參與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的重要分子

曾建平，羅玉萍，李思光,2*

(1.南昌大學(xué) 生命科學(xué)與食品工程學(xué)院， 江西 南昌 330031；2.同濟(jì)大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 上海 200092)

短篇綜述

參與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的重要分子

曾建平1，羅玉萍1，李思光1,2*

(1.南昌大學(xué) 生命科學(xué)與食品工程學(xué)院， 江西 南昌 330031；2.同濟(jì)大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 上海 200092)

慢性氧化應(yīng)激與許多視網(wǎng)膜病變相關(guān)疾病發(fā)生相關(guān)。氧化應(yīng)激引起視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA以及細(xì)胞器損傷，導(dǎo)致RPE功能紊亂。目前，RPE氧化應(yīng)激的分子機(jī)制及其調(diào)控過程尚不清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)，一些重要的分子伴侶、轉(zhuǎn)錄因子以及microRNAs參與了RPE抗氧化應(yīng)激過程的調(diào)控，這些發(fā)現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變相關(guān)疾病治療策略的制定提供了新思路。

視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞；氧化應(yīng)激；年齡相關(guān)性黃斑變性

視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)是介于神經(jīng)視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜血管層之間具有高極性的單層上皮，對于視覺功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)、支持與維護(hù)不可或缺。年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)早期發(fā)生過程與慢性氧化應(yīng)激(chronic oxidative stress)引起的RPE衰老及功能紊亂密切相關(guān)。引起RPE慢性氧化應(yīng)激損傷的因素分內(nèi)因和外因兩個(gè)方面：外部因素有衰老、吸煙、高體質(zhì)量指數(shù)(high body mass index, BMI)、高氧壓環(huán)境、長時(shí)間日光輻射及高脂肪飲食習(xí)慣等等；內(nèi)部因素是由于高能量代謝的需要使細(xì)胞局部產(chǎn)生的高濃度活性氧(reactive oxygen species, ROS)。這些ROS超出RPE處理能力時(shí)，會引起RPE細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。此外，老化色素(aging pigment)累積也是引起RPE產(chǎn)生氧化應(yīng)激的重要因素[1- 2]。這些不利因素迫使RPE產(chǎn)生一系列分子應(yīng)激，包括分子伴侶代謝的改變、抗氧化蛋白的激增、抗氧化酶的激活、參與抗氧化應(yīng)激調(diào)控分子的激活。本文綜述了關(guān)于RPE氧化應(yīng)激相關(guān)分子作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展。

1 參與RPE氧化應(yīng)激的分子伴侶

1.1 抗增殖蛋白(prohibitin)

從細(xì)菌到人類，抗增殖蛋白在進(jìn)化上高度保守。該蛋白最初作為抗增殖蛋白為人們所熟知，但確切功能并不清楚。隨后研究發(fā)現(xiàn)，抗增殖蛋白也可能作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、炎性調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞膜受體以及線粒體伴侶(mitochondrial chaperone)發(fā)揮作用。

近年來研究表明，抗增殖蛋白是一種穿梭蛋白(shuttling protein)，正常情況下分布于線粒體中，在線粒體中的分布程度與氧化應(yīng)激水平呈負(fù)相關(guān)。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，抗增殖蛋白可能作為抗凋亡因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子從線粒體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞系，發(fā)揮抗凋亡作用[3- 5]。研究人員采用siRNA使抗增殖蛋白表達(dá)沉默，發(fā)現(xiàn)促凋亡因子(包括BAK、caspases)表達(dá)上調(diào)，而抗凋亡分子(如Bcl-xL)表達(dá)下調(diào)，這表明抗增殖蛋白可能通過Bcl-xL蛋白參與RPE的抗凋亡過程。此外，免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抗增殖蛋白還可能在細(xì)胞系內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子與P53作用[5]。因此，抗增殖蛋白是一種多功能分子，穿梭于線粒體與細(xì)胞系之間，參與線粒體-核信息交流，從而應(yīng)對應(yīng)激反應(yīng)對細(xì)胞造成的損傷。

1.2 熱激蛋白

熱激蛋白(heat shock proteins，HSP)是一類高度保守且具有多重功能的蛋白質(zhì)，涉及細(xì)胞周期控制、細(xì)胞增值、發(fā)育等許多生物學(xué)過程，是分子伴侶中的主要成員。作為分子伴侶，HSP參與了蛋白質(zhì)的合成、折疊、運(yùn)輸及轉(zhuǎn)位過程，在過熱、缺血、缺氧和氧化等各種應(yīng)激條件下，HSP可以防止蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與聚集[6]。研究表明，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，RPE中熱激蛋白αB-crystallin、HSP27、HSP70、HSP90α和HSPβ1表達(dá)水平發(fā)生了顯著改變[7- 8]。這些HSP在RPE氧化應(yīng)激中大體呈現(xiàn)保護(hù)性伴侶特征，如防止受應(yīng)激損傷蛋白間的非特異聚集。其中小分子熱激蛋白αB-crystallin是脈絡(luò)膜小疣(drusen)的重要組成成分之一，而脈絡(luò)膜小疣是早期AMD進(jìn)程的重要標(biāo)志[8]。目前，HSP作為分子伴侶在RPE抗氧化應(yīng)激過程中的具體作用及相關(guān)信號通路尚不清楚。

2 轉(zhuǎn)錄因子Nrf2在RPE抗氧化應(yīng)激中的作用

2.1 轉(zhuǎn)錄因子Nrf2抗氧化功能及其調(diào)控機(jī)制

RPE在應(yīng)對各種氧化應(yīng)激時(shí)會誘發(fā)一系列抗氧化分子(包括酶、類胡蘿卜素、維生素、RPE色素顆粒、分子伴侶等)，組成內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)(endogenous antioxidant defense system)，并以此來維持細(xì)胞內(nèi)氧化-還原穩(wěn)態(tài)(redox homeostasis)。這些抗氧化成員的表達(dá)是由關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子-核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor-E2-related factor 2, Nrf2)所介導(dǎo)的[9]。

Nrf2屬CNC(cap-N-collar)轉(zhuǎn)錄因子家族，在高氧環(huán)境暴露組織器官(如肺臟)中高表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞處于氧化-還原平衡態(tài)時(shí)，Nrf2通過泛素與26S 蛋白酶體介導(dǎo)的降解機(jī)制維持在基礎(chǔ)水平。這種降解機(jī)制由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)中泛素連接酶(ubiquitin-protein ligase, E3)復(fù)合體CUL3Keap1介導(dǎo)。細(xì)胞處于氧化-還原平衡態(tài)時(shí)，Nrf2與胞質(zhì)蛋白Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1, Keap1)結(jié)合而錨定在胞質(zhì)肌動(dòng)蛋白絲(F-actin)上，沒有活性。當(dāng)Nrf2胞內(nèi)水平高于基礎(chǔ)水平時(shí)，Keap1會將 CUL3-ROC1復(fù)合物招募到Nrf2附近，通過與E3復(fù)合物連接的泛素結(jié)合酶(ubiquitin-conjugating enzyme, E2)引起Nrf2聚泛素化，接著26S蛋白酶體將其捕獲而誘發(fā)降解(圖1)。一旦感應(yīng)到胞內(nèi)氧化-還原狀態(tài)失衡，復(fù)合物CUL3Keap1解聚，該降解過程受到抑制，接著Nrf2進(jìn)入細(xì)胞系與其他轉(zhuǎn)錄元件結(jié)合而啟動(dòng)Ⅱ相基因(phase II genes)轉(zhuǎn)錄(圖1)。一般情況下，這些基因編碼的各種抗氧化因子和解毒酶能夠使細(xì)胞免受各種自由基的攻擊，并使細(xì)胞恢復(fù)氧化-還原穩(wěn)態(tài)[9- 10]。

圖1 Nrf2在RPE抗氧化應(yīng)激中的調(diào)控機(jī)制Fig 1 Regulatory mechanism of Nrf2 in protection against oxidative stress in RPE cells

2.2 Nrf2與RPE氧化應(yīng)激及AMD形成的關(guān)系

近年來研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2在RPE應(yīng)對氧化應(yīng)激時(shí)對相關(guān)抗氧化因子及Ⅱ相酶(phase II enzyme)的表達(dá)發(fā)揮著中心調(diào)控作用。Nrf2介導(dǎo)了谷胱甘肽、硫氧還蛋白等各種氧化還原物質(zhì)與谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶、NADH/NADPH: 醌氧還酶等Ⅱ相酶的表達(dá)[11]。此外，哺乳類細(xì)胞在應(yīng)對氧化應(yīng)激時(shí)，由Nrf2介導(dǎo)的蛋白酶體核心顆粒20S與蛋白酶體調(diào)節(jié)顆粒11S(Pα28αβ)的表達(dá)及活性有明顯增加，對于受氧化損傷蛋白的及時(shí)清除具有重要作用[12]。研究還發(fā)現(xiàn)，20S在保護(hù)線蟲和黑腹果蠅細(xì)胞應(yīng)對氧化應(yīng)激時(shí)同樣具有重要意義[13]。

在無任何外源應(yīng)激因素存在下，Nrf2缺失可引起年齡依賴的視網(wǎng)膜形態(tài)與功能變化。研究發(fā)現(xiàn)敲除Nrf2的小鼠出現(xiàn)脈絡(luò)膜小疣樣沉積，脂褐質(zhì)積累，炎性蛋白視網(wǎng)膜下層沉著以及脈絡(luò)膜新生血管形成。電鏡分析表明，在缺失Nrf2的小鼠RPE細(xì)胞內(nèi)，積累了大量吞噬的視細(xì)胞外段、自噬體、自噬溶酶體及聚泛素化聚集體，這與人AMD視網(wǎng)膜中出現(xiàn)的情形相似。有趣的是，這些自噬中間體或并列或毫無規(guī)律地堆積在Bruch膜(Bruch membrane，BM)附近，并未進(jìn)一步降解。這是由于Nrf2的缺失，導(dǎo)致受其調(diào)控的抗氧化與解毒蛋白的表達(dá)缺失，進(jìn)而導(dǎo)致大量氧化損傷的大分子及細(xì)胞器增加并進(jìn)入自噬降解途徑，這影響了溶酶體降解系統(tǒng)效率，最終超出了RPE細(xì)胞的自噬降解能力[14]。這進(jìn)一步說明Nrf2在細(xì)胞應(yīng)對氧化應(yīng)激中的重要作用。

3 miRNAs在RPE抗氧化應(yīng)激中的研究

miRNA是一類長度為22 nt左右的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平上負(fù)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。miRNA除參與體內(nèi)正常的生理過程外，還參與了許多病理進(jìn)程，如病理性血管生成、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等[15]。

3.1miR-23a和miR-30在RPE抗氧化應(yīng)激中的作用

有研究發(fā)現(xiàn)，miR-23a可使RPE免遭氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。miR-23a是miR-23～27～24簇的成員，在AMD患者的RPE細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。miR-23a在濃度低于200 μmol/L H2O2處理的RPE細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上調(diào)，而H2O2濃度高于300 μmo/L時(shí)表達(dá)下調(diào)；過表達(dá)miR-23a能降低H2O2誘導(dǎo)的RPE凋亡。Fas配體(Fas ligand)是一種凋亡誘導(dǎo)配體，與ROS介導(dǎo)的凋亡有關(guān)。Fas是miR-23a直接作用的靶基因。H2O2能誘導(dǎo)Fas表達(dá)上調(diào)，而miR-23a可以減弱這一過程[16]。此外，在miR-23～27～24家族成員中，miR-27a*與miR-27b*在H2O2處理的巨噬細(xì)胞RAW264.7中均表達(dá)下調(diào)，其功能可能是通過改變NFκ B通路來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能[17]，而miR-27與miR-27*在RPE細(xì)胞中的功能尚不清楚。

最近, 研究人員發(fā)現(xiàn)在所有可能靶向過氧化氫酶(catalase, Cat)的miRNA中，miR-30b不僅靶向Cat，而且還涉及許多與視網(wǎng)膜疾病關(guān)聯(lián)的重要基因，如整合素β3(integrin beta 3, ITGB3)、對氧磷酶2(paraoxonase 2, PON2)等。進(jìn)一步研究表明，成人RPE細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19經(jīng)200 μmol/L H2O2處理18 h，miR-30b與miR-30d均表達(dá)上調(diào)，其中miR-30b上調(diào)顯著。將miR-30b模擬物(miR-30b mimics)及其反義物(antagomirs)分別轉(zhuǎn)染氧化損傷的ARPE-19細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-30能夠調(diào)控過氧化氫酶的表達(dá)，表明miR-30b參與了RPE抗氧化應(yīng)激進(jìn)程[18]。

3.2 其他參與抗氧化應(yīng)激調(diào)控的miRNA

除上述miR-23a及miR-30b在RPE氧化應(yīng)激中有確切功能闡釋外，研究還發(fā)現(xiàn)若干miRNA在其他類型細(xì)胞的氧化應(yīng)激應(yīng)答中發(fā)揮作用。如在心肌細(xì)胞中過表達(dá)miR-210能夠抑制由缺氧復(fù)氧(hypoxia-reoxygenation)誘發(fā)的ROS生成及細(xì)胞凋亡[19]。在血管生成祖細(xì)胞(angiogenic progenitor cells)中過表達(dá)miR-21發(fā)現(xiàn)會沉默SOD-2的表達(dá)，并由此促進(jìn)ROS生成[20]。miR-24在鼠的心肌細(xì)胞中通過抑制促凋亡因子(如Bim、caspase-9、Apaf-1)來抑制細(xì)胞凋亡[21]。此外，miR-200c和miR-204均在H2O2誘導(dǎo)下表達(dá)上調(diào)，它們與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[22- 23]。

4 問題與展望

盡管AMD形成的分子機(jī)制還不清楚，但普遍認(rèn)為由其引起的RPE細(xì)胞病變是AMD病因?qū)W的重要方面[24- 25]。近十來年人們采用蛋白組學(xué)方法對氧化應(yīng)激下RPE細(xì)胞、脈絡(luò)膜小疣及脂褐質(zhì)相關(guān)蛋白表達(dá)差異進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同來源的RPE細(xì)胞受氧化應(yīng)激影響引起的蛋白表達(dá)譜變化不同，其原因尚不清楚[8,26]。因此，發(fā)掘AMD病理相關(guān)分子標(biāo)志以及探究AMD病理發(fā)生過程中的關(guān)鍵調(diào)控分子已成為該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

此外，針對已發(fā)現(xiàn)的AMD病理進(jìn)程中關(guān)鍵調(diào)控分子來開發(fā)有確切療效的藥物也是未來的重要研究方向。例如，在人肺巨噬細(xì)胞中的研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2的可誘導(dǎo)性與細(xì)胞保護(hù)能力隨著年齡的增加而降低。高齡吸煙者與高齡不吸煙者相比，Nrf2 表達(dá)水平下降顯著[27]。這對于我們理解AMD發(fā)生的分子機(jī)制具有啟發(fā)意義。同時(shí)，由此提供了一個(gè)潛在的AMD治療策略，即通過藥理學(xué)的方法或者通過拮抗Nrf2的負(fù)相關(guān)調(diào)節(jié)因子以增加或維持RPE細(xì)胞內(nèi)Nrf2的活性水平來達(dá)到AMD的治愈目的。朝著這個(gè)目標(biāo)，大量Nrf2激活因子亟需在不同模型系統(tǒng)中進(jìn)行藥理學(xué)鑒定和試驗(yàn)[28]。納米技術(shù)與微膠囊技術(shù)在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用將來可能是實(shí)現(xiàn)上述策略的有效途徑[29- 30]。

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Molecules involved in protectionof retinal pigment epithelial cells against oxidative stress

ZENG Jian-ping1, LUO Yu-ping1, LI Si-guang1,2*

(1.School of Life Science and Food Engineering, Nanchang University, Nanchang 330031；2.School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200092, China)

Chronic oxidative stress is involved in the development of many retinal degenerative-related diseases. Oxidative stress may induce the damages of proteins, lipids, DNA and organelles in retinal pigment epithelial (RPE), and cause RPE cellular dysfunction. So far, the molecular mechanism and regulatory process of oxidative stress in RPE still remain unclear. Recent studies found that some of molecular chaperones, transcription factors and microRNAs play a critical role in protection against oxidative stress in RPE, which may provide new therapeutic strategies for retinal degenerative-related diseases.

retinal pigment epithelial cell; oxidative stress; age-related macular degeneration

2013- 08- 09

2013- 11- 21

國家自然科學(xué)基金(31171317, 31271375, 31271450)；江西省自然科學(xué)基金(2010GZN0141)；江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃(20092042, 20092043)

*通信作者(correspondingauthor)： siguangli@163.com

1001-6325(2014)06-0861-05

Q 291

A