05)。

表1 納入研究的基本信息

2.2.2 主要數(shù)據(jù):所納入的3 個(gè)研究均對服藥后1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月的嚴(yán)重程度積分值進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，由表2 可知，實(shí)驗(yàn)組(聯(lián)合用藥組)在1 個(gè)月、2 個(gè)月后較對照組(單種西藥組)對癲癇患者發(fā)作嚴(yán)重程度積分值改善不明顯(P ＞0.05)，而在3 個(gè)月時(shí)明顯(P ＜0.05)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥藥效緩和的特點(diǎn)。其中有兩個(gè)研究均對臨床癥狀療效進(jìn)行了分析，如表3 所示，均表明聯(lián)合用藥組療效明顯優(yōu)于單用西藥組(P ＜0.05)。

表2 不同治療時(shí)間段癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度積分值

表3 臨床癥狀療效［n(%)］

2.3 異質(zhì)性分析 通過Revman 5.1 軟件分析各指標(biāo)相關(guān)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，如表3 所示，各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)所納入的研究具有同質(zhì)性，Meta 分析時(shí)均選用固定效應(yīng)模式。

2.4 療效評價(jià) 通過Revman5.1 軟件處理，分別合并服藥1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月后發(fā)作嚴(yán)重程度積分值和3 個(gè)月后的臨床癥狀療效統(tǒng)計(jì)量，得到相應(yīng)的效應(yīng)值。如圖2.1～2.3所示，聯(lián)合用藥組癲癇患者的發(fā)作嚴(yán)重程度積分值在服藥后1 個(gè)月、2 個(gè)月較單用西藥組有所改善，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，而在3 個(gè)月后改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。如圖3 所示，2 個(gè)研究的臨床癥狀療效效應(yīng)值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，說明癲癇寧聯(lián)合單種抗癲癇西藥能明顯改善癲癇患者的癥狀。表4 則為癲癇寧聯(lián)合單種抗癲癇西藥治療癲癇的療效總結(jié)表，包括合并效應(yīng)值及其可信區(qū)間和P 值，納入研究的證據(jù)質(zhì)量分級等。

圖2.1 1個(gè)月后發(fā)作嚴(yán)重程度積分值評價(jià)

表4 納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

圖2.2 2個(gè)月后發(fā)作嚴(yán)重程度積分值評價(jià)

圖2.3 3個(gè)月后發(fā)作嚴(yán)重程度積分值評價(jià)

圖3 3個(gè)月后臨床癥狀療效評價(jià)

3.討論

癲癇按病因可分為特發(fā)性、癥狀性和隱源性三類，按照發(fā)作形式可分為全面性發(fā)作(全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作等)和部分性發(fā)作(單純部分發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作等)兩大類。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述清楚，仍有待深入研究，目前有以下幾種觀點(diǎn):①離子通道異常:癲癇亦有“離子通道病”之稱，離子通道的異常直接影響細(xì)胞膜電位變化，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性改變，而Ca2+內(nèi)流是引起神經(jīng)元異常放電的內(nèi)向電流［11］;②神經(jīng)遞質(zhì)異常:至今，研究最多的是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，其異常通過影響Na+、K+、Cl-、Ca2+等離子通道的開閉，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇發(fā)作;③神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常:神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對維持神經(jīng)元微環(huán)境穩(wěn)定有重要作用，一旦出現(xiàn)異常，直接影響神經(jīng)元功能，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)慢性癲癇患者的腦組織中有大量增生的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，且呈谷氨酸樣免疫組化反應(yīng)陽性［12］;④免疫與炎癥因子:炎癥因子調(diào)節(jié)人體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，若釋放失調(diào)則導(dǎo)致神經(jīng)元變性，繼而誘發(fā)癲癇［13］。Niehusmann［14］等報(bào)道了一種以精神癥狀，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多以及可能發(fā)生肺換氣不足為特點(diǎn)的腦炎，其與一些不明原因新發(fā)癲癇有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)有NMDAR 抗體，且免疫抑制劑治療有效;⑤基因染色體異常:很多疾病的發(fā)生都與基因密切相關(guān)，癲癇病也不例外，包括單或多基因突變、染色體異常、線粒體突變等［15］。Hirose 等［16］研究發(fā)現(xiàn)癲癇綜合征神經(jīng)元的過度興奮與編碼離子通道蛋白的基因突變有關(guān)。鑒于此因，癲癇的治療側(cè)重于以控制臨床發(fā)作為主的對癥處理，而并不能從根本上解決問題。故目前尚缺乏一種能完全治愈癲癇的治療方案，且有約20%左右患者的發(fā)作得不到控制［17］。

表5 癲癇寧聯(lián)合單種抗癲癇西藥治療癲癇的療效總結(jié)表

抗癲癇西藥治療周期長，一般約3～5 年，不良反應(yīng)的發(fā)生率也高，涉及消化道、血液、精神神經(jīng)、皮膚、免疫等多個(gè)系統(tǒng)，包括頭痛、厭食、凝血功能障礙、失眠、疲勞等，甚至部分藥物有致癇作用，如苯妥英鈉、卡馬西平等，加上日益明顯的耐藥性問題，癲癇的治療迎來巨大的挑戰(zhàn)。眾所周知，我們偉大的中醫(yī)藥學(xué)，雖然療效緩慢，但因其毒副作用低，且能調(diào)理全身臟腑，故被廣泛運(yùn)用于癲癇治療中，并為廣大患者所接受。田茸［18］等搜集大量文獻(xiàn)研究，列出使用頻次居前50 位的單味藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)抗癲癇制劑中使用最多的單味藥是石菖蒲，然后依次是全蝎、天麻、半夏、僵蠶、甘草、膽南星、蜈蚣、鉤藤、郁金等。且這些藥大多為歸心、脾、膽、心包經(jīng)的安神藥、平肝熄風(fēng)藥、解表藥、化痰止咳藥及補(bǔ)虛藥等。而云昆牌癲癇寧的組成基本包括了以上幾種功效和歸經(jīng)的中藥，自上個(gè)世紀(jì)開始被逐漸在臨床中使用。

盡管中西藥聯(lián)用在癲癇的治療中有著很廣闊的前景，也被許多臨床工作者所贊同，但眾所周知，中醫(yī)的基本理論體系之一就是辨證論治，證型不同則同病異治，遣方用藥也各異。所以，作為醫(yī)生，要真正利用好中西藥聯(lián)合的優(yōu)點(diǎn)，讓廣大的癲癇患者受益，必須熟練掌握中醫(yī)的理論體系，領(lǐng)會它的精髓，做到因人、因病施治。

4.結(jié)論

本文共收集了3 篇關(guān)于癲癇寧聯(lián)合單種抗癲癇西藥治療癲癇的RCT 臨床研究，通過循證方法對其進(jìn)行療效評價(jià)，結(jié)果表明聯(lián)合用藥組能進(jìn)一步改善癲癇患者的臨床癥狀，且可能存在時(shí)間信賴關(guān)系，即服藥時(shí)間越長效果越明顯，為中醫(yī)藥在癲癇治療的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。由于此次納入研究數(shù)量少，質(zhì)量有待提高，故證據(jù)說服力有限，希望今后有更多科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床實(shí)驗(yàn)來支持和體現(xiàn)中醫(yī)藥的地位，進(jìn)一步評價(jià)其對于癲癇的臨床治療價(jià)值。

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