重癥多形紅斑和Stevens-Johnson綜合征

李誠(chéng)讓 吳建兵 馬一平 崔盤根

·皮膚科教程·

重癥多形紅斑和Stevens-Johnson綜合征

李誠(chéng)讓 吳建兵 馬一平 崔盤根

多形紅斑(erythema multiforme,EM)患者具有同心圓形狀的“靶形”皮損,但無(wú)黏膜損害和發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀。Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)患者不僅有皮膚的“靶形”損害,還有黏膜受累和系統(tǒng)癥狀,曾稱為重癥多形紅斑(erythema multiforme majus,EMM)、重型多形滲出性紅斑(erythema exsudativum multiforme majus)。一些學(xué)者認(rèn)為EMM和SJS為同一種病,也有學(xué)者認(rèn)為EMM和SJS不是一種病,SJS多由藥物引起,可進(jìn)展為中毒性表皮壞死松解癥(TEN),而EMM是EM的重型,不會(huì)進(jìn)展為TEN,二者的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療均不同[1-3]。

一、病因及發(fā)病機(jī)制

EM最常見(jiàn)的病因是單純皰疹病毒感染,石蠟包埋的活檢標(biāo)本中可檢測(cè)到單純皰疹病毒(HSV)。HSV聚合酶DNA、pol基因等在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá),可激活特異性CD4+T細(xì)胞1(Th1)細(xì)胞,產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子如干擾素γ(IFN-γ)和E-鈣黏素等,擴(kuò)大炎癥反應(yīng),導(dǎo)致EM的病理改變[4]。目前,尚不清楚為什么只有少部分單純皰疹病毒感染患者發(fā)生EM。其他少見(jiàn)的感染病原菌有EB病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、肺炎支原體、組織胞漿菌、念珠菌等。對(duì)35例EM患者和80例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),HLA-DQB1*0301的攜帶率分別為66%和31%[5]。其他的小樣本研究發(fā)現(xiàn),HLA-B35/62/15、HLADRw53、HLA-Aw33和HLA-DR*5320與EM的發(fā)病相關(guān)[5-6]。少數(shù)EM患者與服藥有關(guān),如非甾體抗炎藥、磺胺、抗癲癇藥、抗生素、抗腫瘤壞死因子生物制劑等,也有部分文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道藥物引起的EM比單純皰疹病毒感染引起的EM更常見(jiàn)。Watanabe等[9]報(bào)道的36例EMM患者中13例由藥物引起,僅2例由單純皰疹病毒感染引起,此時(shí)需要與SJS以及包括多發(fā)性固定性藥疹在內(nèi)的發(fā)疹性藥疹鑒別。個(gè)別EM患者的發(fā)病與炎癥性腸病和惡性腫瘤有關(guān)[10]。

SJS多由藥物引起[10],有明確用藥史的患者占75%左右,還有大約25%的患者沒(méi)有使用過(guò)任何藥物,后者可能是由感染引起。潛在病因有：病毒感染、肺炎支原體感染和腫瘤,尚有個(gè)別病例無(wú)法確定病因。感染導(dǎo)致的結(jié)膜充血或發(fā)熱,經(jīng)常使用止痛藥和退熱藥,腫瘤患者常使用化療藥物,因而,往往難以確定是感染、腫瘤,還是藥物引起的SJS。目前,尚無(wú)一個(gè)明確的體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查方法能夠確定某些特定的藥物、感染、藥物-藥物和藥物-感染的交互作用可以誘發(fā)SJS。由于藥物的誘發(fā)實(shí)驗(yàn)可能有較大的風(fēng)險(xiǎn),因此僅對(duì)少數(shù)患者進(jìn)行了可疑藥物的再誘發(fā)實(shí)驗(yàn),只有部分可疑藥物被證實(shí)可誘發(fā)SJS[2]。最近的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[13]認(rèn)為可以通過(guò)使用藥物至SJS發(fā)病時(shí)間的長(zhǎng)短、SJS發(fā)病前藥物在體內(nèi)的濃度、患者的肝腎功能、藥物的種類、藥物致病率的既往報(bào)道等判斷藥物導(dǎo)致SJS的可能性(表1)。研究確定藥物導(dǎo)致SJS主要依據(jù)為所用藥物與SJS發(fā)病時(shí)間之間的關(guān)聯(lián),開(kāi)始使用藥物到不良反應(yīng)發(fā)生之間的間隔4～28 d,高度提示藥物誘發(fā)SJS;磺胺類抗生素誘發(fā)SJS的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他種類抗生素;具有磺酰胺結(jié)構(gòu)的利尿劑和口服降糖藥,不會(huì)誘發(fā)SJS[12]。

早在1982年,國(guó)外學(xué)者[13]進(jìn)行SJS發(fā)病與某些特定的HLA類型相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)HLA-Bw44與SJS的發(fā)病相關(guān)。中國(guó)臺(tái)灣的一個(gè)研究小組首次證明漢族患者使用卡馬西平導(dǎo)致的SJS/TEN患者HLA-B*1502等位基因100%陽(yáng)性[14],但這一發(fā)現(xiàn)沒(méi)有在歐洲患者中得到證實(shí)[15]。別嘌醇引起的SJS/TEN在中國(guó)漢族患者100%表達(dá)HLA-B*5801,但在歐洲患者中不超過(guò)55%[16]。提示不同種族對(duì)于同一種藥物敏感性及相關(guān)HLA標(biāo)記可能存在差異[17-18]。

致敏藥物如何誘導(dǎo)SJS表皮壞死的具體機(jī)制仍不明了,目前的研究發(fā)現(xiàn),在特定的遺傳背景下,藥物抗原(包括藥物本身及其代謝產(chǎn)物)與抗原提呈細(xì)胞T細(xì)胞受體(TCR)上主要組織相容性抗原(MHC)分子結(jié)合,活化T細(xì)胞、特別是CD8+淋巴細(xì)胞,釋放穿孔素、顆粒酶B和可溶性Fas配體等細(xì)胞因子最終導(dǎo)致表皮細(xì)胞的壞死[19]。

二、臨床和組織病理學(xué)表現(xiàn)

EMM和SJS具有相似的臨床癥狀,如發(fā)熱,眼、口、外生殖器黏膜損害,畏光和疼痛。但SJS病情發(fā)展更快,黏膜的累及更早更廣,病情更重,進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)呼吸道黏膜、胃腸道黏膜、泌尿道黏膜等系統(tǒng)損害,表現(xiàn)為血痰、血便、血尿,此時(shí)可有吞咽疼痛、尿痛等癥狀,其他可有淋巴結(jié)腫大、肝損害等[20]。少數(shù)患者僅有嚴(yán)重的黏膜和系統(tǒng)癥狀,而沒(méi)有皮損[21]。

EMM具有特征性“靶形”損害,典型皮損為圓形皮損、邊界清楚,至少有三個(gè)不同的同心環(huán)帶：皮損中央為伴或不伴水皰的紫癜,環(huán)繞可以觸及的、凸起的、顏色較淡的水腫環(huán),最外周為紅色區(qū)帶,皮損中心出現(xiàn)的水皰小,累及體表面積1%～2%。皮損主要分布在四肢,但兒童患者的皮損可累及面部和軀干。

SJS表現(xiàn)為融合性紫斑或非典型“靶形”損害,其邊界不清,缺少典型損害的可以觸及、隆起的水腫環(huán)。表皮壞死剝脫＜10%體表面積。當(dāng)表皮壞死剝脫＞30%體表面積,則為TEN,介于10%和30%之間時(shí),稱為SJS-TEN重疊。皮損主要分布在顏面、軀干,皮損逐漸增多、擴(kuò)大、融合向四肢遠(yuǎn)端發(fā)展[1]。SJS患者黏膜損害出現(xiàn)早、廣泛,系統(tǒng)癥狀重,病情發(fā)展迅速,預(yù)后差,死亡率1%～10%。

SJS和EMM組織病理學(xué)上相似,表現(xiàn)為散在的或全層的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞壞死,表皮下水皰形成,在真皮上部血管周圍淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)及不同程度的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。和SJS相比,EMM的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死少,而真皮炎癥和細(xì)胞滲出更多見(jiàn)[10]。需要強(qiáng)調(diào)的是,活檢取材的時(shí)間和發(fā)病部位很重要,從EMM患者“靶形”損害皮損中央水皰活檢顯示全層壞死,而從SJS患者的紅斑邊緣活檢,可能只顯示部分壞死。因此,組織病理學(xué)檢查不能明確區(qū)分SJS和EMM,因?yàn)檫@兩個(gè)疾病的組織模式都是“表皮型EM”;相反,對(duì)區(qū)分SJS和臨床表現(xiàn)為“靶形”損害的“真皮型EM”有幫助[22]。

三、鑒別診斷

EMM的典型“靶形”損害及其皮損的分布、累及范圍等是與SJS鑒別的要點(diǎn),但兒童EMM的皮損兼有典型和不典型“靶形”皮損,不典型“靶形”皮損邊界清楚,“靶形”損害的中央多不融合,分布更加廣泛,可累及軀干和頭面部,診斷有一定難度。Auquier-Dunant等[2]對(duì)歐洲1 800家醫(yī)院的552例患者(包括EMM、SJS和TEN)和1 720例正常對(duì)照進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn),與SJS相比,EMM好發(fā)于年輕人、反復(fù)發(fā)作、發(fā)熱輕、黏膜癥狀輕,與結(jié)締組織病、HIV感染和腫瘤的伴發(fā)率低。臨床中,我們不可避免會(huì)遇見(jiàn)既有EMM的臨床特點(diǎn)又有SJS臨床特點(diǎn)的患者,此時(shí)應(yīng)結(jié)合病史、皮損的形態(tài)和分布、病程進(jìn)展等多方面進(jìn)行綜合判斷,二者的鑒別要點(diǎn)見(jiàn)表2。

其他需要與EMM和Stevens-Johnson綜合征鑒別的疾病包括：①泛發(fā)性大皰性固定性藥疹(generalized bullous fixed drug eruption,GBFDE),既往曾經(jīng)發(fā)生過(guò)固定性藥疹,原先消退的皮損遺留暗紫色或褐紅色斑,黏膜-皮膚交界處多見(jiàn),患者在沒(méi)有確診的情況下多次服用致敏藥物后,在原先的色素沉著斑上出現(xiàn)水皰,可泛發(fā)全身,預(yù)后較好;②發(fā)疹性藥疹：有時(shí)表現(xiàn)為多形紅斑樣和靶形皮損樣損害,但皮損少有暗黑色和水皰、不痛,黏膜多不受累;③病毒感染引起的病毒疹：可引起口腔潰瘍和結(jié)膜炎,但多不出現(xiàn)SJS中的出血和糜爛;④葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征：多發(fā)生于兒童,皮損少有紫癜樣斑和“靶形”損害,黏膜和掌跖多不受累[23];⑤天皰瘡尤其是尋常型和副腫瘤性天皰瘡、大皰性類天皰瘡,根據(jù)臨床、病理、免疫組化不難鑒別。

四、治療

EMM的治療包括：①病因治療,尋找病因并去除,如與單純皰疹病毒感染有關(guān),給予阿昔洛韋等藥抗病毒藥物治療,與支原體感染相關(guān)應(yīng)給予紅霉素等治療;②局部治療,皮損未破損之前給予糖皮質(zhì)激素軟膏外用,皮損潰破感染可加用抗生素軟膏。黏膜損害嚴(yán)重者,請(qǐng)口腔科、眼科醫(yī)生等指導(dǎo)治療,用藥兼顧抗炎、抗感染、止痛、促進(jìn)黏膜愈合,防止瘢痕形成導(dǎo)致局部功能障礙;③系統(tǒng)治療,病情嚴(yán)重者糖皮質(zhì)激素如潑尼松40～60 mg/d,病情控制后逐漸減量、停用,抗組胺藥、沙利度胺等在病情輕時(shí)應(yīng)用,療程2～4周。

表1[22] Stevens-Johnson綜合征與常用藥物的關(guān)系

表2 重癥多形紅斑(EMM)和Stevens-Johnson綜合征(SJS)的臨床鑒別要點(diǎn)

SJS皮膚黏膜損害嚴(yán)重而廣泛,必要時(shí)應(yīng)住燒傷病房,需在包括皮膚科、泌尿科、呼吸科、消化科、眼科、口腔科等多學(xué)科醫(yī)生參與下制定綜合治療方案[24]：①病因治療,尋找病因并去除,停用可疑致敏藥物,多飲水、促排泄;②局部治療類似于EMM,但注意外用抗生素避免使用磺胺嘧啶,禁用可疑致敏抗生素;③系統(tǒng)治療：監(jiān)測(cè)生命體征,防治各種并發(fā)癥如急性胃黏膜病變,并加強(qiáng)支持對(duì)癥療法;糖皮質(zhì)激素如潑尼松每天1～2 mg/kg,必要時(shí)沖擊療法;靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)每天400 mg/kg,連用5 d;環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等其他免疫抑制藥。有學(xué)者認(rèn)為血漿置換是一線療法,隔日1次,共4次,聯(lián)合IVIG,可避免大劑量激素引起內(nèi)環(huán)境紊亂的副作用,又沒(méi)有環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺起效慢的缺點(diǎn),但技術(shù)設(shè)備要求高、價(jià)格昂貴。有報(bào)道靜脈滴注大劑量N-乙酰半胱氨酸治療有效,作用機(jī)制是該藥能加速多種藥物的清除及代謝,但在使致敏藥物失活的同時(shí),也使治療藥物失去作用。沙利度胺對(duì)EMM有效,但卻可導(dǎo)致SJS的死亡率增高[25]。

[1]Bastuji-Garin S，Rzany B，Stern RS，et al.Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis，Stevens-Johnson syndrome，and erythema multiforme[J].Arch Dermatol，1993，129(1):92-96.

[2]Auquier-Dunant A，Mockenhaupt M，Naldi L，et al.Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus， Stevens-Johnson syndrome， and toxic epidermal necrolysis:results of an international prospective study[J].Arch Dermatol，2002，138(8):1019-1024.

[3] 萬(wàn)宏程，陳凱.多形紅斑、Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥的發(fā)病機(jī)制和治療[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2011，10(6):401-403.

[4]Ng PP，Sun YJ，Tan HH，et al.Detection of herpes simplex virus genomic DNA in various subsets of Erythema multiforme by polymerase chain reaction[J].Dermatology，2003，207(4):349-353.

[5]Khalil I，Lepage V，Douay C，et al.HLA DQB1*0301 allele is involved in the susceptibility to erythema multiforme[J].J Invest Dermatol，1991，97(4):697-700.

[6]Sokumbi O，Wetter DA.Clinical features，diagnosis，and treatment of erythema multiforme:a review for the practicing dermatologist[J].Int J Dermatol，2012，51(8):889-902.

[7]Chang YS，Huang FC，Tseng SH，et al.Erythema multiforme，Stevens-Johnson syndrome，and toxic epidermal necrolysis:acute ocular manifestations，causes，and management[J].Cornea，2007，26(2):123-129.

[8]Shabahang L.Characteristics of adult outpatients with erythema multiforme[J].Pak J Biol Sci，2010，13(22):1106-1109.

[9]Watanabe R，Watanabe H，Sotozono C，et al.Critical factors differentiating erythema multiforme majus from Stevens-Johnson syndrome(SJS)/toxic epidermal necrolysis(TEN)[J].Eur J Dermatol，2011，21(6):889-894.

[10]Rzany B，Hering O，Mockenhaupt M，et al.Histopathological and epidemiological characteristics of patients with erythema exudativum multiforme major，Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Br J Dermatol，1996，135(1):6-11.

[11]Sassolas B，Haddad C，Mockenhaupt M，et al.ALDEN，an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis:comparison with casecontrol analysis[J].Clin Pharmacol Ther，2010，88(1):60-68.

[12]Mockenhaupt M，Viboud C，Dunant A，et al.Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs.The EuroSCAR-study[J].J Invest Dermatol，2008，128(1):35-44.

[13]Mondino BJ，Brown SI，Biglan AW.HLA antigens in Stevens-Johnson syndrome with ocular involvement[J].Arch Ophthalmol，1982，100(9):1453-1454.

[14]Chung WH，Hung SI，Hong HS，et al.Medical genetics:a marker for Stevens-Johnson syndrome[J].Nature，2004，428(6982):486.

[15]Lonjou C，Thomas L，Borot N，et al.A marker for Stevens-Johnson syndrome...:ethnicity matters[J].Pharmacogenomics J，2006，6(4):265-268.

[16]Lonjou C，Borot N，Sekula P，et al.A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs[J].Pharmacogenet Genomics，2008，18(2):99-107.

[17]Pichler WJ，Naisbitt DJ，Park BK.Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions[J].J Allergy Clin Immunol，2011，127(3 Suppl):S74S-S81.

[18]PhillipsEJ，ChungWH，Mockenhaupt M，et al.Drug hypersensitivity:pharmacogenetics and clinical syndromes[J].J Allergy Clin Immunol，2011，127(3 Suppl):S60-S66.

[19]Chung WH，Hung SI，Yang JY，et al.Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Nat Med，2008，14(12):1343-1350.

[20] 許陽(yáng)，陳斌，畢志剛，等.重癥多形紅斑型藥疹合并急性胰腺炎伴消化道出血一例[J].中華皮膚科雜志，2006，39(12):731.

[21] 姚志榮，陳潔，祁懷山，等.無(wú)皮疹型Stevens-Johnson綜合征四例[J].中華皮膚科雜志，2007，40(4):196-198.

[22]Ziemer M，Wiesend CL，Vetter R，et al.Cutaneous adverse reactions to valdecoxib distinct from Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Arch Dermatol，2007，143(6):711-716.

[23]Mockenhaupt M，Idzko M，Grosber M，et al.Epidemiology of staphylococcal scalded skin syndrome in Germany[J].J Invest Dermatol，2005，124(4):700-703.

[24]Worswick S，Cotliar J.Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:a review of treatment options[J].Dermatol Ther，2011，24(2):207-218.

[25]Ghislain PD，Roujeau JC.Treatment of severe drug reactions:Stevens-Johnson syndrome，toxic epidermalnecrolysis and hypersensitivity syndrome[J].Dermatol Online J，2002，8(1):5.

2013-07-25)

(本文編輯：尚淑賢)

測(cè)試題:

1.以下哪項(xiàng)不正確：

A.多形紅斑患者具有特征性的“靶形”皮損

B.多形紅斑最常見(jiàn)的病因是單純皰疹病毒感染

C.重癥多形紅斑可進(jìn)展為中毒性表皮壞死松解癥

2.重癥多形紅斑不具有以下哪些臨床特點(diǎn)：

A.具有特征性“靶形”損害,典型皮損為圓形皮損、邊界清楚,至少有三個(gè)不同的同心環(huán)帶

B.皮損主要分布在四肢

C.不出現(xiàn)眼、口、外生殖器黏膜損害

3.Stevens-Johnson綜合征不具有以下哪些臨床特點(diǎn)：

A.Stevens-Johnson綜合征是一種重癥藥疹,所有患者發(fā)病前均有明確的用藥史

B.Stevens-Johnson綜合征具有融合性紫斑或非典型“靶形”損害,其邊界不清,缺少典型損害的可以觸及、隆起的水腫環(huán)

C.表皮壞死剝脫小于10%體表面積

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.05.024

210042南京,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

崔盤根,Email：cuipangen@126.com