聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素、小劑量紅霉素、環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化的臨床研究

常彩虹 高義英

酒泉市人民醫(yī)院，甘肅酒泉 735000

特發(fā)性肺纖維化是一種原因不明的、局限于肺部的慢性致纖維化性間質(zhì)性肺炎，組織病理學和/或高分辨計算機層面X 線成像術(shù)顯示為普通間質(zhì)性肺炎特征［1-2］。該病多發(fā)生于中老年人群，起病隱匿，臨床表現(xiàn)為刺激性干咳、進行性加重的呼吸困難，80%以上的患者雙肺底部可聞及吸氣性爆裂音，50%～80%的患者可見杵狀指。特發(fā)性肺纖維化長期的治療效果欠佳，最終死于呼吸衰竭或感染，對家庭而言，是極大的經(jīng)濟負擔和心理負擔。為探討聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素、小劑量紅霉素、環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化的治療效果，該科室2007年1月—2014年8月期間，聯(lián)合應用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、小劑量紅霉素、糖皮質(zhì)激素，在治療該病方面取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的特發(fā)性肺纖維化患者50 例，患者均符合中華醫(yī)學會呼吸分會制定的 《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷與治療指南（草案）》診斷標準。男性28 例，女性22 例，平均年齡（58.5±5.0）歲，平均病程（6.5±2.1）。隨機把患者分為觀察組和對照組。兩組在病程、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

觀察組：口服0.5 mg 醋酸潑尼松片（國藥準字H51020776），患者3 次/d，連續(xù)使用15 d。每月復查胸部HRCT 一次，當胸部HRCT 顯示滲出性病灶不再進一步吸收時開始減量至0.25 mg/（kg·d），至滲出性病灶不再進一步吸收時減量至0.125 mg/（kg·d）?？诜h(huán)磷酰胺片（國藥準字H22022673），起始劑量為25～50 mg/d，每7～14 d 增加25 mg，逐漸增加至最大劑量150 mg/d［3］?；颊呖诜?.25 g/d 紅霉素腸溶片（國藥準字H51021946），3 次/d，連續(xù)使用15 d[4]。

對照組：口服醋酸潑尼松片（國藥準字H51020776）、環(huán)磷酰胺片（國藥準字H22022673），藥物使用劑量、使用方法見觀察組。3 個月后觀察兩組的治療情況。

1.3 觀察指標

（1）肺功能指標：最大肺活量（FVC）、肺總量（TLC）、彌散功能（DLco）；（2）胸部HRCT 表現(xiàn)；（3）血氣分析指標：血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）。（4）MMRC（美國胸科學會呼吸困難修正評分）評分，判定呼吸困難程度。評分標準：①0 分，沒有氣促、氣短；②1 分，快步平地行走氣短，不能快步連續(xù)上二層樓；③2 分，以自己的步速平地行走時必須停下來喘氣，行走速度比同齡人慢,不能緩步連續(xù)上二層樓；④3 分，不能平地連續(xù)行走100 m，行走數(shù)分鐘即覺氣短，與人交談時間稍長覺氣短；⑤4 分，坐位休息狀態(tài)下也自覺呼吸困難，日常生活完全靠別人服侍，不能自行穿脫衣服。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 兩組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后臨床癥狀比較

觀察組臨床癥狀改善率為84.0%，對照組臨床癥狀改善率為68.0%，觀察組較對照組臨床癥狀明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療前MMRC 評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組MMRC 評分為（.82±0.24）分，低于對照組（3.65±0.76）分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀比較

2.2 兩組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后肺功能指標、動脈血氣指標比較

兩組在治療前后，肺功能指標與動脈血氣指標均有改善，觀察組較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組SaO2 和PaO2 等指標比較（±s）

表2 兩組SaO2 和PaO2 等指標比較（±s）

組別FVC（L）TLC（L）DLco（mmol/min/Kpa）實驗組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值3.62±0.46 3.24±0.401 5.78＜0.05 5.58±0.396 4.69±0.562 5.13＜0.05 22.10±3.41 21.40±3.86 4.67＜0.05

表3 兩組治療前后SaO2 和PaO2 指標比較（±s）

表3 兩組治療前后SaO2 和PaO2 指標比較（±s）

組別SaO2(%)治療前治療后PaO2(mmHg)治療前治療后觀察組治療組t 值P值79.6±7.3 80.5±2.0 0.085>0.05 91.6±4.9 81.3±5.4 9.861<0.01 55.52±4.02 56.79±4.51 0.303>0.05 71.00±4.63 56.95±4.87 14.738<0.01

2.3 兩組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后胸部HRCT 變化

治療前后，觀察組磨玻璃陰影較對照組明顯吸收。

3 討論

到目前為止，特發(fā)性肺纖維化在發(fā)病原因和發(fā)病機制上尚無定論。多年的研究表明，該病和自身免疫異常有關(guān)，各種不同的刺激因子如吸煙，粉塵吸入，胃食管反流的慢性誤吸，皰疹病毒、EB 病毒、腺病毒等慢性感染等,可能為IPF 發(fā)病的誘因。特發(fā)性肺纖維化僅局限于肺部，組織病理學表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎,患者往往以刺激性干咳起病，合并感染時可出現(xiàn)膿性痰?；顒雍髿舛滩⒅饾u加重，活動耐力逐年下降，晚期靜坐、靜臥仍氣短。體檢發(fā)現(xiàn)，80%以上患者有典型肺部體征，吸氣時雙肺底可聞及爆裂音，50%～80%患者可見杵狀指?；颊叻喂δ軝z查沒有氣流阻塞，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散功能障礙，一氧化碳彌散量（DLco）降低。血氣分析表現(xiàn)為PaO2、PaCO2下降，患者通氣血流比例失調(diào)，動脈血氣化驗、高分辨CT(HRCT)對IPF 的診斷有重要意義。以前認為，開胸肺活檢是診斷IPF 的金標準。隨著HRCT的出現(xiàn)和臨床大量的病例積累，現(xiàn)在認為結(jié)合臨床表現(xiàn)，對于有典型HRCT 表現(xiàn)的患者，不需要外科肺活檢，HRCT 對于IPF 診斷的敏感性可以達到87%，特異性可以達到95%。典型的HRCT表現(xiàn)為雙側(cè)和下肺基底部為主，胸膜下分布的網(wǎng)狀影，蜂窩影，牽拉性支氣管和細支氣管擴張，肺結(jié)構(gòu)變形，有磨玻璃影。

IPF 是慢性、持續(xù)、發(fā)展的病程過程，臨床表現(xiàn)沒有特異性，個體的自然病程差異相當大，目前IPF 的治療主要有抗炎藥、免疫抑制劑、抗凝血藥物、肺移植等。缺乏療效確切的藥物。激素是IPF 患者基礎用藥，早期應用糖皮質(zhì)激素可以減輕肺泡的炎癥，延緩肺纖維化發(fā)展，改善癥狀或停止癥狀進展，改善肺功能［5］。但是長期大量應用糖皮質(zhì)激素有一定的副作用，如高血糖、消化性潰瘍、誘發(fā)或加重感染、嚴重的骨質(zhì)疏松，甚至出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退等。多數(shù)學者認同的觀點是不推薦單用高劑量激素0.5～1 mg/（kg.d）治療特發(fā)性肺纖維化。2000年ATS/ERS 的IPF共識意見及中華醫(yī)學會呼吸病學分會IPF 的診斷和治療指南中推薦IPF 的治療方案均為糖皮質(zhì)激素與細胞毒藥（環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤）聯(lián)合使用［6］。研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有的抗炎和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，可以減輕肺泡炎癥和纖維化。大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過對中性粒細胞和炎癥介質(zhì)的影響而發(fā)揮抗炎作用。紅霉素可抑制中性粒細胞對趨化因子的反應，減少肺組織中IL-1β、TGF-βmRNA 的表達等途徑，達到抗炎和抗纖維化的作用[7]。紅霉素可抑制淋巴細胞的活性和增殖，促進巨噬細胞分泌，增加NK細胞的活性。紅霉素抑制淋巴細胞的母細胞轉(zhuǎn)化作用強度與氫化可的松相當，同時抑制自身抗體的產(chǎn)生，對免疫反應顯示雙重的抑制作用。在我國2002年制定的特發(fā)性肺纖維化治療指南中，提到可以針對該病應用小劑量紅霉素長期口服。

該次研究中，觀察組臨床癥狀改善率為84.0%，對照組臨床癥狀改善率為68.0%，觀察組較對照組臨床癥狀明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療前MMRC 評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組MMRC 評分為（.82±0.24）分，低于對照組（3.65±0.76）分（P＜0.05），這個結(jié)果和相關(guān)研究[8]結(jié)果類似，由此看出：聯(lián)合應用上述藥物治療特發(fā)性肺纖維化，可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕皮質(zhì)激素的不良反應。

綜上所述，聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、小劑量紅霉素，對特發(fā)性肺纖維化有較好療效。

[1]戈艷蕾，李麗華，王紅陽，等.γ-干擾素聯(lián)合口服激素治療IPF 患者療效觀察[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2012,39（16）:4345-4350.

[2]黃振杰,湯艷,鄭金旭.布地奈德吸入聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化[J].臨床肺科雜志,2010,15(12):1755-1757.

[3]孔勤,陳民利.特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制的研究進展[J].中國比較醫(yī)學雜志,2012,22(8):74-80.

[4]孫淑娟.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應用進展[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2011,8（6）：19-21.

[5]班健，特發(fā)性肺纖維化的治療進展[J].臨床肺科雜志，2011,16（9）：1432-1434.

[6]黃慧，李紅杰，徐作軍.特發(fā)性肺纖維化的藥物治療[J].臨床藥物治療雜志，2011，9(6)：40-44.

[7]郭飛，趙銘山.特發(fā)性肺纖維化的藥物治療[J].醫(yī)學信息：中旬刊，2011，24（3）：1191-1192.

[8]楊雪梅,王興勝,魏燕,等.小劑量糖皮質(zhì)激素、N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療特發(fā)性肺纖維化的前瞻性隨機對照研究[J].中華肺部疾病雜志,2012,5(3):233-239.