重口味研究 糞菌移植

曹玲

2012年，萬(wàn)分沮喪的張先生從北京來(lái)到南京，找到南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心副主任張發(fā)明醫(yī)生，把希望寄托在他身上。

2006年，27歲的張先生得了潰瘍性結(jié)腸炎，他的生活一度停滯，最嚴(yán)重的時(shí)候每天有膿血便20次—30次，只有激素類藥物強(qiáng)的松有效，但副作用明顯。這個(gè)身高1.81米的小伙子體重一度跌到90斤。有一天他在一個(gè)腸炎病友交流的QQ群中，看到有人發(fā)消息說(shuō)南醫(yī)大二附院的新療法對(duì)他的病有效，還上了南京當(dāng)?shù)氐膱?bào)紙。

這是他頭一次聽(tīng)說(shuō)“糞菌移植”這種療法，他在半信半疑中查閱了英文，又在YouTube上看到相關(guān)視頻，初步判斷這個(gè)療法應(yīng)該比較科學(xué)。2012年底，他找到張醫(yī)生，用弟弟的糞便做了第一次糞菌移植。雖然隨后一直要服用抗炎藥物美沙拉嗪，但生活逐漸恢復(fù)正常。

18個(gè)月過(guò)去了，今年6月，因病情輕度復(fù)發(fā)他又找張發(fā)明醫(yī)生做了一次治療。張發(fā)明告訴他，以后即便不復(fù)發(fā)，也可以每隔一年做一次移植用以鞏固療效。

2012年，張發(fā)明剛剛開(kāi)始在臨床上試用糞菌移植療法，張先生成了第一批幸運(yùn)兒。在不經(jīng)意間，他趕上了一種國(guó)際新療法的頭班車。

“糞菌移植就是把健康人大便中的細(xì)菌移植給患者。”張發(fā)明說(shuō)。一個(gè)正常成人體內(nèi)的腸道菌群數(shù)量可達(dá)1000種以上，如此龐大的細(xì)菌群體駐扎在腸道內(nèi)，構(gòu)成了一個(gè)極為復(fù)雜的集體，稱作腸道菌群。對(duì)于人體來(lái)說(shuō)，維持腸道菌群處于正常的平衡之中，是保證機(jī)體健康的重要一環(huán)?！罢Ｄc道內(nèi)的菌群種類或是數(shù)量被打破時(shí)，人就會(huì)生病。我們從健康人糞便中提取微生物，讓其在患者的腸道內(nèi)定居，重建患者體內(nèi)的不良環(huán)境，從而恢復(fù)健康，這就是糞菌移植。”張發(fā)明介紹，如果問(wèn)題單純是菌群失調(diào)引起的，多數(shù)人只需要一次移植就夠了，少數(shù)人要兩三次。

新療法興起

事情發(fā)生在2006年。據(jù)美國(guó)《科學(xué)》雜志報(bào)道，麥克斯·紐德珀在擔(dān)任荷蘭阿姆斯特丹學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科醫(yī)生之后不久，遇到了一個(gè)棘手的病例：一名81歲的女性因尿路感染引起的并發(fā)癥而入院治療。她有嚴(yán)重的褥瘡，且高燒不退、無(wú)法進(jìn)食。在抗生素已經(jīng)消滅了病人的結(jié)腸微生物種群后，一種名為艱難梭菌的機(jī)會(huì)性致病菌入侵了她的身體，引起了嚴(yán)重腹瀉和腸道炎癥。

艱難梭菌是一種臭名昭著的病原體，1977年被發(fā)現(xiàn)與濫用抗生素導(dǎo)致的腹瀉和偽膜性腸炎有關(guān)，僅在美國(guó)一年就能殺死1.4萬(wàn)人。很多人都和這位老太太一樣，在大量使用抗生素后誘發(fā)了感染，有些病人會(huì)反復(fù)發(fā)作。

治療中，這名女性患者按照標(biāo)準(zhǔn)療法使用了幾個(gè)療程的萬(wàn)古霉素，隨后細(xì)菌產(chǎn)生了抗藥性。紐德珀不甘眼睜睜地看著病人生命的流逝，他檢索醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)尋找任何可以挽救病人生命的方法，當(dāng)找到1958年美國(guó)科羅拉多大學(xué)丹佛分校內(nèi)科醫(yī)生本·艾森曼發(fā)表的論文時(shí)，他知道自己該如何做了。

治療方案很簡(jiǎn)單：他們對(duì)該病人進(jìn)行結(jié)腸沖洗，希望借此能清除艱難梭菌，并用來(lái)自捐贈(zèng)者的健康菌群替代。他們將她兒子的排泄物和鹽水混合，通過(guò)插在鼻子上的一個(gè)細(xì)塑料管，將混合物直接注入病人的十二指腸。

3天后病人就出院了。紐德珀決定在接下來(lái)的幾個(gè)月治療另外6名艱難梭菌患者。由于這種不尋常的治療會(huì)令人尷尬，他們都會(huì)等到同事們午飯休息時(shí)才開(kāi)展工作。其中4名病人立刻痊愈，另外兩名患者在重新接受了另外一名“捐贈(zèng)者”提供的大便之后也很快恢復(fù)了。很明顯，這些移植到患者體內(nèi)的細(xì)菌重建了腸道正常的微生物環(huán)境，從而使患者得以康復(fù)。

紐德珀最開(kāi)始沒(méi)有對(duì)這種技術(shù)給予太多的關(guān)注，當(dāng)他治好了那7名患者之后，就到美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校做博士后去了，研究方向是血管與腸道內(nèi)壁上的糖分子。2008年，他回到阿姆斯特丹，這時(shí)才把注意力重新放到腸道微生物與機(jī)體代謝之間的關(guān)系上。他將之前糞菌移植的治療結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，寫成論文于2008年發(fā)表在荷蘭的一家醫(yī)學(xué)雜志上。

由于耐藥性問(wèn)題日漸突出，艱難梭菌感染復(fù)發(fā)的病例也多了起來(lái)。2010年，《紐約時(shí)報(bào)》刊登了一篇由美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心消化科醫(yī)生亞歷山大·克魯特斯撰寫的文章，介紹了糞菌移植成功治愈多名艱難梭菌嚴(yán)重感染病例的成果，文章影響很大，人們對(duì)這種療法的興趣日益增加。紐德珀意識(shí)到，應(yīng)該讓社區(qū)醫(yī)生也了解并接受這種技術(shù)，為此他打算首先進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，證明這種療法確實(shí)行之有效。

他們用臨床上治療艱難梭菌感染的經(jīng)典療法——萬(wàn)古霉素，或者萬(wàn)古霉素輔以腸道灌洗的方法和糞菌移植療法進(jìn)行了一次對(duì)比。糞菌移植組的16名患者的治愈率累計(jì)是93.8%，而其他兩組只有31%和23%。

2013年1月，他們?cè)谥摹缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了文章，介紹了對(duì)糞菌移植療法開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的相關(guān)工作。這篇文章將糞菌移植療法帶到了主流醫(yī)學(xué)平臺(tái)上，很多醫(yī)療單位紛紛跟進(jìn)，紐德珀也成為媒體追逐的明星。同期，糞菌移植被寫入美國(guó)醫(yī)學(xué)指南，用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療。從此，它不再是一種偏方。

糞菌移植在中國(guó)

自1958年本·艾森曼的文章發(fā)表之后，醫(yī)療界也有類似案例的零星報(bào)道，但是幾十年間由于抗生素的發(fā)展，這種古老、原始的治療手段并不為人所重視。

“事實(shí)上，中國(guó)很早就有這樣的做法?！睆埌l(fā)明說(shuō)。據(jù)他考證，早在1700年前，東晉時(shí)期葛洪所編著的中國(guó)第一本急診醫(yī)學(xué)書《肘后方》中記載，“飲糞汁一升，即活”，用人糞治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者?！肮湃擞么蟊闳胨?，那時(shí)只能口服，大便有一個(gè)好聽(tīng)的名字叫作‘黃龍湯?！?/p>

“盡管那時(shí)候人們還不知道微生物、細(xì)菌這些概念，但已經(jīng)運(yùn)用含有大量活性物質(zhì)的新鮮或發(fā)酵的糞水來(lái)治病。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中此類應(yīng)用并非罕見(jiàn)，但是因?yàn)槿藗儗?duì)中醫(yī)療法缺乏科學(xué)認(rèn)識(shí)，甚至不屑一顧，從而被輕視或忽略?！睏钤粕f(shuō)。

據(jù)楊云生介紹，上世紀(jì)70年代，他所在的科室就成功地對(duì)一位患有偽膜腸炎的高齡病人進(jìn)行過(guò)糞菌移植。當(dāng)時(shí)病人腹瀉嚴(yán)重，那時(shí)候國(guó)內(nèi)沒(méi)有益生菌，剛開(kāi)始引入腸鏡，專家研究后打算用健康人的糞便進(jìn)行治療。當(dāng)時(shí)的消化內(nèi)科、檢驗(yàn)科和微生物科組成了一個(gè)小組，培養(yǎng)了若干健康兒童的糞便樣本，觀查其中微生物繁殖情況，選取了當(dāng)時(shí)認(rèn)為腸道菌群較為豐富、健康的兒童的糞便進(jìn)行移植，最終病人得以康復(fù)。endprint

這種古老的治療方法在2012年才重新被中國(guó)人認(rèn)識(shí)。那一年，張發(fā)明公派到美國(guó)約翰霍普金斯醫(yī)院學(xué)習(xí)消化內(nèi)科和高級(jí)消化內(nèi)鏡技術(shù)，當(dāng)時(shí)約翰霍普金斯醫(yī)院決定開(kāi)展糞菌移植技術(shù)，用于常規(guī)治療無(wú)效的疑難性腸道疾病，這引起了張發(fā)明的注意?！斑@是一種從思維、心理到美學(xué)都具有顛覆性的技術(shù)?！痹诓殚喐鞣N文獻(xiàn)后，他決定早日將該治療方案用于自己在中國(guó)的病人，在中國(guó)推廣該技術(shù)。

到目前為止，來(lái)自全國(guó)32個(gè)省、自治區(qū)、直轄市和美國(guó)、澳大利亞等國(guó)家160多位患者在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受了糞菌移植治療。

風(fēng)險(xiǎn)和爭(zhēng)議

糞菌移植療法并非毫無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。

“和其他療法一樣，糞菌移植存在出現(xiàn)并發(fā)癥、副作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，腹痛、發(fā)熱、感染并不少見(jiàn)，不過(guò)一般1天—3天自行緩解，患者基本耐受。”楊云生說(shuō)。

為了降低各種風(fēng)險(xiǎn)，糞便捐贈(zèng)有著非常嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，“比獻(xiàn)血標(biāo)準(zhǔn)還要高”。據(jù)張發(fā)明介紹，除滿足獻(xiàn)血對(duì)傳染病的限制外，還必須滿足15項(xiàng)條件，比如至少近3個(gè)月—6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有發(fā)生腹瀉（急性腸炎），沒(méi)有使用過(guò)抗生素，沒(méi)有不良性生活嗜好，沒(méi)有胃腸道疾病、糖尿病、肥胖癥等。

在醫(yī)院之外，民間自助式的大便自助療法也在逐漸興起。有網(wǎng)站教授如何自己進(jìn)行腸道灌洗，如何用攪拌機(jī)自己準(zhǔn)備移植用的大便，如何用灌腸的方法或者是鼻飼管給自己移植其他人的大便等。

糞菌移植領(lǐng)域的亂象引起了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的關(guān)注，2013年5月，他們發(fā)布了一項(xiàng)公開(kāi)聲明，認(rèn)為人類糞便既然改變了患者腸道菌群的組成，就應(yīng)視人類糞便為一種藥物，要求醫(yī)生采用這個(gè)方法前必須提出新藥研究使用申請(qǐng)。

對(duì)于FDA的做法，很多專家提出異議，他們認(rèn)為FDA的做法阻礙了糞菌移植的運(yùn)用和發(fā)展。

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院副院長(zhǎng)趙立平認(rèn)為，從他的研究經(jīng)驗(yàn)看，F(xiàn)DA的擔(dān)心是有道理的，把移植用的糞便按照藥物管理很有必要。

“目前研究?jī)H僅是開(kāi)始，還有很多未知數(shù)，業(yè)內(nèi)人士對(duì)概念的理解有待統(tǒng)一，原理也不太清楚，比如移植的微生態(tài)是怎樣起作用的，究竟是哪些微生物起作用，捐獻(xiàn)者提供的微生態(tài)環(huán)境的穩(wěn)定性如何，移植多少量合適等等……這些都是未知數(shù)，需要繼續(xù)研究。一個(gè)新技術(shù)和新方法的發(fā)展要有一個(gè)過(guò)程，需要時(shí)間慢慢探索?！睏钤粕f(shuō)。他反復(fù)強(qiáng)調(diào)，一定要嚴(yán)格規(guī)范供體的選擇，把安全性放在第一位，這些問(wèn)題需要加以規(guī)范。endprint