老年2型糖尿病患者胰島素加用二肽基肽酶Ⅳ抑制劑治療的安全性及療效

杜玉茗 宋利華 尚 濤 杜建鵬 (吉林省人民醫(yī)院，吉林 長春 130021)

老年2型糖尿病(T2DM)患者多因心、肝、腎、胰功能存在不同程度的減退，在口服降糖藥治療選擇上較為困難。近年，基于腸促胰素類藥物治療T2DM成為新的熱點(diǎn)。腸促胰素主要為葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)和胰升糖素樣肽(GLP)-1，具有葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素合成、分泌作用。二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ是腸促胰素水解酶，口服其抑制劑可使內(nèi)源性腸促胰素水平提高、作用時(shí)間延長〔1〕。本研究對(duì)血糖控制較不理想的老年T2DM患者在預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上加服DPP-Ⅳ抑制劑，比較聯(lián)合用藥和單純胰島素治療兩種方案的療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 本院2013年4月至2013年10月間住院和門診T2DM患者72例，皆符合WHO(1999)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病病程≤5年。其中男54例，女18例，年齡75～87歲，腰臀比(WHR)≥0.90。既往采用預(yù)混人胰島素70/30治療，胰島素劑量≥1.0 IU·kg-1·d-1。近3個(gè)月血糖控制不理想，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥9.0%者。其中合并冠心病27例，高血壓49例，臨床慢性腎病15例，病情皆較穩(wěn)定。排除全身性疾病較重、對(duì)DPP-Ⅳ抑制劑過敏及不能順利完成本研究者(如發(fā)生心梗、心功能不全Ⅲ級(jí)以上、上消化道大出血、肝昏迷、腦血栓、腦出血、急性尿路感染及各系統(tǒng)腫瘤、高熱、血尿、重癥感染、尿毒癥期)。按2∶1比例隨機(jī)分為聯(lián)合組(預(yù)混胰島素+DPP-Ⅳ抑制劑，n=48)和胰島素組(預(yù)混胰島素或其他種類胰島素，n=24)。兩組性別、年齡、病程、WHR和HbA1c指標(biāo)相匹配。

1.2 方法 聯(lián)合組在原預(yù)混胰島素治療不變基礎(chǔ)上加服DPP-Ⅳ抑制劑利格列汀(美國Bochringer Ingelheim Pharmaceuticals有限公司生產(chǎn))5 mg，1次/d，早餐前30 min口服;胰島素組繼續(xù)原預(yù)混胰島素或其他種類胰島素治療。胰島素劑量調(diào)整:據(jù)指尖血糖測(cè)定結(jié)果，每3 d調(diào)整一次胰島素劑量至達(dá)標(biāo)。達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖(FPG)≤7.8 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)≤11.1 mmol/L。達(dá)標(biāo)后每7 d復(fù)查7次指尖血糖，并進(jìn)行胰島素劑量相應(yīng)調(diào)整。兩組并發(fā)癥在病情無顯著變化時(shí)給予對(duì)癥治療。退出標(biāo)準(zhǔn):出現(xiàn)全身性危重疾病不能完成本研究者、胰島素總量≥1.5 IU·kg-1·d-1者。指尖血糖監(jiān)測(cè)采用羅氏血糖儀進(jìn)行，7～8次/d，分別為三餐前、三餐后2 h、睡前和(或)凌晨3時(shí)。入組前、治療后分別測(cè)右上肢動(dòng)脈血壓、腰圍(肋骨下緣與髂嵴連線中點(diǎn)的腹部周徑)和臀圍(臀部最大周徑)，同時(shí)采肘靜脈血測(cè)FPG、2 h PG、HbA1c、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂及做心電圖檢查。治療前、后統(tǒng)計(jì)各組胰島素使用劑量，記錄治療過程中任何不良事件，將血糖≤4.0 mmol/L診為低血糖。觀察時(shí)間為12 w。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS15.0進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前基線情況比較 兩組患者入選時(shí)，心、肝、腎功能和血、尿常規(guī)正常。除性別外，年齡、糖尿病病程、FPG、2 h PG、HbA1c、WHR、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血脂均具可比性，見表1。

2.2 兩組安全性比較 心、肝、腎功能皆正常，血、尿常規(guī)治療前后比較無顯著異常。聯(lián)合組出現(xiàn)低血糖3人次(3/48)，胰島素組為10人次(10/22)，聯(lián)合組發(fā)生低血糖比例顯著低于胰島素組(P＜0.01)。皆無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。

2.3 治療后兩組療效比較 胰島素組2例因全天胰島素總量＞1.5 IU/d退出研究，進(jìn)行治療方案調(diào)整。12 w后兩組FPG較治療前皆有明顯下降(P＜0.05)，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);聯(lián)合組2 h PG、HbA1c較胰島素組下降明顯(P＜0.05);達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著縮短(P＜0.01)、WHR 顯著改善(P＜0.01);平均胰島素劑量顯著減少(P＜0.001)，見表2。

2.4 兩組治療后血壓、血脂比較 治療后胰島素組血壓、血脂較治療前有上升趨勢(shì)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后聯(lián)合 組血壓、血脂較胰島素組明顯改善(P＜0.05;P＜0.01)，見表2。

表1 兩組患者基線時(shí)一般臨床情況比較(s)

表1 兩組患者基線時(shí)一般臨床情況比較(s)

組別 n 年齡(歲)病程(年)FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)HbA1c(%)WHR(%)SBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)0.7 0.8±0.3胰島素組 24 79.8±5.2 3.5±1.4 10.7±2.5 19.1±3.3 11.3±1.6 1.22±0.51 145.9±4.2 96.5±2.3 1.7±0.2 3.2±聯(lián)合組 48 80.5±4.7 3.6±1.2 10.9±2.3 19.4±3.1 11.7±1.5 1.24±0.53 145.8±4.6 97.6±2.5 1.8±0.4 3.3±0.5 0.8±0.2

表2 治療后兩組療效比較(s)

表2 治療后兩組療效比較(s)

兩組間比較:1)P＜0.05;2)P＜0.01;3)P＜0.001;與治療前比較:4)P＜0.05

n FPG(mmol/L)2 h PG(mmol/L)HbA1c(%)達(dá)標(biāo)時(shí)間(d)胰島素劑量(IU·kg-1·d-1)WHR(%)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)聯(lián)合組 48 7.6±0.34)8.3±0.51)7.5±0.31)7.4±1.22)0.5±0.13)1.07±0.32)1.4±0.11)3.0±0.21)1.1±0.32)140.8±4.61)90.6±1.51)胰島素組 22 7.5±0.44) 9.2±0.3 8.0±1.1 9.7±1.6 1.6±0.4 1.46±0.5 1.8±0.3 3.3±0.7 0.8±0.4 145.3±4.2 95.0±0.7

3 討論

在T2DM的各個(gè)階段都可因糖尿病病情需要給予胰島素治療，如初診時(shí)胰島素短期強(qiáng)化治療、口服降糖藥失效后基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素的補(bǔ)充治療，乃至晚期胰島素替代治療。胰島素治療T2DM會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)重要不良反應(yīng):低血糖和體重增加。T2DM早期病情穩(wěn)定階段應(yīng)以口服降糖藥治療為主。部分T2DM患者因體質(zhì)或個(gè)人對(duì)降糖藥的認(rèn)識(shí)誤區(qū)，診斷T2DM后或短期口服降糖藥治療后便直接長期采用胰島素治療，導(dǎo)致低血糖頻繁發(fā)生、中心性肥胖加重及藥源性高胰島素血癥所致高血壓出現(xiàn)〔2〕。

隨著增齡，老年人自我管理及認(rèn)知能力逐漸下降，不能按時(shí)服藥或恐懼口服降糖藥的副作用，在T2DM早期便開始采用胰島素治療;又因一日二餐的生活習(xí)慣或家屬照顧方便，東北地區(qū)老年糖尿病患者接受預(yù)混胰島素一日二次皮下注射較為多見。預(yù)混人胰島素70/30中餐時(shí)胰島素比例為30%，對(duì)以餐后高血糖為主要特點(diǎn)的老年T2DM不能滿足機(jī)體需求，不斷增加胰島素劑量的后果便是其中占70%比例的中效胰島素導(dǎo)致午餐前、夜間低血糖頻繁發(fā)生和醫(yī)源性高胰島素血癥使中心性肥胖、高血壓出現(xiàn)或加重〔2〕。老年T2DM患者低血糖，易致心腦血管疾病或腦細(xì)胞水腫而死亡。肥胖致胰島素抵抗對(duì)胰島素劑量需求進(jìn)一步增加，進(jìn)入惡性循環(huán)。肥胖和高血壓皆可對(duì)心、腦、腎等重要器官產(chǎn)生或加重?fù)p害。故老年糖尿病治療應(yīng)盡量避免低血糖發(fā)生和胰島素抵抗增加。

1964年Elrick報(bào)道，T2DM發(fā)生與腸道L、K細(xì)胞分泌的腸促胰素(GLP-1，GIP)減少有關(guān)，在肥胖和T2DM患者中GLP-1分泌減少表現(xiàn)突出。腸促胰素是在食物中營養(yǎng)物質(zhì)刺激下，由腸道L、K內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌，GIP和GLP-1在混合餐刺激下可葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌和葡萄糖依賴性抑制胰高糖素分泌，對(duì)血糖控制80%的貢獻(xiàn)是由這一機(jī)制來完成的〔1〕。因GLP-1在人體內(nèi)2～7 min便可被DPP-Ⅳ水解，科學(xué)家們?cè)?1世紀(jì)初研制出高選擇性DPP-Ⅳ抑制劑，使腸促胰素能夠在人體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮其生物學(xué)活性，達(dá)到良好控制血糖目的。研究〔3〕證實(shí)，DPP-Ⅳ抑制劑可降低HbA1c達(dá)0.5% ～1.0%，且對(duì)體重變化無明顯影響。利格列汀是黃嘌呤衍生物，可對(duì)DPP-Ⅳ具有高選擇性、可逆的抑制作用，半衰期約為12 h，1次/d服用，其約90%的藥物以原型經(jīng)糞便排泄，僅5%經(jīng)由腎臟排泄，對(duì)肝腎功能影響較小，是CYP3A與P-糖蛋白弱抑制劑，與其他經(jīng)此酶代謝的老年糖尿病患者常用藥物如地高辛、華法林和辛伐他汀等聯(lián)用均安全〔4〕，與安慰劑比較低血糖發(fā)生少、不增加體重，安全方便。本研究提示聯(lián)合組血糖控制優(yōu)于單純胰島素組，彌補(bǔ)了預(yù)混胰島素30/70不能良好控制餐后血糖的不足。DPP-Ⅳ抑制劑可協(xié)助胰島素快速有效控制血糖。WHR是臨床評(píng)價(jià)中心性肥胖、胰島素抵抗的客觀指標(biāo)。胰島素使用劑量顯著下降同時(shí)DPP-Ⅳ抑制劑使GLP-1持續(xù)發(fā)揮葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素分泌共同改善高胰島素血癥、胰島素抵抗。Fonseca等〔5〕進(jìn)行了DPP-IV抑制劑維格列汀與胰島素聯(lián)合用藥的多中心、長期、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果皆表明聯(lián)合組能顯著降低T2DM患者TG、LDL-C，同時(shí)發(fā)生低血糖概率顯著減少，與本研究結(jié)果一致。Mistry等〔6〕發(fā)現(xiàn)DPP-Ⅳ抑制劑具有輕微降壓作用，本研究與其結(jié)果不完全一致，分析其明顯降壓原因一方面為DPP-Ⅳ抑制劑自身作用，另一方面與高胰島素血癥、胰島素抵抗和中心性肥胖改善相關(guān)。DPP-Ⅳ抑制劑與胰島素聯(lián)合治療老年T2DM尚需大樣本、長期研究，進(jìn)一步明確作用機(jī)制和療效及長期服用的不良反應(yīng)。

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