米非司酮聯(lián)合依沙吖啶終止中期妊娠的研究

梅泉+陳梅雪+喻愛(ài)萍

摘 要 目的：觀察米非司酮口服聯(lián)合依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射終止中期妊娠的效果。方法：選擇孕16～27周自愿終止妊娠的健康孕婦276例，隨機(jī)分為觀察組140例和對(duì)照組136例。觀察組于依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射后0、12、24 h口服米非司酮50 mg，總量150 mg。對(duì)照組僅行依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)。比較兩組引產(chǎn)總產(chǎn)程、產(chǎn)后24 h出血量、胎盤(pán)胎膜殘留率、宮頸裂傷及一次引產(chǎn)成功率。結(jié)果：觀察組引產(chǎn)總產(chǎn)程短、產(chǎn)后24 h出血量少，胎盤(pán)胎膜殘留率低，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組和對(duì)照組的宮頸裂傷發(fā)生率分別為0%和1.47%，一次引產(chǎn)成功率分別為100%及97.8%，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：米非司酮口服聯(lián)合依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射終止中期妊娠是一種簡(jiǎn)單、安全、有效、快速的方法。

關(guān)鍵詞 妊娠 依沙吖啶 米非司酮 引產(chǎn)

中圖分類(lèi)號(hào)：R714.25/R719.3+1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）22-0024-04

目前，人工終止妊娠大部分發(fā)生在妊娠早期，發(fā)生在中期妊娠者僅占10%～15%，中期妊娠引產(chǎn)比例在國(guó)內(nèi)大約為5%[1]，中期妊娠引產(chǎn)的主要原因是胎兒畸形，其次為妊娠期誤服對(duì)胎兒有害的藥物或接觸放射線(xiàn)等而不得不提前終止妊娠。隨著超聲技術(shù)及產(chǎn)前診斷技術(shù)的不斷提高，越來(lái)越多的胎兒畸形在妊娠中期甚至早期即被發(fā)現(xiàn)，中期妊娠終止的方法主要有天花粉引產(chǎn)、依沙吖啶注射引產(chǎn)、水囊引產(chǎn)、剖宮取胎術(shù)等，由于天花粉會(huì)引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，臨床上已幾乎不用。目前，國(guó)內(nèi)最常用的方法是羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶，水囊引產(chǎn)僅用于肝腎功能不全者[2]，而剖宮取胎術(shù)主要用于胎盤(pán)位置異常、其他方法引產(chǎn)失敗、不能使用其他引產(chǎn)方法或必須盡快終止妊娠者。由于中期妊娠宮頸不成熟，宮頸口不易擴(kuò)開(kāi)，導(dǎo)致引產(chǎn)總產(chǎn)程長(zhǎng)、產(chǎn)婦痛苦大，嚴(yán)重者有可能發(fā)生軟產(chǎn)道損傷等，故國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者不斷探索中期妊娠引產(chǎn)更有效的方法，其中米非司酮配伍米索前列醇是目前國(guó)外最常用的終止中期妊娠的方法[1]。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，米非司酮配伍依沙吖啶用于中期妊娠引產(chǎn)在國(guó)內(nèi)也逐漸普及[3]，我院是國(guó)內(nèi)較早開(kāi)展米非司酮配伍依沙吖啶引產(chǎn)的醫(yī)院之一，在經(jīng)腹羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶引產(chǎn)的同時(shí)應(yīng)用米非司酮口服效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

臨床資料

收集2001年1月至2010年2月在我院及宜昌市西陵區(qū)計(jì)劃生育服務(wù)站住院引產(chǎn)的健康孕婦276例，孕周16～27周，年齡18～39歲，平均33.8歲，隨機(jī)分為觀察組140例和對(duì)照組136例，兩組孕婦一般情況包括年齡、孕次、產(chǎn)次及孕周等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

方法

孕婦入院后行體格檢查及產(chǎn)前檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、白帶常規(guī)、肝腎功能以及凝血功能。輔助檢查包括心電圖及B超，B超檢查用于判斷胎兒大小與孕周是否符合、羊水量以及胎盤(pán)位置。有生殖道急性炎癥者均在治愈后引產(chǎn)。觀察組首先在B超監(jiān)測(cè)下行羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶100 mg，然后在注藥后0、12、24 h空腹口服米非司酮50 mg（湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司），總量為150 mg。對(duì)照組僅在B超監(jiān)測(cè)下行羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶100 mg。兩組中若有羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶72 h后仍無(wú)有效宮縮則判斷為引產(chǎn)失敗，改用其他方法引產(chǎn)。所有產(chǎn)婦在胎兒娩出后立即常規(guī)靜脈滴注乳酸林格液500 ml及縮宮素10 U，產(chǎn)后檢查胎盤(pán)及胎膜是否完整娩出，收集產(chǎn)后24 h內(nèi)陰道流血量，根據(jù)情況檢查軟產(chǎn)道是否有損傷。記錄兩組孕婦的引產(chǎn)總產(chǎn)程、產(chǎn)后24 h出血量、胎盤(pán)胎膜殘留率、宮頸裂傷及一次引產(chǎn)成功情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

觀察組患者均為一次引產(chǎn)成功，對(duì)照組中有3例超過(guò)72 h仍無(wú)宮縮，予縮宮素10 U及林格液500 ml靜脈滴注后分別于33、34、35 h分娩，總產(chǎn)程分別為105、106、108 h。觀察組和對(duì)照組引產(chǎn)總產(chǎn)程分別為（36.39±7.95）h和（48.27±4.97）h；產(chǎn)后24 h陰道流血量分別為（60.45±7.91）ml和（90.56±14.87）ml；胎盤(pán)胎膜殘留率分別為15.7%（22/140）和61.9%（78/136），組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組和對(duì)照組宮頸裂傷發(fā)生率分別為0（0/140）和1.47%（2/136），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；一次引產(chǎn)成功率分別為100.0%（140/140）和97.8%（133/136），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

討論

盡管中期妊娠引產(chǎn)的方法眾多，其作用機(jī)制都是通過(guò)人工誘發(fā)宮縮而完成與足月妊娠自然分娩類(lèi)似的過(guò)程。依沙吖啶是強(qiáng)力殺菌劑，在中期妊娠引產(chǎn)中引起子宮節(jié)律性收縮，殺死胎兒及胎盤(pán)變形、壞死 [2]。石林特等[4]探討了依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射后引起的胎盤(pán)病理改變以蛻膜炎及蛻膜壞死最突出，同時(shí)測(cè)定血中雌二醇及孕酮等激素水平顯著下降，認(rèn)為依沙吖啶用于中期妊娠引產(chǎn)的機(jī)制是多因素的，而其中最重要的是損害胎盤(pán)功能。中期妊娠時(shí)羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶后誘發(fā)的宮縮不是自發(fā)宮縮，此時(shí)宮頸管尚未成熟，胎兒發(fā)育亦不成熟，宮縮時(shí)胎先露部不能有效地壓迫宮頸口，從而導(dǎo)致宮頸口擴(kuò)張緩慢，在宮縮的持續(xù)作用下，極易造成宮頸水腫，甚至裂傷，同時(shí)由于宮縮乏力及產(chǎn)程延長(zhǎng)，導(dǎo)致產(chǎn)后出血量增多。據(jù)報(bào)道，中期妊娠單純依沙吖啶羊膜腔內(nèi)引產(chǎn)的胎盤(pán)胎膜殘留發(fā)生率高達(dá)70.7%[3]，從而導(dǎo)致大部分產(chǎn)婦在術(shù)后需要接受清宮術(shù)，不僅增加了產(chǎn)婦的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，還增加了感染風(fēng)險(xiǎn)和痛苦。

孕激素對(duì)建立和維持妊娠是必需的，中期妊娠時(shí)，胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞是產(chǎn)生孕激素的主要來(lái)源，孕激素的生理功能之一是降低子宮平滑肌興奮性及其對(duì)縮宮素的敏感性，從而抑制子宮收縮，有利于胚胎及胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育。米非司酮是合成類(lèi)固醇，具有抗孕酮、糖皮質(zhì)醇和輕度抗雄激素特性[2]，對(duì)中期妊娠的影響也是多因素的。首先，米非司酮具有促進(jìn)宮頸成熟作用，正常宮頸組織中85.0%～90.0%為結(jié)締組織，其中膠原纖維占主要成分，孕酮能抑制膠原分解， 使宮頸處于緊閉狀態(tài)，米非司酮通過(guò)對(duì)抗孕酮的作用使宮頸組織的膠原纖維發(fā)生降解[5]，激活基質(zhì)金屬蛋白酶活性從而軟化宮頸，促進(jìn)宮頸成熟及擴(kuò)張[6]，米非司酮能刺激一氧化氮（NO）釋放，表達(dá)誘導(dǎo)型NO合酶，促進(jìn)宮頸擴(kuò)張[7]。其次，米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜孕激素受體的親和力比孕酮高5倍，因而能與孕酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合蛻膜的孕激素受體，從而阻斷孕酮活性[8]， 使雌和（或）孕激素受體比值增加，改變了局部雌、孕激素平衡[2]，導(dǎo)致蛻膜組織變性、壞死，使子宮內(nèi)膜的蛻膜化無(wú)法維持，致使胚胎停止發(fā)育，蛻膜與絨毛板分離，胎盤(pán)胎膜易于剝離。米非司酮還能直接作用于絨毛組織，阻礙絨毛細(xì)胞G0、G1期向S期的有絲分裂，促進(jìn)及誘導(dǎo)其凋亡[9]。第三，米非司酮能提高子宮肌層細(xì)胞興奮性及前列腺素水平，增加子宮肌層細(xì)胞縫隙連接，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，提高肌層細(xì)胞興奮性[7]，使子宮平滑肌細(xì)胞對(duì)前列腺素和縮宮素的敏感性增強(qiáng)，使子宮由靜息狀態(tài)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。米非司酮能使蛻膜變性，增加內(nèi)源性前列腺素釋放，抑制前列腺素脫氫酶活性而減少前列腺素的分解代謝，導(dǎo)致組織內(nèi)源性前列腺素水平增加，從而增加子宮收縮力。第四，大量研究已經(jīng)證實(shí)米非司酮及其代謝產(chǎn)物可以通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對(duì)米非司酮中期引產(chǎn)胎兒肝臟的超微結(jié)構(gòu)的研究表明，其可引起子宮胎盤(pán)血流量減少，造成缺氧而致肝細(xì)胞壞死，胎兒腎臟及雙肺也有類(lèi)似變化[2]。

黃雪芳等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮及依沙吖啶聯(lián)合用藥組不僅能顯著縮短宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間和總產(chǎn)程，而且產(chǎn)后2 h出血量大大減少，同時(shí)引產(chǎn)過(guò)程中的疼痛程度也明顯輕于單用依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射組，聯(lián)合用藥組孕婦血清人胎盤(pán)生乳素、雌二醇、孕酮值顯著低于單藥組。

本研究證實(shí)，羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，兩者配伍引產(chǎn)可協(xié)同發(fā)揮作用。米非司酮的血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為1～2 h，藥物半衰期為24 h。由于米非司酮對(duì)宮頸的預(yù)處理，可引起與足月妊娠分娩自然生理過(guò)程相似的宮頸成熟與擴(kuò)張變化[2]，米非司酮與依沙吖啶聯(lián)合用藥可降低并發(fā)癥的發(fā)生，顯著提高引產(chǎn)效果。

米非司酮的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈和乏力等類(lèi)早孕反應(yīng)，一般癥狀較輕，不需特殊處理，故其與依沙吖啶聯(lián)合應(yīng)用在臨床上有一定的實(shí)用價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣。

參考文獻(xiàn)

Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.

劉新民. 婦產(chǎn)科手術(shù)學(xué)[M]. 3版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2006： 790-1034.

曾成英， 肖小敏， 郭遂群， 等. 不同方式終止14～24周妊娠的效果探討[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志， 2011， 19（6）： 357-359.

石林特， 楊云紡. 中期妊娠利凡諾引產(chǎn)機(jī)理探討[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 1996， 17（6）： 590-591.

Clark K， Ji H， Feltovich H， et al. Mifepristone-induced cervical ripening： structural， biomechanical， and molecular events[J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（5）： 1391-1398.

Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.

彭茸， 趙純?nèi)? 米非司酮在婦產(chǎn)科的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房， 2013， 24（8）： 747-750.

Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.

Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.

[10]雪芳， 馮菊明， 陸俏梅， 等. 米非司酮聯(lián)合利凡諾用于中期引產(chǎn)的效果及對(duì)孕婦血清激素水平的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013， 19（10）： 1448-1451.

（收稿日期：2014-08-18）

黃雪芳等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮及依沙吖啶聯(lián)合用藥組不僅能顯著縮短宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間和總產(chǎn)程，而且產(chǎn)后2 h出血量大大減少，同時(shí)引產(chǎn)過(guò)程中的疼痛程度也明顯輕于單用依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射組，聯(lián)合用藥組孕婦血清人胎盤(pán)生乳素、雌二醇、孕酮值顯著低于單藥組。

本研究證實(shí)，羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，兩者配伍引產(chǎn)可協(xié)同發(fā)揮作用。米非司酮的血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為1～2 h，藥物半衰期為24 h。由于米非司酮對(duì)宮頸的預(yù)處理，可引起與足月妊娠分娩自然生理過(guò)程相似的宮頸成熟與擴(kuò)張變化[2]，米非司酮與依沙吖啶聯(lián)合用藥可降低并發(fā)癥的發(fā)生，顯著提高引產(chǎn)效果。

米非司酮的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈和乏力等類(lèi)早孕反應(yīng)，一般癥狀較輕，不需特殊處理，故其與依沙吖啶聯(lián)合應(yīng)用在臨床上有一定的實(shí)用價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣。

參考文獻(xiàn)

Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.

劉新民. 婦產(chǎn)科手術(shù)學(xué)[M]. 3版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2006： 790-1034.

曾成英， 肖小敏， 郭遂群， 等. 不同方式終止14～24周妊娠的效果探討[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志， 2011， 19（6）： 357-359.

石林特， 楊云紡. 中期妊娠利凡諾引產(chǎn)機(jī)理探討[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 1996， 17（6）： 590-591.

Clark K， Ji H， Feltovich H， et al. Mifepristone-induced cervical ripening： structural， biomechanical， and molecular events[J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（5）： 1391-1398.

Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.

彭茸， 趙純?nèi)? 米非司酮在婦產(chǎn)科的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房， 2013， 24（8）： 747-750.

Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.

Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.

[10]雪芳， 馮菊明， 陸俏梅， 等. 米非司酮聯(lián)合利凡諾用于中期引產(chǎn)的效果及對(duì)孕婦血清激素水平的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013， 19（10）： 1448-1451.

（收稿日期：2014-08-18）

黃雪芳等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮及依沙吖啶聯(lián)合用藥組不僅能顯著縮短宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)間和總產(chǎn)程，而且產(chǎn)后2 h出血量大大減少，同時(shí)引產(chǎn)過(guò)程中的疼痛程度也明顯輕于單用依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射組，聯(lián)合用藥組孕婦血清人胎盤(pán)生乳素、雌二醇、孕酮值顯著低于單藥組。

本研究證實(shí)，羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，兩者配伍引產(chǎn)可協(xié)同發(fā)揮作用。米非司酮的血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為1～2 h，藥物半衰期為24 h。由于米非司酮對(duì)宮頸的預(yù)處理，可引起與足月妊娠分娩自然生理過(guò)程相似的宮頸成熟與擴(kuò)張變化[2]，米非司酮與依沙吖啶聯(lián)合用藥可降低并發(fā)癥的發(fā)生，顯著提高引產(chǎn)效果。

米非司酮的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈和乏力等類(lèi)早孕反應(yīng)，一般癥狀較輕，不需特殊處理，故其與依沙吖啶聯(lián)合應(yīng)用在臨床上有一定的實(shí)用價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣。

參考文獻(xiàn)

Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.

劉新民. 婦產(chǎn)科手術(shù)學(xué)[M]. 3版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2006： 790-1034.

曾成英， 肖小敏， 郭遂群， 等. 不同方式終止14～24周妊娠的效果探討[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志， 2011， 19（6）： 357-359.

石林特， 楊云紡. 中期妊娠利凡諾引產(chǎn)機(jī)理探討[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 1996， 17（6）： 590-591.

Clark K， Ji H， Feltovich H， et al. Mifepristone-induced cervical ripening： structural， biomechanical， and molecular events[J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（5）： 1391-1398.

Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.

彭茸， 趙純?nèi)? 米非司酮在婦產(chǎn)科的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房， 2013， 24（8）： 747-750.

Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.

Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.

[10]雪芳， 馮菊明， 陸俏梅， 等. 米非司酮聯(lián)合利凡諾用于中期引產(chǎn)的效果及對(duì)孕婦血清激素水平的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013， 19（10）： 1448-1451.

（收稿日期：2014-08-18）